资源描述
,Meta分析流程,正确认识Meta分析, 统计简单 前期工作繁多、重要 高质量的文献为基础,2,Garbage in-Garbage out Mixing apples with oranges,3,How?,4,选题、拟定研究计划 检索、收集资料 根据入选标准选择合格的研究 复习每个研究并进行质量评估 提取信息，填写摘录表，建立数据库 计算各独立研究的效应大小 异质性检验 敏感性分析 总结报告,Meta分析步骤,Meta分析之选题,1. 重要性 Meta分析的内容必须是重要的（有实际临床意义） 有时不需要太新颖，但必需重要,5,关键环节,Meta分析之选题,2. 争议性 怎样才知道哪些具有争议性呢？ 向该领域的专家请教 通过文献检索的方法知道哪些问题有争议性。 如：欲研究肾移植领域哪些问题有争议性，则可以以“肾移植”，“争议” 检索，或以renal transplantation, controversy; dispute等检索,6,Meta分析之选题,3. 创新性 国内外还没有人做过这方面的Meta分析。 通过文献检索的方法来得知是否已经有人做过类似的Meta分析。 如:做进食牛奶是否会增加前列腺癌发病风险的meta分析 以“前列腺癌乳制品 meta分析”或者“prostate cancer dairy product meta-analysis”为关键词在相关数据库进行检索。,7,如果已经有人做过了，但是前面的研究质量不高或是很久以前做的或者前面的研究指出有进一步研究的必要，那么也还是可以再做Meta分析的。,Meta分析之选题,4 .问题清楚，回答明确 提出的问题应该是选择题式的，而不应是开放式 如：A和B两种疗法治疗C病哪种更好？ 糖尿病应该采取什么样的治疗方法？,8,Meta分析之选题,5. 有明确的效应指标 对于计数资料：OR/RR值及其95CI%、几年生存率等 对于连续性资料：以均数和标准差,9,Meta分析之选题,6. 有合适的原始论文 原始论文要适合做Meta分析： 要提供必要的信息，例如四格表资料； 数目不能太少，否则达不到汇总的效果； 质量要高，设计要科学等。,10,11,11,如何构建临床问题？,四个要素： Patient/Population （研究对象的类型） Intervention（研究的干预措施） Comparative intervention（研究的设计方案） Outcome（主要研究结果）,12,12,举例：,一位65岁的男性病人，右侧肢体无力伴言语不清20小时入院，急诊CT排除了颅内出血。有高血压史10年。医生诊断为脑卒中。,是否应该使用抗凝治疗？,两个疑问： 1. 抗凝剂对脑卒中病人有效吗？ 2. 抗凝剂与不用抗凝剂相比能降低缺血性脑卒中病人远期死亡或残疾的风险吗？,如何构建临床问题？,13,13,问题1. 抗凝剂对脑卒中病人有效吗？,缺少对照措施 缺少临床结局 未说明是哪类脑卒中,构建不好的问题,问题2.抗凝剂与不用抗凝剂相比能降低缺血性脑卒 中病人远期死亡或残疾的风险吗？,构建良好的问题,如何构建临床问题？,14,JAMA. 2006;295:74-80,通过实例学习Meta,15,Restropective analyses suggest that statins reduce the risk of developing cancer. Pharmacologically, statins may reduce cancer via reductions in inflammation, neovascular formation, and cell proliferation but can also inhibit selenoprotein synthesis and decrease natural killer cell function, which might enhance cancer risk.,Therefore, we performed meta-analyses of all randomized controlled statin trials evaluating cancer.,立 题,16,制定计划书,系统评价/Meta分析的题目 背景资料（国内外现状） 明确研究目的 制定资料收集方法和策略：尽可能全面 选择合格文献的标准：范围适当 评价文献质量的方法 提取和分析数据的方法：基线、方法学质量及结果,17,（二）检索文献,原则： 多途径、多渠道、最大限度,方法：,临床试验注册登记系统,多种电子资源数据库,参考文献的追溯,注意：未正式发表“灰色文献”（Grey literature）,会议专题论文,未发表的学位论文,学术报告,这些文献中可能包含阴性研究结果,18,Search strategy,MEDLINE from 1966 through July 2005 EMBASE from 1990 through July 2005 CINAHL from 1982 through July 2005 Web of Science from 1994 through July 2005 The Cochrane Systematic Review Database,数据库,19,Search strategy,Medical Subject Heading and text key words： HMG-CoA reductase inhibitor, HMGCoA RI, statin, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin, and fluvastatin,检索词,20,Search strategy,Database A manual search of abstracts presented at the annual meetings A manual review of references from primary or review articles,检索方式,All potentially relevant articles were reviewed independently by 2 investigators,21,（三）选择文献,根据事先拟定的纳入和排除标准,制订标准需考虑的问题： 研究对象、研究设计类型、暴露或干预措施、研究结局、年份和语种、样本大小及随访年限等。 标准过严（同质性好、文献数量少）和标准过宽（文献数量多、同质性差）都会给研究带来不便，因此需找到合适的标准。 如果文献有疑问，待联系原文作者获得相关或分析评价后再作取舍。,22,（三）选择文献,根据事先拟定的纳入和排除标准 要求至少两人独立进行评估 不一致时由第三者或双方讨论协商解决,23,可分为三步实施： 1）根据题目、摘要初筛，选出可能合格者 2）阅读全文，纳入肯定合格者 3）不肯定者继续收集资料，如与作者或药厂联系，补充资料,（三）选择文献,24,文献选择的步骤,25,Study selection,(1) Randomized trials of statins (2) Placebo- or routine treatmentcontrolled (3) Have a mean (or median) duration of patient follow-up of at least 1 year (4) Enroll a minimum of 100 patients (5) Report data on the incidence of either cancer diagnosis or cancer death.,纳入标准,试验设计,对照组,随访时间,样本量,试验结局,26,27,（四）评价文献质量,文献/研究质量：单个临床试验在设计、实施和分析过程中防止或减少系统误差（或偏倚）和随机误差的程度。,28,为什么要评价文献的质量?,使用低质量方法可改变研究的结果； Meta-分析中纳入低质量研究有可能夸大治疗效果； 评估偏倚对纳入研究的质量的影响及由此而造成的对系统评价的影响。,系统评价的质量与入选文献质量密切相关,（四）评价文献质量,29,对文献质量进行评价的意义：,可作为是否纳入研究的标准； 用于解释研究结果间的差异性(异质性)； 用于敏感性分析； 作为研究结果统计学分析时赋予权重的根据，即结果越精确(可信区间越窄)或质量高的赋予较大权重,（四）评价文献质量,30,RCT的方法学质量考察:,1. 受试者分组是否真正随机 2. 随机方案是否隐藏 3. 是否详细说明入选标准 4. 组间基线是否可比 5. 研究过程中是否使用了盲法 6. 对失访、退出及不良反应病例是否进行了详细录， 是否报告失访原因 7. 是否采用意向分析法（intention-to-treat, ITT）分析 8. 患者的依从性（compliance）如何,（四）评价文献质量,不同设计方案有不同的评价原则,31,RCT质量评价的Jadad量表,记分为15分(3-5分视为高质量） 描述随机的方法 1 恰当：计算机产生的随机数字或类似方法（2分） 2 不清楚：随机试验但未描述随机分配的方法（1分） 3 不恰当：半随机，如采用交替分配的方法，如单双号、入院顺序等（0分） 盲法 1 恰当：描述了实施双盲的具体方法并且是恰当的，如采用了完全一致的安慰剂片或类似方法（2分） 2 不清楚：试验陈述为盲法，但未描述方法（1分） 3 不恰当：未采用双盲或盲的方法不恰当，如片剂和注射剂比较（0分） 退出与失访 1 描述了撤出或退出的数目和理由（1分） 2 未描述撤出或退出的数目或理由（0分）,32,对研究质量的处理,排除质量低的研究（有排除产生真实性结果研究的危险） 纳入低质量的试验同时探讨质量高低对效应估计值的影响 用敏感性分析探讨排除低质量研究对系统评价结果证据强度的影响 使用Meta回归模型 累积性Meta分析,（四）评价文献质量,33,Validity Assessment,The following methodological features most relevant to the control of bias were assessed: randomization, random allocation concealment, masking of treatment allocation, blinding, and withdrawals. All studies were evaluated by 3 independent reviewers，with disagreement resolved by consensus.,评价文献很重要 很困难 需要真才实学,34,35,纳入研究的资料提取,制定资料摘录表格，按表格内容提取相应变量并填表；,提取的主要内容： 一般资料(试验名称、作者、出处等) 基线资料 (年龄、性别、严重度、病程等) 质量资料(随机、盲法、随访等) 干预措施资料(治疗方法、剂量、疗程，对照措施等) 结局资料(死亡、残废、事件数等),（五）收集数据,36,建立数据库：Excel、Revman等 注意对计量资料必须注明单位 两人同时独立地对文献提取信息 盲法：隐去那些资料对提取者可能产生影响的因素（期刊名、作者、作者单位等）,提取信息，建立数据库,（五）收集数据,37,Data Abstraction,Author identification, year of publication, geographic location of the study, study funding source, type of study design (prospective or retrospective, randomized or observational, presence and type of control, blinded or open-label), study population, sample size, duration of patient follow-up, statin used , type of cancer diagnoses included (breast, prostate, colon, respiratory, gastrointestinal, or melanoma), definitions of cancer diagnosis and cancer death (when reported), and method of data collection within trials for cancer end points.,一般资料,质量资料,基线资料,干预措施资料,结局资料,38,（六）分析资料和报告结果,定性分析： 采用描述的方法，将纳入试验的情况（研究对象、干预措施、研究结果、研究质量、设计方法等）进行总结并列成表格。 是定量分析前必不可少的步骤 定量合成： 当资料适当时采用Meta-分析方法,系统评价不一定都要做Meta分析，更重要的是全面系统收集证据及质量评价,Meta分析的数据分析过程,39,40,Meta分析的步骤,提出问题,收集和评价文献,数据分析,结论与讨论,文献检索,研究质量评价和文献的选择,提取、整理数据,合并效应,敏感性分析、发表偏倚,报告和解释结果,得出结论,异质性检验,亚组分析,局限性的讨论,拟定研究计划,41,效应量的统计描述,二分类变量资料 Odds ratio (OR) Relative risk (RR) Risk difference (RD) 连续数据 Difference between means(DBM),42,例如：,表1 口服避孕药与心肌梗死的病例对照研究,OR (95CI)：2.20（1.26-3.84）,口服避孕药者发生心肌梗死的危险性是不服用避孕药者的2.20倍,口服避孕药与心肌梗死有关,43,森林图,森林图：由多个原始文献的效应量及其95CI绘制而成，横坐标为效应量尺度，以0或1为中心，纵坐标为原始文献的标号，按一定顺序，将各个研究的结果依次绘制到图上。,主要用于描述每个研究的结果及其特征，以及展示研究结果的差异情况。,44,一条短横线代表一个试验结果的可信区间(CI) 中线代表OR=1（WMD或SMD=0） 最下方的棱型符号代表所纳入试验的综合结果 短横线/棱型符号与中线接触或相交示差异无统计学意义。对不利结局，短横线在中线左边示有效，在右边示无效，对有利结局则相反。,森林图,45,无效应线 (OR=1),一条短横线代表一个试验结果的可信区间(CI),研究结果点估计值,其大小代表该研究在Meta分析中的权重,原 始 文 献 的 编 号,效应量尺度,所有纳入研究的综合结果,46,1. Heterogeneity test,Statistical heterogeneity was measured using the Q statistic (P.10 was considered representative of significant statistical heterogeneity).,异质性检验,47,目的： 了解各独立研究结果合并的合理性（可合并性 ）,注意： 异质性检验是Meta分析前进行的必要工作,1.异质性检验(Heterogeneity test),异质性（Heterogeneity）：研究结果间的变异,48,1.异质性检验(Heterogeneity test),理论上各单个研究结果应该是相同的 合并才合理,研究设计不同 试验条件不同 研究所定义的暴露、结局及其测量方法不同 观察对象不同（协变量的存在）,但是，差异不应该有统计学的显著性。 如果各试验结果之间差异有显著性，应该了解原因进行相应处理。,实际上不可能完全相同,为什么进行异质性检验？,49,1. Heterogeneity test,异质性的识别：,1.通过森林图,各研究的可信区间重叠越多，同质性越好,50,1. Heterogeneity test,1.通过森林图,异质性的识别：,各研究的可信区间重叠越多，同质性越好,51,1. Heterogeneity test,各研究的可信区间重叠越少，异质性越明显，不重叠者异质性有显著性差异,1.通过森林图,异质性的识别：,52,1. Heterogeneity test,异质性的识别 2.通过统计检验识别异质性：Q检验,P值：定性分析指标，只能说有无异质性，不能说异质性大小。 当P值0.10时，说明研究间效应量异质 当P值 0.10时，尚不能说明研究间效应量有异质性,软件完成,Q服从于2分布，Q 值（ 2 值）,53,Statistical Analysis-Heterogeneity test,No statistically significant heterogeneity was observed between trials for either analysis with the Q statistic (P.37).,P0.370.1 尚不能认为研究间效应量有异质性,54,How much is too much heterogeneity？,I2值从0%至100%，I2值越大，异质性越大； 一般说来，按I2=25%、或50%、或75%将异质性划分为低、中、高；但不宜机械应用； I2大于50%可认为有实质性的异质性。,I2指数： 衡量多个研究结果间异质程度大小的指标，用于描述由各个研究所致的，而非抽样误差引起的变异（异质性）占总变异的百分比。,55,补充：,Meta分析中异质性资料处理的方法,异质性的处理,57,2.合并效应量与统计推断,模型的选择：根据异质性检验的结果 （1）固定效应模型： 异质性检验无统计学意义，纳入研究间的异质性可忽略时 （2）随机效应模型： 异质性检验有统计学意义,（ Data synthesis）,58,统计量的选择,1.二分类资料,比值比（odds ratio，OR） 相对危险度（relative risk，RR） 危险差（risk difference，RD）,2. 连续性资料,加权均数差（weighted mean difference，WMD）： 用于度量衡单位相同的连续性变量研究 标准化均数差（standardized mean difference，SMD）： 度量衡单位不同的和均数相差较大的连续性变量研究,59,合并效应量与统计推断,The 95% CI cross 1.00 for overall incidence of cancer diagnosis analyses for patients receiving statin therapy vs controls (OR, 1.02; 95% CI, 0.97-1.07) 。,Statins have a neutral effect on cancer and cancer death risk in randomized controlled trials.,60,森林图,各个研究合并后的效应估计,61,补充：连续性资料的Meta分析结果,可信区间不包括0，即可认为该WMD值有显著性，两组有差别；包括0，还不能认为两组有差别,研究结果间同质,加权均数差,62,补充：连续性资料的Meta分析结果,(Am J Cardiol 2008;101:1749 1752),研究结果间同质,标准化均数差,63,3. 亚组分析（Subgroup analysis）,按不同研究特征，将各独立研究分为不同组 比较各组及其与合并效应间有无显著性差异 当研究间存在异质性时，也可进行亚组分析寻找异质性的原因,64,3. 亚组分析（Subgroup analysis）,To establish the effect of clinical heterogeneity between studies on meta analysis conclusions, subgroup analysis was conducted.,Since the effect of statins on cancer may vary from one subtype of cancer to another, the effect of these agents on the incidence of different types of cancer diagnosis (breast, prostate, colon, respiratory, gastrointestinal, or melanoma) was evaluated. In addition, because numerous pharmacologic differences exist between available statins, comparisons were conducted of each individual statin studied (atorvastatin, pravastatin, simvastatin, lovastatin, and fluvastatin), as well as of hydrophilic (atorvastatin, pravastatin, and fluvastatin) or lipophilic (simvastatin, cerivastatin, and lovastatin) agents and naturally (pravastatin, simvastatin, and lovastatin) or synthetically (atorvastatin, cerivastatin, and fluvastatin) derivedagents.,65,3. 亚组分析（Subgroup analysis）,The 95% CIs included 1.00 for each of these subgroup analyses.,66,The 95% CIs included 1.00 for each of these subgroup analyses.,探索异质性的来源 建立Meta回归模型，筛选出异质性的影响因素，根据该因素做亚组分析，并比较亚组分析前后异质性的变化 纳入Meta回归分析中的协变量是研究或试验水平的一些特征，如研究设计、干预量、给药途径、疗程、患者的性别、年龄、样本量等。,Meta回归（Meta regression）,67,举例： 异质性检验Q=44.71，P=0.017，认为存在异质性。 Meta回归分析，从可能导致异质性的因素（研究时间、地区、样本量等）中筛选出样本含量为异质性因素 （P=0.012），地区为可能的异质性因素（P=0.091）. 进行亚组分析，异质性明显减小（Q=32.11）,68,Meta回归（Meta regression）,Meta回归法对筛选异质性影响因素比较简便可靠, 据此进行的亚组分析能明显降低亚组内的异质性. 存在统计学异质性又要计算合并效应时二者结合使用, 可正确识别并降低异质性, 从而使Meta分析结果更为稳健与合理.,Meta回归（Meta regression）,69,70,4. 敏感性分析(Sensitivity analysis),敏感性分析： 排除异常结果的研究后，重新进行Meta分析，其结果与未排除时的Meta分析结果进行比较，探讨该研究对合并效应量影响程度及结果可靠性。,若未从实质上改变结果，结果可信 若得出不同结论，在解释结果和下结论时应非常慎重,目的： 检查一定假设条件下结果稳定性的方法 发现影响Meta分析研究结果的主要因素 解决不同研究结果的矛盾性 发现产生不同结论的原因,71,4. 敏感性分析(Sensitivity analysis),Studies of poorer methodological quality, such as unblinded or open-label trials, may exhibit exaggerated treatment effects. Excluding them may result in increased internal validity but could reduce external validity of the analysis.,sensitivity analysis was conducted whereby the meta-analysis was reanalyzed excluding unblinded or open label studies and using a Mantel-Haenszel fixed-effects model.,72,4.敏感性分析(Sensitivity analysis),In sensitivity analysis, the meta analysis conclusions remained robust to methodological changes.,The results of the incidence of cancer diagnosis or cancer death analyses were not altered when a fixed-effects model was used 。 When only randomized, double blind, placebo-controlled statin trials were evaluated, there was no significant difference in cancer incidence 。,73,发表偏倚（ Publication bias ）,发表偏倚： 有统计学意义的结果比无统计学意义的研究更容易投稿和被发表。,使Meta分析过分夸大治疗效应量或危险因素的关联强度,导致临床个体治疗与卫生决策的失误,74,Several methods were used to assess the potential for publication bias. Visual inspection of funnel plots for both the cancer diagnosis and cancer death end points was conducted.,5. 偏倚（Bias）,75,阳性结果更易被发表 研究者可能终止阴性结果或结果模糊的研究 偏向于研究组的错误设计 阴性结果发表延迟 不容易发表成英文文献,产生原因,发表偏倚（ Publication bias ）,76,好的Meta分析应包括所有与课题有关的可获得的资料，但应尽最大可能收集未发表的研究 先行将所有的RCT进行登记，通过这一系统随访并获得所有研究的结果是解决发表偏倚的根本途径 应用统计学方法，计算拒绝结论所需的未发表研究数量的大小，评估发表偏倚对研究结果的影响,解决办法,发表偏倚（ Publication bias ）,77,发表偏倚（ Publication bias ）,偏倚的识别,漏斗图分析（funnel plots） 计算失效安全数（fail-safe number，Nfs）,78,识别发表偏倚,漏斗图分析（funnel plots）： 相对于样本量的效应值，是以研究的效应估计值作为横坐标，样本量作为纵坐标画出的散点图 根据图形的不对称程度判断Meta分析中偏倚有无。如果Meta分析中没有偏倚，图形构成一个对称的倒置“漏斗”；如果图形呈现明显的不对称，表明偏倚可能存在。,79,Our meta-analysis funnel plots appear slightly asymmetrical. Therefore, in evaluating our funnel plots, we can report only that there may be publication bias, which is difficult to quantify.,样本量大的研究结果集中在图形上部一个较窄的范围内,样本量小的研究结果通常分散在图形底部很宽的范围内,80,补充：针灸治疗中风的49个试验的漏斗图分析,81,识别发表偏倚,失安全数（fail-safe number，Nfs） ： Meta分析中计算需多少阴性研究结果的报告才能使结论逆转。 用途：估计发表偏倚的程度,意义：失安全数越大,说明Meta分析的结果越稳定,结论被推翻的可能性越小,82,七、总结报告，解释系统评价的结果,结果解释，系统评价的论证强度 局限性讨论 对医疗和研究的意义 对干预措施的利弊和费用进行卫生经济分析,观察性研究的Meta分析 （Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology，MOOSE） 随机对照试验的Meta分析报告质量（the quality of reporting of Meta-analyses of randomized controlled trials, QUOROM）,进行总结报告,84,讨 论,First, differences in cancer surveillance and reporting may have contributed to the differences in cancer rates among studies. Second, many of the studies included patients with a history of cancer. Third, information on other confounding variables, such as smoking, was not available for analysis.,There are some limitations to this meta-analysis,85,下结论,Statins have a neutral effect on cancer and cancer death risks in randomized controlled trials. We could find no type of cancer that statins benefited or subtype of statin that reduced the risk of cancer.,86,Meta分析的步骤,提出问题,收集和评价文献,数据分析,结论与讨论,文献检索,研究质量评价和文献的选择,提取、整理数据,合并效应,敏感性分析、发表偏倚,报告和解释结果,得出结论,异质性检验,亚组分析,局限性的讨论,拟定研究计划,87,87,大家辛苦了,谢谢,
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