2017铜绿假单胞感染治疗策略.ppt

呼吸系统铜绿假单胞菌感染的 诊治策略,成都总医院, World Health Organization 2017,Pseudomonas aeruginosa， P.aeruginosa，PA,PA的微生物学特点,1,PA与感染性疾病,2,PA感染的诊断,3,PA的治疗策略,4,革兰阴性杆菌,有鞭毛 无芽孢,葡萄糖 非发酵菌,专性需氧,医院感染 主要病原,PA的微生物特点,黏附因子,菌毛、鞭毛、外膜蛋白，黏附于呼吸道、泌尿道，抵御呼吸道纤毛运动，尿液冲洗、体液流动，定植感染,01,02,处于细胞外层，保护菌体、减少溶菌酶、补体、抗体等免疫。荚膜多糖具有亲水性且带负电荷，可阻滞吞噬细胞的表面吞噬,03,合成分泌多种侵袭性酶类，如碱性蛋白酶能水解补体成分C1q和C3，以及多种细胞因子和趋化因子，阻断免疫因子对细菌的作用,04,生物膜中的细菌处于多种代谢状态，生物膜内层的细菌代谢缓慢，易产生很强的耐药性，从而导致难治性感染,05,密度依赖性细菌细胞间信号传递的机制，细菌可以感知到周围同伴的存在，而表现出的行为,使菌体侵袭力增强,微荚膜,侵袭性酶类,生物膜,群体感知系统,PA的侵袭机制,完成黏附,抵抗、逃避或克服宿主的免疫防御功能,张帆 等，国际呼吸杂志2010年10月第30卷第20期 P1232-1235,主要内容,PA的微生物学特点,1,PA与感染性疾病,2,PA感染的诊断,3,PA的治疗策略,4,PA与感染性疾病,血流 感染,呼吸系统 感染,皮肤黏膜 感染,泌尿系统 感染,结构性肺病急性加重, HAP，部分CAP,烧伤、创伤、手术切口等部位局部化脓性炎症,菌血症、 脓毒症,复杂性尿路感染、急性细菌性前列腺炎（泌尿系统手术操作史）,李凡等，医学微生物学第8版，P165,PA在感染患者标本的检出率较高,百分比%,中国CHINET细菌耐药性监测资料显示，2005年-2014年PA的分离率较高，占革兰阴性菌的11.6%至16.9%不等。居第2-5位。2015,2016年的最新数据显示，PA分离率分别占革兰阴性菌的12%和11%。研究菌株分离自痰液等呼吸道标本，尿液，血液，伤口脓液，粪便，生殖道分泌物等。,中华医学会呼吸病学分会感染学组 中华结核和呼吸杂志2014年1月第37卷第1期 P9-15 胡付品等，中国感染与化疗杂志2014年9月20日第14卷第5期 P365-374,我院PA检出现状,结构性肺病PA感染,医院获得性肺炎,社区获得性肺炎,Part1,Part2,Part3,PA与呼吸系统感染,PA定植率3-20%1,PA定植率30.6%2,PA定植率40%3,COPD,支气管 扩张,CF,结构性肺病PA定植率高， 对疾病及预后的影响？ 生成生物膜，逃避免疫 增加气道炎症 疾病频繁加重 肺功能恶化 死亡率增加,结构性肺病中稳定期的PA定植,*PA(Pseudomonas aeruginosa):铜绿假单胞菌,1.Parameswaran GI, Future Microbiol. 2012 Oct;7(10): 1129-32 2. W-J Wang et al, Int J Tuberc Lung Dis 19(5): 610-619 3. Hector A et al, J Cyst Fibros. 2016 May;15(3):340-9,国外AECOPD患者的病原体检出情况,流感嗜血杆菌，肺炎链球菌，卡他莫拉菌是AECOPD细菌感染患者的主要致病菌 铜绿假单胞菌多见于重症,Sethi S, Murphy TF.N Engl J Med. 2008;359(22):2355-2365.,我国COPD患者急性加重的病原体检出情况,检出率(%),研究显示：884例AECOPD患者分离出359株病原菌，其中最常见的为铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌及肺炎链球菌 在中国革兰阴性菌为引起AECOPD的主要病原菌,一项我国研究，纳入2006年11月至2008年4月中国5个地区的884例AECOPD患者，对其病原学特点进行研究分析,Ye F et al, Chin Med J (Engl).2013 Jun;126(12):2207-14,支气管扩张症急性加重的病原体检出情况,检出率(%),革兰阳性菌,研究显示：124例患者中有53例痰培养阳性，占42.7%，共培养出77株病原菌，其中革兰阴性菌50株，占64.9%，革兰阳性菌8株，占10.4%，真菌19株，占24.7% 革兰阴性菌中铜绿假单胞菌居首位,一项我国研究，对2009年1月至2012年10月入住的124例支气管扩张症急性加重期的患者的痰培养和药敏试验结果进行分析,张盛斌等，中国感染与化疗杂志2013年9月20日第13卷第3期 P380-383,革兰阴性菌,真菌,17/29,p0.04,出院3年后患者死亡率(%),PA感染的AECOPD患者在出院三年后的总体死亡率高，达58.6%，显著高于对照组,FEV1%,PA感染,无PA感染,P0.05,PA感染的支气管扩张患者的FEV1%(45.418.5)%， 显著低于对照组，肺功能更差,治疗失败率(%),多重耐药和泛耐药PA显著增加CF发作期患者的治疗失败率，分别为45.5%、61.1%,p=0.006,p=0.003,结构性肺病PA感染的危害： 增加患者死亡率、 增加临床治疗失败率 使患者FEV1显著降低,结构性肺病PA感染患者预后差，病情严重,Almagro P,et al.Respiration.2012;84:36-43. 田欣伦,等.中国呼吸与危重监护杂志.2013;12(6):576-580. Parkins MD,et al.CHEST.2012;141(2):485-493.,53/152,(45.418.5)%,(58.227.4)%,多重耐药PA感染,泛耐药PA感染,结构性肺病PA感染,医院获得性肺炎,社区获得性肺炎,Part1,Part2,Part3,PA与呼吸系统感染,HAP中PA的分离率居高不下,分离菌株数,在北京、上海和广州6所大学教学医院回顾调查2001年1月至2003年12月间呼吸道标本培养致病菌阳性的HAP病例。共有562例患者入选，分离出致病菌918株，前五位分别为：,胡必杰等 中华结核和呼吸杂志2005年2月第28卷第2期 P112-116,NO. 1,不同发病时间的HAP中病原体构成差异,胡必杰等 中华结核和呼吸杂志2005年2月第28卷第2期 P112-116,早发性HAP以克雷伯菌最常见，肺炎链球菌和嗜血杆菌占一定比例,晚发性HAP以铜绿假单胞菌和耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌为主,结构性肺病PA感染,医院获得性肺炎,社区获得性肺炎,Part1,Part2,Part3,PA与呼吸系统感染,铜绿假单胞菌引起的CAP,重症CAP比例(%),PA引起的CAP发病率低，占4%（77/2023），临床预后差,30天死亡率(%),住院天数（天),PA引起的CAP,其他病原菌引起的CAP,研究共纳入5384例CAP患者，其中2023例患者得到了病原学诊断。由PA引起的CAP共77例，占4%。PA中32%为多重耐药菌，68%为非多重耐药菌。,Cilloniz C et al, Chest 2016 Aug;150(2):415-25,PA引起的CAP的临床流行病特点,PA引起CAP患者多为老年男性，既往抗生素使用史比例，吸入性皮质激素使用比例，COPD患者的比例，既往肺炎史比例较其他病原体引起CAP患者高。,Cilloniz C et al, Chest 2016 Aug;150(2):415-25 .,主要内容,PA的微生物学特点,1,PA与感染性疾病,2,PA感染的诊断,3,PA的治疗策略,4,慢性气道疾病合并PA感染,吸入性肺炎CAP/HAP,血源性 PA肺炎,PA感染的临床表现,中华医学会呼吸病学分会感染学组.中华结核和呼吸杂志.2014;37(1)9-15.,免疫功能低下（尤其原有肺部慢性疾病者） 发热 咳嗽 咳黄色或黄绿色脓性痰、痰液粘稠 呼吸困难加重 肺功能进行性减退 考虑PA感染可能,PA感染的危险因素,经常(4次/年)或近期(近3个月内)抗菌药物应用史,近期住院史,病情严重(FEV1%30%),应用糖皮质激素(近2周服用泼尼松10mg/d),1,2,3,4,以下情况提示AECOPD及支气管扩张患者PA感染危险因素，如出现其中任意两项，应考虑PA感染可能：,1.慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治专家组.国际呼吸杂志.2017;37(14):1041-1057. 2.成人支气管扩张症诊治专家共识编写组.中华结核和呼吸杂志.2012;35(7):485-493.,结构性肺病PA定植率高,广谱抗菌药物的使用,PA检出定植 or 感染,PA能在气道定植是由于PA能增加黏液的分泌，破坏纤毛的活力，引起上皮结构受损，影响肺的清除能力。 气道寄植的PA毒力虽然较弱，但耐药性更强，更容易产生生物被膜。,中华医学会呼吸病学分会感染学组.中华结核和呼吸杂志.2014;37(1)9-15,PA定植或感染的鉴别,临床医生与微生物学家 互通信息,严格掌握痰标本的正确留取方法 第一次呼吸道标本PA培养阳性的临床意义较大 判断是否需要抗菌药物治疗：临床表现，影像学检查等,严格把握痰标本的质量，判断痰标本是否合格 呼吸道标本的半定量、定量细菌培养 PA定植可能大：未经治疗患者PA与常见敏感致病菌等同时培养阳性；PA与MDR 菌同时培养阳性，后者占优势，PA 为低浓度培养阳性,中华医学会呼吸病学分会感染学组.中华结核和呼吸杂志.2014;37(1)9-15,主要内容,PA的微生物学特点,1,PA与感染性疾病,2,PA感染的诊断,3,PA的治疗策略,4,1,2,3,4,5,PA感染的治疗原则,选择有抗PA活性的抗菌药物，通常需要联合治疗,根据PK/PD理论选择正确的给药剂量和用药方式,充分的疗程,消除危险因素,重视抗感染外的综合治疗,中华医学会呼吸病学分会感染学组.中华结核和呼吸杂志.2014;37(1)9-15,宿主因素，如基础疾病、免疫状态、先期抗菌药物治疗、其他与发病相关的危险因素如机械通气与否及时间等,正接受非抗PA抗菌药物治 疗的患者如果病情一度好转，复又加重，在时间上与PA的出现相符合，并排除其他因素引起的病情加重,从标本采集方法、标本质量、细菌浓度、涂片所见等，综合评价阳性培养结果的临床意义，如痰培养多次提示PA优势生长则具有较大的临床意义,与下呼吸道感染相符合的临床症状、体征和影像学上出现新的、或持续的、或加重的肺部渗出、浸润、实变,PA感染抗菌药物治疗指征,中华医学会呼吸病学分会感染学组.中华结核和呼吸杂志.2014;37(1)9-15.,抗菌药物 治疗指征,01,抗PA青霉素及其与-内酰胺酶抑制剂复合制剂：如哌拉西林/他唑巴坦，是治疗PA的基础用药之一,03,抗铜绿假单胞菌碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南、帕尼培南和比阿培南,02,抗PA头孢菌素及其与-内酰胺酶抑制剂复合制剂：头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟，头孢哌酮/舒巴坦,04,噻肟单酰胺菌素类：氨曲南可试用于对青霉素及头孢菌素过敏及产金属酶G-感染者，多联用抗PA,具有抗PA活性的抗菌药物,中华医学会呼吸病学分会感染学组.中华结核和呼吸杂志.2014;37(1)9-15,05,抗PA喹诺酮类：环丙沙星和左氧氟沙星，左氧氟沙星口服吸收率更高，肺组织浓度更高 .2014年CHINET显示PA对左氧的敏感率为81%,07,多粘菌素：多粘菌素B，多粘菌素E，主要应用于XDR-PA菌株或联合治疗应用于PDR-PA菌株。此类药物肾毒性明显,06,氨基糖苷类：阿米卡星的活性最强，不单独用于肺部感染，耳肾毒性反应不依赖于血药浓度，主张单次给药，疗程不超过1周,08,磷霉素：2012年CHINET显示PA对磷霉素的敏感率为53.6%，与其他药物联用 .,具有抗PA活性的抗菌药物,我院PA药敏现状,抗PA抗菌药物PK/PD理论的运用,抗PA的喹诺酮类：左氧氟沙星和环丙沙星，AUC/MIC与临床有效率相关性最高。左氧氟沙星半衰期较长，日剂量单次给药可提高疗效,氨基糖苷类：肾小管上皮细胞与耳蜗毛细胞对较高浓度有“饱和现象”，日剂量单次给药可保证疗效,浓度依赖性,抗PA的青霉素和头孢菌素及其与酶抑制剂复合制剂：TAM与临床疗效密切相关，分3-4次给药,抗PA碳青霉烯类：PAE较长，可延长滴注时间提高疗效,时间依赖性,磷霉素：日剂量分3-4次给药,多粘菌素：每6-8小时给药1次最为理想,中华医学会呼吸病学分会感染学组.中华结核和呼吸杂志.2014;37(1)9-15.,抗PA抗菌药物的选择：单用 or 联用？,中华医学会呼吸病学分会感染学组.中华结核和呼吸杂志.2014;37(1)9-15,联用,抗PA的内酰胺类，如酶抑制剂复合制剂、头孢菌素类、碳青霉烯类 抗PA的氟喹诺酮类：左氧氟沙星、环丙沙星,联合协同：提高对PA的活性， 降低10-20%的病死率 抗PA 内酰胺类+抗PA喹 诺酮类 抗PA 内酰胺类+氨基糖苷 抗PA喹诺酮+氨基糖苷类 双内酰胺类 碳青霉烯耐药PDR-PA肺部 感染，联合基础+多粘菌素,非MDR-PA的重症患者 MDR-PA,单用,非MDR-PA 没有明显基础疾病 有基础疾病/PA感染危 险因素的轻症患者， 避免近期使用过的药物,有铜绿假单胞菌感染危险因素的CAP,2011 欧洲ERS下呼吸道感染指南,Woodhead M. et al.Clin Microbiol Infect.2011; 17 (Suppl. 6): E1E59,a：头孢他啶必须结合青霉素G覆盖肺炎链球菌 b：也可选择左氧氟沙星750mg/24h或500mg每日两次，该治疗用于经验性治疗时也可覆盖革兰阳性菌,有铜绿假单胞菌感染危险因素的CAP,人群,有结构性肺病患者,治疗场所：住院或ICU,PA危险因素：1.气道铜绿假单胞菌定植。 2.因慢性气道疾病反复使用抗菌药物或糖皮质激素,初始经验性抗感染药物的选择： 具有抗铜绿假单胞菌活性的内酰胺类 具有抗铜绿假单胞菌活性的喹诺酮类 抗PA的-内酰胺类+抗PA的喹诺酮类/氨基糖苷类 抗PA的-内酰胺类、氨基糖苷类、喹诺酮类三药联合 重症患者或明确耐药患者推荐联合用药,中华医学会呼吸病学分会 中华结核和呼吸杂志2016年4月第39卷 P1-27,有铜绿假单胞菌感染危险因素的CAP,日本JRS成人社区获得性肺炎诊治指南.2017版.,2017 日本JRS成人肺炎诊治指南,针对铜绿假单胞菌抗菌药物的选择推荐,有铜绿假单胞菌感染危险因素的AECOPD,2011 欧洲ERS下呼吸道感染指南,对于有铜绿假单胞菌危险因素的患者初始经验性抗感染药物的选择： 如能口服，则可选用环丙沙星(或左旋氧氟沙星750 mg/24 h或500 mg，每日2次)。需要静脉用药时，可选择环丙沙星或抗铜绿假单胞菌的-内酰胺类。同时可加用氨基糖苷类抗生素,Woodhead M. et al.Clin Microbiol Infect.2011; 17 (Suppl. 6): E1E59,有铜绿假单胞菌感染危险因素的AECOPD,慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治专家组.国际呼吸杂志.2017;37(14):1041-1057.,对于有铜绿假单胞菌危险因素的患者初始经验性抗感染药物的选择： 如能口服，则可选用环丙沙星或左旋氧氟沙星 需要静脉用药时，可选择环丙沙星或/和抗铜绿假单胞菌的内酰胺类，同时可加用氨基糖苷类抗菌药物,Andre C.Kalil et al, Clin Infect Dis. 2016 Sep 1;63(5):575-82,2016 IDSA/ATS成人HAP VAP处理指南,成人HAP/VAP经验治疗的抗菌药物选择：需覆盖,金黄色葡萄球菌 MSSA /MRSA,铜绿假单胞菌,其他革兰阴性杆菌,HAP初始经验性抗菌治疗推荐,2017 日本JRS成人肺炎诊治指南,日本JRS成人社区获得性肺炎诊治指南.2017版.,过去90天内有2天以上使用抗菌药史及“管饲” 时容易检测出铜绿假单胞菌,对于判断为严重程度高或者耐药菌风险高的组，推荐采用降阶梯单剂治疗： 抗菌药推荐使用对铜绿假单胞菌具有抗菌活性的-内酰胺类抗生素单剂，如青霉素类抗生素、第四代头孢烯类抗生素、碳青霉烯类抗生素、以及新型喹诺酮类抗生素 对于判断为严重程度高且耐药菌风险高的组，推荐采用降阶梯多剂治疗： 抗菌药以对铜绿假单胞菌具有抗菌活性的-内酰胺类抗生素，如青霉素类抗生素、第四代头孢烯类抗生素、碳青霉烯类抗生素为基础，合并使用新型喹诺酮类抗生素或者氨基糖苷类抗生素,国外综述：铜绿所致肺炎的抗生素选择,虽然铜绿假单胞菌对环丙沙星的MIC稍低，但是相比左氧氟沙星，它的血浆浓度及组织浓度较低,Hsin-Yun Sun, MD et al, CHEST 2011; 139(5):1172-1185,被认为抗铜绿假单胞菌的两种喹诺酮是左氧氟沙星和环丙沙星,抗PA喹诺酮,谢 谢！,