资源描述
目的,回顾PLATO的研究设计 回顾PLATO研究中观察到的替格瑞洛的有效性和 安全性结果,PLATO研究,PLATO研究: 43 个国家 862 家中心 18,624 例患者,PLATO研究 验证以下假想 与氯吡格雷相比，替格瑞洛可在广泛的ACS患者中进一步降低血栓事件复发的风险，而该获益伴随的出血率和总体安全性在临床可接受范围,Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.,43 个国家,862 个中心,18,624 例患者,参与PLATO研究的亚太地区和国家 1714 例患者来自亚洲/澳大利亚地区,PLATO研究: 研究人群,Adapted from James S, et al. Am Heart J. 2009;157:599605.,STEMI患者中仅纳入拟行直接PCI的,180-mg 负荷剂量,替格瑞洛 (n=9,333),*计划行直接PCI的STEMI患者随机分组，但他们可能并未接受PCI . 300-mg负荷剂量的氯吡格雷被允许用于之前未接受氯吡格雷治疗的患者，额外300mg需基于研究者的决定 PLATO研究较既往在ACS患者中进行的研究拓宽了主要出血的定义， 包括了更多患者。主要安全性终点是首次发生的任何主要出血事件。,90 mg bid + 阿司匹林 维持剂量,300-mg 负荷剂量,75 mg qd + 阿司匹林 维持剂量,氯吡格雷 (n=9,291),主要有效性终点: 心血管死亡、心梗（排除无症状性心梗）和卒中的复合终点,主要安全性终点: 总体PLATO定义的主要出血,N=18,624 ACS患者 (UA, NSTEMI, 或 STEMI*),24小时,第1个月,第3个月,第6个月,第9个月,第12个月,随访2,随访 3,随访 4,随访 5,随访 6,初始治疗措施 药物治疗 (n=5,216 28.0%) 侵入性治疗(n=13,408 72.0%),Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057. James S, et al. Am Heart J. 2009;157:599605.,随机, 所有患者在症状发作24小时内住院 在随机时患者可以接受氯吡格雷治疗,PLATO研究: 研究设计,PLATO主要入选标准,因在此前24 小时内发生症状的STEMI或NSTEMI/UA 急性冠脉综合征(ACS)住院的患者 对于STEMI患者，需要满足以下2个入选标准： 2个相邻导联的ST 段持续抬高至少0.1mV，或新出现的左束支传导阻滞； 计划行直接PCI 对于NST-ACS患者，至少需要满足以下3个标准中的2个： 心电图显示有ST段改变，提示缺血； 生物标志物试验结果阳性，表明有心肌坏死； 下述危险因素之一： 年龄60 岁； 既往有心肌梗死或接受过冠脉旁路移植术（CABG）； 冠状动脉疾病，至少有2 支血管有50%的狭窄； 既往有缺血性卒中、短暂性脑缺血发作、颈动脉至少50%的狭窄或接受过脑血管血运重建术； 糖尿病； 外周动脉病； 慢性肾功能不全（定义为肌酐清除率60 ml/min）。,James S, et al. Am Heart J. 2009;157:599605.,PLATO主要的排除标准,使用氯吡格雷的禁忌证 24小时内行溶栓治疗 无法停止使用口服抗凝药治疗 ACS事件是之前PCI的并发症 指数事件（起初的临床症状和体征）后和首剂研究药物前行PCI 心动过缓事件的风险增加 同时接受强CYP3A抑制剂/诱导剂治疗 需要透析的患者,James S, et al. Am Heart J. 2009;157:599605.,PLATO研究,总结 PLATO研究 (N Engl J Med. 2009;361:10451057) 是一项重要的临床研究，比较替格瑞洛和当前的标准治疗氯吡格雷 共入组了18,624例ACS患者，患者在入院后(症状发作24小时内)和普遍在血管造影前早期被随机分组 该研究的设计可以反映临床实践 允许之前使用氯吡格雷 包括计划行侵入性治疗 (72%) 和计划药物治疗 (28%) PLATO研究允许在PCI前使用 600-mg负荷剂量的氯吡格雷 PLATO研究入组了广泛的ACS患者 (UA, NSTEMI, or STEMI),Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057. James S, et al. Am Heart J. 2009;157:599605. Cannon CP, et al. Lancet. 2010;375:283293.,有效性结果,PLATO研究: 基线特征,Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.,Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.,两组均包含阿司匹林. *1年时的NNT.,PLATO研究：主要有效性终点 （心血管死亡 / 心梗 / 卒中组成的复合终点）,随机后时间（月）,0,2,4,6,8,10,12,12,11,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,13,累积发生率 (K-M%),11.7,氯吡格雷,9.8,替格瑞洛,ARR=0.6% RRR=12% P=0.045 HR: 0.88 (95% CI, 0.771.00),030 天,4.8,5.4,氯吡格雷,替格瑞洛,ARR=1.9% RRR=16% NNT=54* P0.001 HR: 0.84 (95% CI, 0.770.92),012 个月,PLATO研究: 预定义检测的主要和关键的次要有效性终点,Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.,两组均包含阿司匹林. 百分比是12个月时终点发生率的Kaplan-Meier估计值,*患者可能发生了1种类型以上的终点。血管原因死亡包括致死性出血。仅将创伤性致死性出血从心血管死亡的范畴内排除。 * 将治疗作为因素并采用Cox回归分析计算。 排除无症状性心梗; 全因死亡在卒中后进行检测，而该指标无显著性，因此结果可考虑为名义上的显著性,随机后时间（月）,0,2,4,6,8,10,12,6,5,4,3,2,1,0,7,累积发生率 (K-M%),氯吡格雷,替格瑞洛,5.8,6.9,0,2,4,6,8,10,12,6,4,3,2,1,0,氯吡格雷,替格瑞洛,4.0,5.1,7,5,随机后时间（月）,心肌梗死,心血管死亡,累积发生率 (K-M%),PLATO研究: 次要有效性终点,替格瑞洛的卒中发生率与氯吡格雷无差异 (1.3% vs 1.1% ), P=0.225.,Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057. Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057. Supplement. BRILIQUE: Summary of Product 特征s, 2010.,ARR=1.1% RRR=16% 估算 NNT=91 P=0.005 HR: 0.84 (95% CI, 0.750.95),ARR=1.1% RRR=21% NNT=91 P=0.001 HR: 0.79 (95% CI, 0.690.91),两组均包含阿司匹林.,与氯吡格雷相比，接受倍林达治疗的ACS患者 发生支架血栓的数量更少1,1.Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057.,PLATO研究入选18,624例ACS患者，随机分为倍林达组和氯吡格雷组。其中，研究期间两组分别有60.4%（5640例）和60.8%（5649例）患者植入支架。该研究使用学术研究联盟(ARC)标准评估患者支架血栓发生情况 P为名义P值,确定的支架血栓的 发生率 （%）,1.9%,1.3%,HR 0.67 (95% CI 0.50-0.91) P*=0.009,倍林达组(n=5,640),氯吡格雷组(n=5,649),CV-1205-Br-0369 有效期至2012年6月 仅供内部培训使用,替格瑞洛 更好,氯吡格雷 更好,Ti.,Cl.,所有患者,12个月时的 KM %,HR (95% CI),风险比 (95% CI),中度的同工酶3A 抑制剂(随机时),NSTEMI,最终诊断,降脂药物 (随机时),阻滞剂(随机时),使用肝素(指示事件至指示住院结束),特征,0.5,1.0,2.0,8102,9.4,10.6,0.90 (0.78, 1.03),血管紧张素转换酶抑制剂(随机时),14,060,10.1,11.7,0.86 (0.78, 0.96),是,4564,9.0,11.6,0.79 (0.65, 0.95),否,14,856,9.5,11.8,0.80 (0.73, 0.89),是,3768,11.0,11.2,1.02 (0.83, 1.24),否,11,928,9.5,11.1,0.85 (0.75, 0.95),是,6696,10.4,12.6,0.84 (0.73, 0.98),否,1907,10.4,12.1,0.85 (0.65, 1.12),是,489,9.1,14.7,0.58 (0.34, 1.00),否,7026,8.5,10.1,0.84 (0.72, 0.98),其他,7955,11.4,13.9,0.83 (0.73, 0.94),STEMI,3112,8.6,9.1,0.96 (0.75, 1.22),不稳定性心绞痛,否,否,否,质子泵抑制剂 (随机时）,2736,10.8,13.8,0.76 (0.61, 0.95),是,15,888,9.6,11.3,0.86 (0.78, 0.95),钙通道阻滞剂 (随机时),是,1643,11.8,12.8,0.96 (0.72, 1.28),血管紧张素II 受体拮抗剂 (随机时),16,981,9.6,11.6,0.83 (0.76, 0.92),是,10,522,10.1,12.5,0.81 (0.72, 0.91),0.2,P值 （交互）,0.41,0.93,0.98,0.04,0.40,0.27,0.37,0.33,否,是,6375,11.0,12.9,0.86 (0.75, 1.00),12,249,9.2,11.0,0.83 (0.74, 0.93),16,717,9.7,11.6,0.84 (0.77, 0.93),0.69,预定义亚组的主要终点(1),Wallentin 2009-3:A,Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057 and supplementary tables,替格瑞洛 更好,氯吡格雷 更好,Ti.,Cl.,HR (95% CI),风险比 (95% CI),是,是,行CABG的再血管化病史,性别,体重组,65 岁,特征,0.5,1.0,2.0,17,256,9.5,11.2,0.86 (0.78, 0.94),80 kg,1312,13.1,17.3,0.75 (0.60, 0.99),60 kg,5288,11.2,13.2,0.83 (0.71, 0.97),60 kg,13,336,9.2,11.1,0.85 (0.76, 0.95),女性,2878,16.8,18.3,0.94 (0.78, 1.12),男性,15,744,8.6,10.4,0.82 (0.74, 0.91),75 岁,7979,13.2,16.0,0.83 (0.74, 0.94),75 岁,10,643,7.2,8.5,0.85 (0.74, 0.97),65 岁,1152,19.0,20.8,0.87 (0.66, 1.13),年龄组,17,462,9.2,11.1,0.84 (0.76, 0.93),否,1106,19.5,21.7,0.88 (0.67, 1.15),既往TIA/非出血性卒中病史,17,518,9.2,11.0,0.84 (0.77, 0.93),否,是,中/南美洲,80 kg,北美洲,1237,15.2,17.9,0.86 (0.65, 1.13),欧洲/中东/非洲,1714,11.4,14.8,0.80 (0.61, 1.04),亚洲/澳大利亚,4662,14.1,16.2,0.88 (0.76, 1.03),地区,13,962,8.4,10.2,0.83 (0.74, 0.92),否,9513,8.3,10.5,0.79 (0.69, 0.90),糖尿病史,9055,11.4,12.8,0.90 (0.79, 1.01),0.2,P值 （交互）,0.76,0.84,0.86,0.22,0.82,0.36,0.17,0.05,1814,11.9,9.6,1.25 (0.93, 1.67),13,859,8.8,11.0,0.80 (0.72, 0.90),0.49,预定义亚组的主要终点(2),Wallentin 2009-3:A,Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057 and supplementary tables,所有患者,12个月时的 KM %,替格瑞洛 更好,氯吡格雷 更好,Ti.,Cl.,HR (95% CI),风险比 (95% CI),否,阿司匹林,指示事件前的抗血小板治疗,高加索人,其他,否,特征,0.5,1.0,2.0,9001,11.4,12.5,0.93 (0.82, 1.05),男性 82 kg/女性 71 kg,221,14.4,21.4,0.63 (0.33, 1.21),男性82 kg/女性 71 kg,1096,12.5,14.8,0.87 (0.62, 1.21),特定性别的中位体重,229,13.0,19.6,0.63 (0.32, 1.23),东方人,17,077,9.5,11.2,0.85 (0.77, 0.94),黑人,5062,10.0,11.1,0.90 (0.76, 1.07),种族,13,562,9.7,11.9,0.82 (0.74, 0.92),是,17,697,9.7,11.6,0.84 (0.77, 0.93),GPIIb/IIIa (指示事件至指示住院结束),927,11.6,13.8,0.87 (0.60, 1.27),是,12,147,8.2,10.0,0.82 (0.73, 0.93),随机当日服用阿司匹林,5024,11.8,14.0,0.84 (0.71, 0.98),无,1397,15.8,17.8,0.95 (0.73, 1.24),氯吡格雷 阿司匹林,未知,30 kg/m2,腰围分组,5178,8.9,10.8,0.83 (0.69, 0.99),13,354,10.1,11.9,0.86 (0.77, 0.95),30 kg/m2,1019,12.6,13.4,0.95 (0.66, 1.35),BMI分组,7978,9.7,12.1,0.79 (0.69, 0.91),100 cm,9627,9.6,11.1,0.88 (0.77, 1.00),100 cm,9567,8.2,10.8,0.76 (0.67, 0.87),0.2,P值 （交互）,0.43,0.86,0.41,0.66,0.04,0.44,0.73,BMI=体重指数,预定义亚组的主要终点 (3),Wallentin 2009-3:A,Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057 and supplementary tables,所有患者,12个月时的 KM %,主要有效性终点,PLATO : 总结,* p for interaction,PLATO研究有效性终点,结论 PLATO研究, 与氯吡格雷相比，替格瑞洛治疗1年显著降低心血管死亡, 心梗和卒中复合终点(ARR为1.9%，RRR为16%, P0.001, NNT=54) 与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低心血管死亡 (ARR为1.1%，RRR为21%, P=0.001) 心血管死亡和心梗的风险均显著降低 卒中的风险无显著差异 与氯吡格雷相比，替格瑞洛的绝对风险下降早期即开始，并在整个为期1年的治疗期中维持 PLATO研究, 每91例替格瑞洛而非氯吡格雷治疗患者1年，可预防1例心血管死亡 (NNT=91) 替格瑞洛相较于氯吡格雷的优势，在多个亚组中一致存在,Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057. BRILIQUE: Summary of Product 特征s, 2010. Supplement to: Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.,安全性结果,P=0.43 HR: 1.04 (95% CI, 0.951.13),PLATO研究: 主要安全性终点,PLATO-定义的总体主要出血(%),Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.,首次剂量后时间（天）,10,5,0,15,0,60,120,180,240,300,360,氯吡格雷,替格瑞洛,11.2%,11.6%,P=NS,两组均包含阿司匹林,PLATO研究: 其他主要出血,Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057.,所有数值均以PLATO标准表示 两组均包含阿司匹林.,主要出血,非CABG相关的主要出血,主要+次要出血,危及生命/ 致命性出血,致命性出血,CABG相关的主要出血,K-M估计发生率(/年）,NS,P = 0.03,P = 0.008,NS,NS,NS,PLATO研究：呼吸困难,替格瑞洛相关的大部分呼吸困难为轻度至中度，且不影响药物疗效 大部分事件在治疗起始阶段一过性出现 与新发或恶化的心肺疾病无关 研究者认为仅有2.2%患者的呼吸困与替格瑞洛治疗相关 说明书的注意事项和警告：谨慎用于哮喘和COPD病史的患者中,BRILIQUE: Summary of Product Characteristics, 2010. Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057. Storey R, et al. J Am Coll Cardio. 2010;55(Suppl 1):A108.E1007.,PLATO: 室性间歇,说明书的注意事项和警告：替格瑞洛慎用于存在心动过缓风险的患者,Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057. BRILIQUE: Summary of Product Characteristics, 2010.,在急性期，替格瑞洛组与氯吡格雷组患者中3秒室性间歇的发生率分别为 5.8% 和 3.6%，1个月后分别为 2.1% 和 1.7% 两组的不良临床结果无显著差异 (即置入起搏器、 晕厥、心动过缓和心脏传导阻滞),PLATO 安全性结果,总结 与氯吡格雷相比，替格瑞洛不增加总体主要出血 与氯吡格雷相比，替格瑞洛的非-CABG 相关性主要出血和主要+次要出血发生率较高 与氯吡格雷相比，替格瑞洛不增加总体致命性/危及生命出血 与氯吡格雷相比，替格瑞洛相关的呼吸困难相关事件发生率更高，但大多数事件的程度为轻-中度，且无需治疗可自行缓解 替格瑞洛应慎用于心动过缓的高危患者 替格瑞洛治疗期间肌酐水平可增加；应在1个月后检查肾功能，此后再按照医疗实践进行常规检查 请参考说明书中的所有注意事项和警告,Wallentin L, et al. N Engl J Med. 2009;361:10451057. BRILIQUE: Summary of Product Characteristics, 2010.,合理使用替格瑞洛,替格瑞洛在欧洲获批的适应证,替格瑞洛 与阿司匹林联合，适用于急性冠脉综合征患者预防动脉粥样硬化血栓形成事件 (不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死 NSTEMI 或ST段抬高心肌梗死STEMI); 包括接受药物治疗、行经皮冠脉介入 (PCI) 或冠脉旁路移植术 (CABG),BRILIQUE: Summary of Product Characteristics, 2010.,如果出现临床指征，替格瑞洛慎用于下列患者：在替格瑞洛给药24小时内与可导致出血风险增加的药物合用 (如, 非甾体类抗炎药物 (NSAIDs), 口服抗凝和/或纤维蛋白溶解药物),禁忌证,替格瑞洛的禁忌证 对活性成分(替格瑞洛)或任何辅料过敏 活动性病理性出血 颅内出血史 重度肝功能受损 与强CYP3A4抑制剂合用，如酮康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托纳韦和阿扎那韦禁用，合用可导致替格瑞洛暴露的大幅度增加,BRILIQUE: Summary of Product Characteristics, 2010.,注意事项和警告,替格瑞洛的注意事项 替格瑞洛用于已知出血风险增加患者中，需要权衡出血风险和预防动脉粥样化血栓形成事件的获益 替格瑞洛应在择期手术前7天停用 替格瑞洛应慎用于哮喘和/或COPD病史的患者 替格瑞洛应慎用于心动过缓高危患者 替格瑞洛应慎用于下列患者:在替格瑞洛用药24小时内合用可增加出血风险的药物 (如, 非甾体类抗炎药物 (NSAIDs), 口服抗凝和/或纤维蛋白溶解药物),BRILIQUE: Summary of Product Characteristics, 2010.,注意事项和警告,续: 作为一项预防措施，不鼓励用于尿酸性肾病的患者 替格瑞洛治疗期间可能使肌酐水平增高 应在1个月后检查肾功能，此后在按照医疗实践进行常规检查 不推荐使用高维持剂量的阿司匹林 (300 mg) 不推荐替格瑞洛与40 mg辛伐他汀合用,BRILIQUE: Summary of Product Characteristics, 2010.,用法用量,若患者漏服一次替格瑞洛，则应在常规服药时间（下一次用药）时服用一片90-mg的替格瑞洛 替格瑞洛应在择期手术*前7天停药 替格瑞洛可在餐时或非餐时服用 老年患者或伴有肾功能受损者无需调整剂量 推荐持续治疗12个月，除非出现停用替格瑞洛的指征,BRILIQUE: Summary of Product Characteristics, 2010.,初始治疗: 180 mg,早晨 服用1片,负荷剂量,持续治疗: 90-mg 一天2次 + 乙酰水杨酸(ASA): 75 mg-150 mg 一天1次,维持剂量,2片 90-mg 的片剂,初始给予替格瑞洛和 ASA,起床后立即服用替格瑞洛 片剂,晚上 服用1片,睡前服用替格瑞洛片剂,服用替格瑞洛和 ASA,基于PLATO研究的替格瑞洛的临床总结,与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低ACS患者心血管死亡、心梗和卒中的复合终点 与氯吡格雷相比，替格瑞洛显著降低心血管死亡率 替格瑞洛较氯吡格雷的绝对风险下降在早期即可出现，并在为期1年的治疗中持续存在 替格瑞洛在广泛的ACS患者中均有效 与氯吡格雷相比，替格瑞洛不增加总体主要出血 与氯吡格雷相比，替格瑞洛不增加致命性/危及生命的出血 与氯吡格雷相比，替格瑞洛的主要和次要出血更为常见 与氯吡格雷相比，非CABG相关的主要出血更为常见 与氯吡格雷相比，与替格瑞洛相关的呼吸困难发生率较高，但大部分事件的程度为轻-中度，且长无需药物即可自行缓解,BRILIQUE: Summary of Product Characteristics, 2010.,
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