k受体激动剂在临床中的应用.ppt

Kappa 受体激动剂在临床中的应用,山东大学齐鲁医院 吴剑波,Thomas.Sydenham,阿片,没 有 阿 片 医 学 将 不 过 是 个,跛子,阿片受体的分类,阿片受体,Nature. ;2012 485(7398): 321326. doi:10.1038/nature10954,芬太尼类 吗啡 哌替啶, 受体激动剂镇痛作用强 但副作用明显,胃肠道症状,自主神经系统,恶心、呕吐、便秘 嗜睡、认知能力下降 幻觉、谵妄、 呼吸抑 制、痛觉过敏，成瘾 中枢神经系统,口干症、尿潴留、 体位性低血压 瘙痒、多汗 皮肤, 受体激动 后没有心脑 保护效应,开发具有同样镇痛强度,但副作用,小的药物是人类的理想！,Delta受体,Nature. ; 2012,485(7398): 400404. doi:10.1038/nature11111.,Delta受体,Delta受体激动剂对于炎症性疼痛 具有较好的镇痛效应, ,Deltrophin II 和SNC80明显缓解外周炎症造成的痛觉过敏 Deltrophin II 和DPDPE能够减缓坐骨神经损伤引起的神经痛 新delta受体激动剂SB-235863能缓解炎症痛和神经病理性痛 Delta受体激动剂的镇痛作用依赖mu受体的存在 目前临床上还没有主要作用于delta受体的药物,Delta受体激动剂的心脑保护效应,DADLE对于脑缺血 具有保护效应,Kappa受体,Nature. ; 2012,485(7398):327332.doi:10.1038/nature10939,Kappa 受体激动剂,能通过血脑屏障但神经副作用可以耐受,Kappa受体激动剂的发展方向,肽类 Salvinorin A,不能通过血脑屏障,ADL 10-0101,受体激动剂,受体激 动剂,受体激动 剂,K受体激动剂与、受体激动剂,1、呼吸抑制轻，存在 封顶效应 2、很少引起胃肠活动 减少和平滑肌痉挛 3、躯体依耐性低,临床上的Kappa受体激动剂,目前还没有选择性的kappa受体激动剂 至今临床上能用的均为部分激动剂 布托啡诺 喷他佐辛 丁丙诺啡 纳布啡,地佐辛-作用机制被证实,地佐辛镇痛作用完全由MOR-NRI介导，即通过激动脊髓-阿片受体（MOR ,占60%）和抑制去甲肾上腺素重摄取（NRI，占40%），而不涉及其他药理学机制，包括激动脊髓-阿片受体或-阿片受体及抑制5-羟色胺重摄取，与此前研究结果有别。,布托啡诺,受体激动剂、 受体激动拮抗剂,布托啡诺 : = 25:4:1,布托啡诺激动-拮抗机制 布托啡诺单独应用，主要通过激动受体产生镇痛镇静作用,Commiskey S, Fan L W, Ho I K, et al. Butorphanol: effects of a prototypical agonist-antagonist analgesic on kappa- opioid receptors.J.Journalof Pharmacological Sciences,2005, 98(2):109.,与低浓度阿片受体激动剂（如舒芬太尼类）联用，镇痛效果相 加，此时表现为激动作用,镇痛效果相加,1.张旭彤. 芬太尼与布托啡诺对镇痛效应联合作用的分子药理学机制D. 苏州大学, 2016. 2. Commiskey S, Fan L W, Ho I K, et al. Butorphanol: effects of a prototypical agonist-antagonist analgesic on kappa-opioid receptors.J. Journal of Pharmacological Sciences, 2005, 98(2):109.,布托啡诺激动-拮抗机制,与大剂量阿片受体激动剂联用时，镇痛效果减弱，同时伴有阿片类 戒断综合征，此时布托啡诺表现为拮抗作用。,镇痛效果减弱,戒断反应,此时，体内大部分受体被完全占据,布托啡诺抢占已被占据的受体,布托啡诺激动-拮抗机制,1.Chen J C, Smith E R, Cahill M,et al.The opioid receptor binding of dezocine, morphine, fentanyl, butorphanol and nalbuphine.J. Life Sciences,1993, 52(4):389-96. 2.张旭彤. 芬太尼与布托啡诺对镇痛效应联合作用的分子药理学机制D. 苏州大学, 2016. 3.酒石酸布托啡诺注射液说明书。,.,镇痛作用 镇静作用 降低瑞芬太尼的痛觉过敏 治疗吗啡造成的瘙痒 预防和治疗寒战 术前应用减少芬太尼引起的呛咳反应 喉罩置入更顺利 产科术后镇痛应用更安全,布托啡诺的药理学作用,布托啡诺的镇痛作用,镇痛效价是吗啡的58倍，2mg布托啡诺=10mg吗啡=10mg地佐辛 镇痛机制：: =25:4:1 对于内脏痛的镇痛效果较好 对于女性病人的镇痛作用更好 小剂量舒芬太尼合用，增效作用，而非拮抗作用 静脉注射后几分钟起效，30min达峰，持续3-4小时,布托啡诺的镇痛作用,腹部手术及妇科手术内脏痛发生率最高 诺扬通过激动外周受体对内脏痛起到镇痛作用 明显减少术中牵拉反应 显著降低内脏痛发生率并延长其出现时间,一项前瞻性、多中心队列研究，76名腹腔镜手术患者，手术用药物均相同，术后口服对乙酰氨基酚及NSAIDs 入组标准：首次进行腹部手术、无中枢或外周感觉异常疾病 内脏痛被定义为腹部的疼痛，可能是深的、迟钝的并且定位困难，类似于胆道疼痛发作 躯体疼痛被定义为一种肤浅的疼痛，伤口疼痛，疼痛位于腹壁且疼痛可以“触摸”,Morten Rune Blichfeldt-Eckhardt, et al. Early visceral pain predicts chronic pain after laparoscopic cholecystectomy.PAIN, 2014, 155: 24002407.,术后12个月患者存在慢性疼痛，发生率高达12%,躯体疼痛,术后一年 无疼痛的 病人 术后一年发展 为慢性疼痛的 病人,内脏疼痛,术后早期内脏痛是慢性疼痛发生的独立危险因子,与慢性疼痛相关的多元线性分析结果 注：VAS评分视觉模拟评分法 NS表示无明显差异 Morten Rune Blichfeldt-Eckhardt, et al. Early visceral pain predicts chronic pain after laparoscopic cholecystectomy. PAIN, 2014, 155: 24002407.,术后一年无 疼痛的病人 术后一年发展为 慢性疼痛的病人,现代研究证明对内脏痛的管理主要是通过激动分布于外周 的阿片受体而实现的。,Mellar P. Davis. Drug Management of Visceral Pain: Concepts from Basic Research.Pain Researchand Treatment. 2012,2012:265605,激动阿片受体是管理内脏痛的重要途径,受体调节内脏痛,-（吗啡）-（SNC80）和-（EMD 61753，u62066）阿片受体激动剂对胃 迷走神经传入纤维胃扩张反应（60mmHg，60s）的累积剂量-反应功能的总结 J Neurophysiol.2000;83:2209-16,药物累积剂量,药物累积剂量,迷 走 神 经 反 应 功 能,迷 走 神 经 反 应 功 能,SoichiroIde et al.，Abolishedthermalandmechanicalantinociceptionbutretainedvisceralchemicalantinociception,inducedbybutorphanolin-opioidreceptorknockoutmice.Neuropharmacology.;2008,54(8):11821188,布托啡诺通过激动阿片受体有效治疗内脏痛,实验设计,选取阿片基因敲除小鼠，腹腔注射醋酸造成内脏痛模型 对照组注射生理盐水； 布托啡诺组注射皮下注射3 mg/kg; 布托啡诺+阿片受体拮抗剂组，注射布托啡诺3mg/kg+norBIN（拮抗剂）5 mg/kg。,布托啡诺可以明显减少术中牵拉反应,12. 黄雪花. 布托啡诺、咪达唑仑和氟芬合剂对阑尾切除术中牵拉反应的抑制作用.上海交通大学学报(医学版). 2008,28(7):598,698,798.,硬膜外麻醉行阑尾切除术患者，n=68 抑制牵拉反应评估分4个层次：优、良、较差、差 有效率=（优+良）/组内患者总数,10% 0%,70% 60% 50% 40% 30% 20%,对照组,观察组,布托啡诺的镇静作用（合理利用） 布托啡诺可预防术后躁动,拔管期躁动发生率,60%,15%,0,3 2 1,对照组,观察组,拔管期躁动评分,P0.05,试验设计 选择全麻行上腹部手术患者，每组20例； 观察组于手术结束前5min静脉注射布托啡诺20g/kg； 对照组静脉 注射生理盐水2mL,。,CHE R-P, ZHANG X, WANG Q-X, et al. Butorphanolinthe preventionandtreatmentof emergenceagitationafter generalanaesthesia.PracJ Med Pharm2009,26(7):17-19.,布托啡诺联合氟比洛芬酯预防瑞芬太尼 引起痛觉过敏的临床研究,患者满意度：联 合用药组最高,痛敏的面积：单独布托啡诺及联合用药均有效,前臂内侧及伤口周围机 械痛阈值改变,术前应用布托啡诺显著降低芬太尼引起的呛咳反应,* P0.01,布托啡诺+芬太尼组,芬太尼组,研究分组：100例择期手术患者，随机分为两组，n布托啡诺+芬太尼组=n芬太尼组=50 研究设计：布托啡诺+芬太尼组静脉给予布托啡诺1mg，芬太尼组静脉给予生理盐水1mg，两组患者给药5min后均静脉给予芬太尼5k/kg，2s内静注完毕，随后观察1min内呛咳反应的发生率 研究结果：芬太尼组呛咳反应的发生率高达80%，而布托啡诺联合芬太尼组呛咳反应发生率仅有4%，两组具有显著统计学差异,张钧.布托啡诺对芬太尼诱发呛咳反应的临床研究. 重庆医学.2010.39（4）；432-434.,布托啡诺能够更有效抑制术中寒战,抑制术中寒战有效率,*p0.05,研究设计：一项随机双盲前瞻性研究 研究分组：n布托啡诺组=n曲马多组=n可乐定组=50 给药剂量：患者术中颤抖时静脉给予布托啡诺1mg、曲马多50mg、可乐定150g 研究结果：布托啡诺抑制寒战有效率高达83%,Control of shivering with clonidine, butorphanol, and tramadol under spinal anesthesia: a comparative study. Local and Regional Anesthesia .2011:4 2934.,布托啡诺能有效防治吗啡引起的瘙痒,布托啡诺对瘙痒发生率的影响,研究设计：共分析十六个（795例）随机对照试验，包括使用布托啡诺与安慰剂对比和布托啡诺与吗啡对比的试验 研究结果：连续硬膜外和静脉输注布托啡诺均能减少瘙痒的发生，硬膜外RR=0.22，静脉RR=0.24,现代研究证明激动受体产生瘙痒，激动受体则产生抗瘙痒作用,1.Bo-Xiang Du.et al. Butorphanol prevents morphine-induced pruritus without increasing pain and other side effects: a systematic review of randomized controlled trials. 2013,7(28);907-917 2.Biro T，Ko M C，B romm B，et al How best to fibht that nastyitch from new in sight s into the neuro immunological，neuroendocrine，and neurophysiological bases of pruritus of pruritus to novel therapeutic approaches J. Exp Dematol，2005，14( 6) : 225 - 240,剖宫产术后需要额外考虑的问题,布托啡诺每次肌注2mg（1天4次）或口服8mg乳汁中最大剂量仅为4g/L,布托啡诺在血清和乳汁中的浓度,母婴间传递的研究： 6名健康产妇分娩前14-63小时肌注布托啡诺一次或两次，剂量为1或2mg分娩后取母婴脐带血（可以凝结）离心后收集血清，立即冻存于-20。,初乳/乳汁分泌研究 ： 12名健康哺乳期产妇在产后7920小时给予6位产妇肌注单剂量布托啡诺酒石酸盐2mg，在产后6836小时给予6位产妇口服单剂量布托啡诺酒石酸盐8mg（4mg药片2片）。,每次肌注2mg或口服8mg的布托啡诺，每日4次，在全日分泌的乳汁（1L）中可达到最大剂量4g/L。4公斤的婴幼儿口服4g布托啡诺相当于70公斤成人口服0.07mg的布托啡诺，口服生物利用度仅有5%-17%，这个剂量几乎可忽略。,Syracuse.Human perinatal distribution of butorphanol.AM J Obstet Gynecol.1980,7(21):797-800.,说明书上布托啡诺用于哺乳期妇女安全系数最高,布托啡诺的不良反应,呼吸系统：呼吸抑制轻微仅为吗啡的1/5，且具封顶效应 循环系统：对心率和血压无明显影响 胃肠道系统：恶心呕吐发生率低，仅为芬太尼、舒芬太尼的1/3，对胃肠功能抑制轻微 嗜睡,1. HeelRC, BrogdenRN, SpeightTM, Avery GS. Butorphanol:areviewof its pharmcologicalpropertiesand theraputicefficacy. Drugs, 1979,17: 81-110.,2AHFS (2005)AHFS DrugInformation2005.AmericanSociety of HealthSystems, Bethesda,MD.,3. AlfentanilCausesLessPostoperativeNauseaandVomitingthanEquipotentDosesof Fentanylor Sufentanilin Outpatients.Anesthesiology:1999.91(6):1666,布托啡诺的药代动力学,给药方式 i.v. i.m.,起效时间 15 min （平均3 min） 1015 min,达峰时间 30 min 3060 min,作用时间 34 h 34 h,l l l l 1. 2.,可以通过血脑屏障，胎盘屏障，乳汁中存在。 哺乳期妇女每次肌注2mg，每日4次，乳汁分泌量为4g/L。 4kg婴儿每日摄入4g布托啡诺约等于70kg的病人口服0.7mg的布托啡诺 布托啡诺口服生物利用度5%-17%，婴儿的摄入量很可能无临床意义1、2。 Kenneth.Humanperinataldistributionofbutorphanol.Am J Obster Gynecol . 1980.797-800. 诺扬说明书.,肝脏 95%,老年患者及肝肾功能不全的患者应用时，起始剂量应减量,布托啡诺的药代动力学 经肝肾代谢,羟基化布托啡诺,肾 75% 胆汁1114% 粪15%,布托啡诺的临床应用,术中,麻醉诱导期：布托啡诺0.020.04 mg/kg(1-2mg)，于给予静脉麻醉剂前10分钟静脉注射 麻醉维持期：手术结束前1h注射0.02-0.04 mg/kg(1-2mg) 人工流产等门诊短时手术：术前5min, 静注10g/kg(0.5-0.75mg),1.长效镇痛，防止术后躁动； 2.防止瑞芬太尼引起的痛觉超敏； 3.管理内脏痛，防治术后慢性疼痛； 4.恰当利用其镇静作用，提高恢复期的质量。,对于大手术后镇痛,术后,对于中小手术/剖宫产术后后镇痛,8 12mg入100ml生理盐水，2ml/h，冲击量2ml/次，锁定时间10-15分，持续泵注48h,与强阿片类药物联用：有利于降低强阿片类药物引起的呼吸抑制、恶心、呕吐等副作用, 但不用于阿片成瘾或阿片耐受的病人。 联合使用：诺扬10-12mg+芬太尼0.3-0.5mg/舒芬太尼50-150g,加100 mL生理盐水，每小时泵注2 mL，冲击剂量2 mL/次,使用48h,1.有效镇痛且不良反应发生率低，安全性高 2.管理内脏痛，预防术后慢性疼痛,右美托咪定联合布托啡诺，独特机制，更有效镇痛,Funai Y, et al. Pain. 2014 March ; 155(3): 617628. 于颜锋, 等. 中国医师进修杂志. 2013, 36(21):29-32.,艾贝宁联合诺扬用于PCA，更少不良反应发生率,各组Dex(艾贝宁组)与对照组相比，P0.05,一项研究纳入80例择期全麻下经腹子宫全切术患者。探讨右美托咪定对术后布托啡诺自控镇痛患者疼痛的影响,廖玉巍, 等. 国际麻醉学与复苏杂志. 2013, 34(1):28-30.,常江涛, 孙巧霞, 姜淑红, 等.右美托咪定复合布托啡诺对妇科腹腔镜手术患者术后镇痛的效果观察. 中国疼痛医学杂志, 201622(8):635-637.,1、经尿道前列腺电切术（TURP）因损伤小、恢复快、疗效好，已广泛用于临床。,2、由于手术创伤等会有膀胱痉挛疼痛，增加围术期风险，故完善术后镇痛十分重要,3、布托啡诺常用于术后患者静脉自控镇痛（PCIA）,4、右美托咪定可以提高阿片类药物镇痛效果，并减少其不良反应发生率。,5、布托啡诺复合右美托咪定用于老年患者术后镇痛尚缺乏相关研究。,研究背景,N=60,DB组,B组,诱导前,诱导前,0.5g/kg生理盐水,0.5g/kg右美托咪定,结束前15min,给予布托啡诺0.5mg，术后PCIA,布托啡诺0.1mg/kg(10mg),布托啡诺0.1mg/kg+ 右美托咪定0.1g/kg /h(300g),药物均用生理盐水稀释至100ml，背景输注量2ml/h，自控镇痛量为0.5ml，锁定时间为15min。,DB组患者术后1、2、6、12、24h VAS评分均低于对照组，差异有统计学意义 DB组24h内镇痛泵按压次数较对照组减少6.8次 恶心呕吐降低的可能原因 减少布托啡诺的用量； 抑制交感神经张力、降低儿茶酚胺 的释放，间接抑制了恶心呕吐； 直接作用于中枢和其他部位的2肾 上腺素能受体，发挥抑制恶心呕吐的作用。 晕眩发生率降低的可能原因 镇痛泵按压次数较少，减少布托啡诺的用量等。 满意度提高原因 右美托咪定增强了布托啡诺的镇痛效果； 减少了因疼痛引起的不愉快感； 轻度镇静减少了患者焦虑紧张情绪； 恶心呕吐等并发症减少。,45,镇痛效果确切,不良反应少,患者满意度高,值得临床推广,右美托咪定负荷量0.5g/kg，持续泵注0.1g/kg/h复合布托啡诺0.1mg/kg用于TURP老年患者PCIA,46,谢谢！,