新修订紫杉醇说明书.doc

附件紫杉醇注射液说明书修订要求一、增加黑框警告警告：本品应在专业使用细胞毒化疗药物的医疗机构进行，并在有经验的肿瘤专科医生指导下使用。对聚氧乙烯蓖麻油过敏者、白细胞低于1.5X109/L严重骨髓抑制者、怀孕和哺乳妇女禁用。二、【适应症】进展期卵巢癌的一线和后继治疗。淋巴结阳性的乳腺癌患者在含阿霉素标准方案联合化疗后的辅助治疗。转移性乳腺癌联合化疗失败或者辅助化疗6个月内复发的乳腺癌患者。非小细胞肺癌患者的一线治疗。艾滋病（AIDS）相关性卡波氏肉瘤（Kaposis sarcoma）的二线治疗。三、【用法用量】注意：不提倡将未经稀释的浓缩药液接触用于配制滴注溶液的增塑聚氯乙烯（PVC）器皿。为减少患者接触到可能由聚氯乙烯的滴注袋或其他装置释出的DEHP塑料物质二（2乙基已基）邻苯二甲酸脂，di(2ethylhexy)phthalate),稀释后溶液应贮藏在玻璃瓶、聚丙烯瓶或（聚丙烯、聚烯烃类）塑料袋，滴注时采用聚乙烯衬里的给药设备。预防用药：为了防止发生严重的过敏反应，接受本品治疗的所有患者应事先进行预防用药，通常在用本品治疗之前12及6小时左右给予地塞米松20mg口服，或在用本品之前3060分钟左右静脉滴注地塞米松20mg；苯海拉明（或其同类药）50mg，在用本品之前3060分钟静注，以及在注射本品之前3060分钟给予静脉滴注西咪替丁（300mg）或雷尼替丁（50mg）。剂量：对卵巢癌患者，推荐使用下列疗法：1.对于未治疗过的卵巢癌患者，推荐选择使用下列疗法，每3周1次。在选择合适的疗法前，应考虑其不同的毒性：（1）静脉滴注175mg/m2, 滴注时间大于3小时，并给予顺铂75mg/m2； 或者（2）静脉滴注135mg/m2, 滴注时间大于24小时，并给予顺铂75mg/m2 。2.对于已经接受过化疗的卵巢癌患者，目前剂量和方案有几种，但最佳的剂量方案还不清楚。推荐治疗方案为：静脉滴注135mg/m2或者175mg/m2, 每3周滴注1次，时间大于3小时。对乳腺癌患者，推荐使用下列疗法：1.对淋巴结阳性的乳腺癌的辅助治疗方案是：剂量为175mg/m2，静脉滴注大于3小时，每3周1次，4个疗程，在含阿霉素的联合化疗后序贯使用，临床研究中用的是阿霉素联合环磷酰胺化疗4个疗程。2.对初始化疗失败的转移性疾病或者辅助化疗6个月内出现复发的患者的有效治疗方案为：175mg/m2，静脉超过3小时滴注，每3周1次。对非小细胞肺癌患者推荐方案为：175mg/m2,静脉滴注，滴注时间大于3小时。每3周1次。对艾滋病相关性卡波氏肉瘤，推荐的治疗方案为：135mg/m2，静脉滴注，滴注时间大于3小时，每3周1次或者100mg/m2，静脉滴注，滴注时间大于3小时（剂量强度为4550mg/m2/week），每2周1次。在临床研究中，每3周1次静脉给予135mg/m2，滴注时间大于3小时的毒性比后者更大。另外，所有体能状态较差的患者，使用了后一方案（每两周静脉给予100mg/m2，滴注时间大于3小时）。鉴于进展期的HIV患者均有免疫抑制，对这些患者推荐使用改良方案：1.减少三种预防用药中的地塞米松的剂量，用量为口服10mg（而不是20mg）；2.只有当中性粒细胞计数至少为1000个/mm3时，才可首次或者再次使用本品治疗；3.对严重中性粒细胞减少症（中性粒细胞小于500个/mm3持续一周或更长）的患者，在后面的疗程中紫杉醇的剂量减少20%;4.临床需要时使用G-CSF。对实体瘤患者的治疗（卵巢、乳腺和非小细胞肺癌），只有当中性粒细胞至少为1500个/mm3，血小板至少为100,000个/mm3时，才可再次使用本品。对于基线或后续的中性粒细胞数低于1000个/mm3的AIDS相关性卡波氏肉瘤患者不能使用本品。在本品治疗过程中出现了严重的中性粒细胞减少症（中性粒细胞小于500个/mm3持续一周或者更长时间）或者严重外周神经疾病的患者，在随后的治疗中紫杉醇的剂量应减少20%。神经毒性和严重的中性粒细胞减少症的发生率随使用剂量的增加而增加。肝功能受损患者发生毒性的危险性可能会升高，特别是发生级骨髓抑制的危险性。对3小时输注和24小时输注，第一疗程推荐的剂量调整方法参见表1，在以后的疗程中是否要进一步减量，应根据个体的耐受性判断。要密切监测患者是否发生了深度骨髓抑制。表1：根据临床试验数据对肝功能受损患者提出的给药剂量建议a肝功能受损程度转氨酶水平胆红素水平b推荐的紫杉醇剂量c24小时输注2ULN并且1.5mg/dL135mg/m22-10ULN并且1.5mg/dL100mg/m27.5mg/dL不宜使用3小时输注10ULN并且1.25ULN175mg/m210ULN并且1.26-2.0ULN135mg/m25.0ULN不宜使用a 上述推荐的剂量是基于无肝功能损伤的患者的剂量（135mg/m2, 滴注时间大于24小时或175mg/m2, 滴注时间大于3小时）；对其他剂量调整的治疗方案没有临床数据（如艾滋病相关性卡波氏肉瘤）。b 3小时输注和24小时输注的胆红素水平标准有差异，这是由于临床试验设计的差异造成的。c 这是对第1个疗程的剂量建议；在以后的疗程中是否要进一步减量，应根据个体的耐受性判断。疗程：由医师根据病情决定。配制指导：本品在滴注前必须加以稀释。应该将本品稀释于0.9%氯化钠注射液，或于5%葡萄糖注射液，或于5%葡萄糖加0.9%氯化钠注射液或于5%葡萄糖林格氏液中，加至最后浓度为0.31.2mg/mL。本品溶液的理化性质在环境温度（约25）及室内照明条件下可保持稳定达27小时之久。在注射此类药品前，溶液与容器在可能的条件下都要以肉眼检查是否有颗粒物或色泽变化。在稀释制备时，该溶液可能出现雾状物，这是由于配制的稀释溶剂所致。当此溶液通过连接着一个过滤器（0.22m孔道）的静脉滴注管道时，已证明并无明显的效价下降。不提倡将未经稀释的浓缩药液接触用于配制滴注溶液的增塑聚氯乙烯（PVC）器皿。PVC输液袋或输液器能释放出(DEHP) 邻苯二甲酸二-(2-乙基己基)酯，为了尽可能使患者少接触增塑剂DEHP，稀释后的溶液应保存在瓶子（玻璃瓶、聚丙烯瓶）或塑料袋（聚丙烯袋、聚烯烃袋）中，应当采用不含PVC的输液器，如衬有聚乙烯的输液器给药。本品要通过带有过滤器的输液器给药，过滤器装有微孔膜，微孔的孔径不能超过0.22m。过滤器的入口和出口都要用短的加膜PVC管，从而避免释放出大量的DEHP。不能用带尖头的装置接触药瓶，因为这些装置可损坏瓶塞，破坏溶液的无菌环境。稳定性：未开封的产品，在其包装上标明的日期内贮藏于室温1530且原样封装，均是稳定的。冷藏未开封的本品不产生不良影响。在冷藏条件下本品成分可能发生沉淀，但是当升至室温时轻轻地或不加振摇即重新溶解。在这些条件下，对于本品的质量无影响。如果该溶液变成雾状或见到不可溶性沉淀，则应弃去此药。按所推荐条件配制滴注溶液在平常室温（约25）及照明条件下是稳定的，稳定性达27小时；输液要在这段时间内完成。据报告，在输注时间比推荐的3小时长时，可能会出现沉淀，但这种报告极少。不要剧烈搅动、震动或摇晃，因可能会产生沉淀。用药前，要先用没有配伍禁忌的稀释液彻底冲洗输液器。四、【不良反应】下表列出的资料是根据国外10个临床研究中使用紫杉醇制剂单药治疗的812例患者（包括493例卵巢癌及319例乳腺癌）的资料整理的。275例来自8个期临床试验中，所用的剂量为135300mg/m2滴注24小时（其中有4个研究使用了GCSF以支持造血功能）。301例来自随机的期卵巢癌患者的研究，该药对紫杉醇的两个剂量（135或175mg/ m2）以及两个给药方法（3小时或24小时）进行比较。还有236例乳腺癌患者，来自使用紫杉醇135或175mg/ m2给药3小时的一个对比研究。表2：接受紫杉醇单药治疗的812例实体瘤患者的不良反应的总结a骨髓 发生率（%）（n=812）-中性粒细胞减少2,000/mm3 90500/mm3 52-白细胞减少4000/mm3 901000/mm3 17 -血小板减少 100,000/mm3 2050,000/mm3 7-贫血(血红蛋白)11g/dL 788g/dL 16 -感染 30 -出血 14 -红细胞输注 25 -血小板输注 2过敏反应b -全部 41-严重的+ 2心血管-生命体征改变c -心动过缓(N=537) 3-低血压(N=532)12-明显的心血管事件 1异常ECG-全部病人 23 -具有正常基础的病人(N=559) 14周围神经病变-任何的症状 60 -严重的症状+ 3肌肉痛/关节痛 -任何症状 60 -严重症状+ 8胃肠道 -恶心和呕吐 52-腹泻 38-粘膜炎31脱发 87肝脏(具有正常基线值和研究资料的病人) -胆红素升高(N=765) 7-碱性磷酸酶升高(N=575) 22-AST(SGOT)升高(N=591) 19 注射部位反应 13a 根据最差疗程分析；b 所有的病人都事先预防服药；c 在开始3小时滴注所见的毒性反应中无一种明显地受年龄影响；+ 严重事件定义为至少级毒性。疾病特异性不良反应一线卵巢癌联合方案：对于在一线卵巢癌联合治疗期研究中评价了安全性的1084名患者，表3列出了重要不良事件的发生情况。所有研究的安全性分析均是基于所有的疗程（GOG-111研究为6个疗程，协作组研究多达9个疗程）。表3：卵巢癌一线治疗期临床研究中重要不良事件的发生情况a患者百分率协作组GOG-111T175/3bc75c(n=339)C750cc75c(n=336)T135/24bc75c(n=196)C750cc75c(n=213)l 骨髓- 中性粒细胞减少 2000/mm3 500/mm391d33d95d43d9681d9258d- 血小板减少100,000/mm3e 50,000/mm321d3d33d72610309- 贫血 11g/dLf 8g/dL96 3d97 d8d8813869- 感染25272115- 中性粒细胞减少性发热4715d4dl 过敏反应- 任何症状11d6d8d,g1d,g- 严重症状113d,g-d,gl 神经毒性h- 任何症状87d25d2520- 严重症状+21d2d3d-dl 恶心和呕吐- 任何症状88936569- 严重症状+18241011l 肌痛/关节痛- 任何症状60d27d9d2d- 严重症状+6d1 d1-l 腹泻- 任何症状37d29d16d8d- 严重症状+2341l 乏力- 任何症状NCNC17d10d- 严重症状+NCNC11l 脱发- 任何症状96d89d55d37d- 严重症状+51d21d68a 根据最差疗程分析；b 紫杉醇剂量（mg/m2）/输注时间(小时)；c 环磷酰胺(C)或顺铂(c)剂量为mg/m2；d Fish精确检验P0.05 ；e 协作组研究中130,000/mm3；f 协作组研究中12g/dL；g 所有患者事先预防服药；h 在GOG-111研究中，神经毒性归入在外周神经疾病中，而在协作组研究中，神经毒性归入在运动神经或感觉神经症状中；+ 严重事件定义为至少级毒性；NC 没有收录。二线卵巢癌治疗：对于卵巢癌紫杉醇单药二线治疗的期研究中的403名患者，下表列出了重要不良事件的发生情况。表4：卵巢癌二线治疗III期临床研究中重要不良事件的发生情况a患者百分率T175/3b (n=95)C750b (n=105)T135/24b (n=98)C750b(n=105)l 骨髓- 中性粒细胞减少 2000/mm3 500/mm37827987578149867- 血小板减少 100,000/mm3 50,000/mm3411878261- 贫血 11g/dL 8g/dL841190126868810- 感染26292018l 过敏反应c- 任何症状41453845- 严重症状+2021l 外周神经疾病- 任何症状63605542- 严重症状+1200l 粘膜炎- 任何症状17352125- 严重症状+0302a 根据最差疗程分析；b 紫杉醇剂量（mg/m2）/输注时间（小时）；c 所有患者事先预防服药；+ 严重事件定义为至少级毒性。骨髓抑制与剂量和给药时间相关，其中给药时间影响更突出。罕有严重的过敏反应发生（HSRs），只出现在1%的患者及0.2%的总疗程中。严重的过敏反应与剂量和给药时间没有明显的相关性。外周神经疾病与剂量密切相关，但与给药时间无关。乳腺癌辅助治疗：对于乳腺癌辅助治疗的期临床研究，下表列出了3121名患者（总人群）重要的严重不良事件发生情况，他们用药的安全性与一组325名患者（早期人群）一同被评估。在研究方案中，此组患者比其他患者监测更严密。表5：乳腺癌辅助治疗期临床研究中严重b不良事件的发生情况a患者百分率早期人群总人群ACc(n=166)ACc序贯Td(n=159)ACc(n=1551)ACc序贯Td(n=1570)l 骨髓e- 中性粒细胞减少 500/mm379764850- 血小板减少 50,000/mm327251111- 贫血 8g/dL172188- 感染61456- 无感染的发热-311l 过敏反应f1412l 心血管事件1212l 运动神经毒性1111l 感觉神经毒性-313l 肌痛/关节痛-212l 恶心/呕吐131889l 粘膜炎13465a 根据最差疗程分析；b 严重事件定义为至少级毒性；c患者接受的AC方案中，环磷酰胺剂量600mg/m2，阿霉素为60mg/m2、75mg/m2、或者90mg/m2（预防性用G-CSF支持和环丙沙星），每3周1次，进行4个疗程；d 4个疗程AC以后序贯4个疗程紫杉醇，175 mg/m2，3小时静脉输注，每3周重复；e 本研究中未报道中性粒细胞减少性发热；f 所有患者事先预防服药。安全性资料来自于不同的入选人群，因此可能低估了总人群不良事件的实际发生率。然而由于安全性资料是从不同方案统一收集的，因此AC方案治疗后序贯紫杉醇治疗的安全性可以与AC方案单独治疗进行比较。与AC方案单独治疗相比，AC方案治疗后序贯紫杉醇治疗的患者发生更多的/级感觉神经毒性、/级肌痛/关节痛、/级神经痛（5%vs1%）、/级流感样症状（5%vs3%）、/级高血糖症（3%vs1%）。在附加的4个疗程紫杉醇治疗中，两例由于治疗而死亡（0.1%）。在紫杉醇治疗中，15%的患者发生级中性粒细胞减少症，15%的患者发生/级的感觉神经毒性，23%的患者发生/级的肌痛，46%的患者发生脱发。与高剂量的阿霉素联合使用时，严重的血液毒性、感染、粘膜炎、心血管事件等不良事件的发生率会增高。初始化疗失败的乳腺癌：对于在乳腺癌期临床研究中接受紫杉醇单药治疗的458名患者而言，下表列出了治疗组中重要不良事件的发生率（每组均以3小时持续输注）。表6：初始化疗或者辅助化疗6个月内失败的乳腺癌期临床研究中重要不良事件的发生率a患者百分率175/3b (n=229)135/3b (n=229)l 骨髓- 中性粒细胞减少2000/mm3 500/mm390288119- 血小板减少 100,000/mm3 50,000/mm311372- 贫血 11g/dL 8g/dL554472- 感染2315- 中性粒细胞减少性发热22l 过敏反应c- 任何症状3631- 严重症状+01l 外周神经疾病- 任何症状7046- 严重症状+73l 粘膜炎- 任何症状2317- 严重症状+31a 根据最差疗程分析；b 紫杉醇剂量（mg/m2）/输注时间（小时）；c 所有患者事先预防服药；+ 严重事件定义为至少级毒性。骨髓抑制和外周神经病变均为剂量限制性。135mg/m2剂量时发生一例严重的过敏反应（HSR）。非小细胞肺癌联合治疗的一线用药：本项研究由东部肿瘤协作组（ECOG）进行，患者随机分为紫杉醇135mg/m2 24小时输注联合顺铂75mg/m2，紫杉醇250mg/m2 24小时输注联合顺铂75mg/m2以及G-CSF支持，或者第1天顺铂75mg/m2继以足叶乙甙100mg/m2第1、2、3天静脉给入（对照）。表7列出了重要不良事件的发生率。表7 ：非小细胞肺癌一线治疗期临床研究中重要不良事件的发生率a患者百分率T135/24bc75 (n=195)T250/24cc75 (n=197)VP100dc75 (n=196)l 骨髓- 中性粒细胞减少 2000/mm3 500/mm38974e86658455- 血小板减少 100,000/mm3 50,000/mm348668126216- 贫血 11g/dL 8g/dL942296199528- 感染383135l 过敏反应f- 任何症状162713- 严重症状+14e1l 肌痛/关节痛- 任何症状21e42e9- 严重症状+3111l 恶心/呕吐- 任何症状858781- 严重症状+272922l 粘膜炎- 任何症状182816- 严重症状+142l 运动神经毒性- 任何症状374744- 严重症状+6127l 感觉神经毒性- 任何症状486125- 严重症状+1328e8l 心血管事件- 任何症状333924- 严重症状+13128a 根据最差疗程分析；b 紫杉醇剂量（mg/m2）/输注时间（小时）；顺铂剂量mg/m2；c 紫杉醇剂量（mg/ m2）/输注时间（小时），G-CSF支持治疗；顺铂剂量mg/ m2；d 足叶乙甙（VP）剂量mg/ m2，在第1、2、3天静脉给入；顺铂剂量mg/ m2；e P0.05；f 所有患者事先预防服药；+ 严重事件定义为至少级毒性。高剂量组（T250/c75）的毒性通常比低剂量组（T135/c75）严重。与顺铂/足叶乙甙组相比，接受低剂量治疗的患者更多发生关节痛/肌痛，以及更严重的中性粒细胞减少。本研究没有报道中性粒细胞减少性发热。卡波氏肉瘤：接受两个不同剂量紫杉醇单药治疗的85名患者中重要不良事件的发生率列于下表中。表8： AIDS相关性卡波氏肉瘤中重要不良事件的发生率a患者百分比研究CA139-174紫杉醇135/3b 每3周（n=29）研究CA139-281紫杉醇100/3b 每2周（n=56）l 骨髓- 中性粒细胞减少 2000/mm3 500/mm3100769535- 血小板减少 100,000/mm3 50,000/mm35217275- 贫血 11g/dL 8g/dL86347325- 中性粒细胞减少性发热559l 机会性感染- 任何感染7654- 巨细胞病毒4527- 单纯疱疹病毒3811- 卡氏肺囊虫1421- 合胞病毒244- 食道白色念珠菌79- 隐孢子虫病77- 隐球菌性脑膜炎32- 脑白质病-2l 过敏反应c- 任何症状149l 心血管- 低血压179- 心动过缓3-l 外周神经病变- 任何症状7946- 严重症状+102l 肌痛/关节痛- 任何症状9348- 严重症状+1416l 胃肠道- 恶心呕吐6970- 腹泻9073- 粘膜炎4520l 肾脏（肌酐升高）- 任何症状3418- 严重症状+75l 因药物毒性而中断治疗716a 根据最差疗程分析；b 紫杉醇剂量（mg/m2）/输注时间（小时）；c 所有患者事先预防服药；+ 严重事件定义为至少级毒性。从表8可以看出，每3周1次135mg/m2的紫杉醇，与每2周1次100mg/m2相比，毒性反应更突出。特别是严重的中性粒细胞减少（76%对35%）、中性粒细胞减少性发热（55%对9%）、机会性感染（76%对35%），在前者的剂量和给药方案时更常见。应该考虑到，由于剂量的增大以及如上所述的造血生长因子的使用，而造成两项研究的差异。也应该注意到在这些研究的85名患者中，26%接受蛋白酶抑制剂联合治疗，但尚未研究蛋白酶抑制剂对紫杉醇代谢的影响。全身各系统的不良反应除非特别提及，下面讨论的是针对接受紫杉醇单药治疗的812名实体瘤患者的整体安全性资料。先前未治疗过的卵巢癌或非小细胞肺癌患者接受紫杉醇联合顺铂治疗，或者乳腺癌患者在接受阿霉素/环磷酰胺辅助治疗后接受紫杉醇治疗，发生的毒性更严重、更频繁，并且在这些人群中毒性的发生有临床显著性的差别。在卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌的期临床研究以及卡波氏肉瘤的期临床研究中重要不良事件的发生率和严重程度均以表格的形式在上面列出。另外，在上市后的使用中或者在其他临床研究中，也有罕见的不良事件的报道。在接受紫杉醇治疗的卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、卡波氏肉瘤患者中，不良事件的发生率和严重程度通常相似，只是在AIDS相关性卡波氏肉瘤患者中，造血系统毒性、感染（包括机会性感染）、中性粒细胞减少性发热的发生更频繁、更严重。这些患者需要一个相对低的剂量强度，并且需要支持治疗。只在卡波氏肉瘤患者中发生或者在这些患者中更严重的不良事件，以及在该人群中有临床显著性差别的不良事件，以下均进行了描述。与有实体瘤的患者相比，卡波氏肉瘤的患者中，肝功能试验指标升高和肾毒性的发生率有升高趋势。造血系统：骨髓抑制是紫杉醇主要的剂量限制性毒性。中性粒细胞减少是最重要的造血系统毒性，具有剂量和时间依赖性，通常也可快速恢复。在卵巢癌期二线临床研究中，患者接受紫杉醇3小时输注，135mg/m2剂量组中，14%的患者中性粒细胞计数低于500/mm3，而175mg/m2组发生率为27%（P=0.05）。同样在本研究中，持续24小时输注发生严重的中性粒细胞减少（500细胞/mm3）的频率高于3小时输注组；输注时间对骨髓抑制的影响大于剂量。重复使用并不增加中性粒细胞减少的发生，先前接受过放射治疗的患者发生中性粒细胞减少的频率和严重程度也没有增加。在紫杉醇135mg/m2/24小时联合顺铂治疗卵巢癌的研究中，以环磷酰胺联合顺铂为对照组，紫杉醇联合顺铂组级中性粒细胞减少和中性粒细胞减少性发热的发生率高于对照组。紫杉醇联合顺铂组级中性粒细胞减少的发生率为81%，而环磷酰胺联合顺铂组的发生率为58%，而两组中性粒细胞减少性发热的发生率分别为15%与4%。在紫杉醇/顺铂组，1074个疗程中的35个（3%）发生发热，同时均伴有级中性粒细胞减少的报道。在针对进展期非小细胞肺癌患者的ECOG研究中，紫杉醇继以顺铂治疗时级中性粒细胞减少的发生率为74%（紫杉醇135mg/m2/24小时后继以顺铂治疗）和65%（紫杉醇250mg/m2/24小时后继以顺铂和G-CSF治疗），作为对照的顺铂/足叶乙甙组发生率为55%。发热是很常见的（占所有治疗疗程中的12%）。30%的患者以及9%的疗程中均可发生感染,1%患者的感染是致命的，包括脓毒症、肺炎、腹膜炎。在卵巢癌期二线临床研究中，紫杉醇剂量135mg/m2和175mg/m2持续3小时输注的患者感染的发生率分别为20%和26%。泌尿道感染和上呼吸道感染是最常见报道的感染性并发症。在进展期HIV感染和预后差的AIDS相关性卡波氏肉瘤等免疫抑制性患者人群，61%的患者出现至少一次机会性感染。对于严重的中性粒细胞减少的患者，建议使用包括G-CSF在内的支持治疗。（见【用法用量】）。血小板减少不常见，而且几乎不严重（50,000个/mm3）。治疗中20%的患者至少出现过一次血小板低于100,000个/mm3；7%的患者血小板计数在最低点时小于50,000个/mm3。4%的疗程以及14%的患者中报道有出血的发生，但是绝大部分出血是局部的，并且其发生率与紫杉醇的剂量和时间均无相关性。在卵巢癌二线治疗的期临床研究中，10%的患者报道有出血的发生；3小时输注的患者中没有人需要输血小板。在乳腺癌辅助治疗临床研究中，严重的血小板减少和输注血小板的频率随着阿霉素剂量的增加而增多。78%的患者出现贫血（血红蛋白小于11g/dL），16%的患者贫血严重（血红蛋白小于8g/dL）。贫血的发生率与药物剂量和时间之间没有观察到明显相关性。基线血红蛋白水平正常的所有患者中，69%在研究中出现贫血，但是只有7%发生严重贫血。所有患者中有25%，而基线血红蛋白水平正常患者中有12%，需要输注红细胞治疗。也有急性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征的报告，但很罕见。过敏反应（HSRs）：在紫杉醇治疗前所有的患者均预先接受过药物治疗。紫杉醇治疗的剂量和时间均不影响过敏反应的发生和程度。在卵巢癌二线治疗的期临床研究中，与24小时输注相比，3小时输注并不会增加过敏反应的发生。在20%的疗程和41%的患者中，发生了过敏反应。在不到2%的患者和1%的疗程中出现严重的过敏反应。3个疗程之后就不会出现严重的过敏反应，严重的症状通常出现于紫杉醇治疗的头一个小时。在那些严重的过敏反应中，最常见的症状是：呼吸困难、脸红、胸痛、心动过速，还发现有腹痛、四肢疼痛、多汗和高血压，也有患者死亡的报告，但罕见。较轻的过敏反应主要包括脸红（28%）、皮疹（12%）、低血压（4%）、呼吸困难（2%）、心动过速（2%）、高血压（1%）。在整个治疗期，过敏反应的发生率保持相对稳定。紫杉醇安全性的持续监测还包括偶有发生的与过敏反应有关的寒战、休克和背痛。心血管系统：在输注的头3个小时内，低血压的发生率在所有患者中占12%，在所有疗程中占3%。在输注的头3个小时，心动过缓的发生率在所有患者中占3%，在所有疗程中占1%。在卵巢癌期临床研究中，低血压和心动过缓均不受剂量和输注时间的影响。这些生命体征的改变通常没有症状，也不需要特殊的治疗或者中断治疗。低血压和心动过缓的发生不受先前蒽环类治疗的影响。大约1%患者的显著的心血管事件可能与紫杉醇单药治疗相关。这些心血管事件包括晕厥、心律失常、高血压、静脉血栓。在紫杉醇175mg/m2 24小时输注的患者中，有1例发生晕厥并进展为低血压而死亡。心律失常包括无症状的室性心动过速、二联律、需要安装起搏器的完全性房室传导阻滞。在期临床研究中接受紫杉醇和顺铂联合化疗的非小细胞肺癌患者中，显著的心血管事件发生率为12%13%。这种心血管事件的显著性增加可能是因为肺癌患者中心血管危险因素的增加所致。在基线时患者就常有心电图异常。心电图异常通常不引起症状，也不是剂量限制性的，不需要干预。在所有患者中23%存在心电图异常。在研究入组前心电图正常的患者中，14%的患者在治疗中会进展为异常心电记录。在心电监测中最常见的是非特异性复极异常、窦性心动过缓、窦性心动过速、期前收缩。基线心电图正常的患者中，先前使用蒽环类治疗并不影响心电图异常的发生率。心肌梗塞的发生偶有报道。充血性心力衰竭包括心功能障碍和左室射血分数降低或心室功能衰竭的报道一般见于曾用过其他化疗（特别是蒽环类药物）的正用紫杉醇治疗的患者。紫杉醇安全性的持续监测还包括偶有发生的房颤和室上性心动过速。呼吸系统：紫杉醇安全性的持续监测还包括偶有发生的间质性肺炎、肺纤维化、肺栓塞。同时接受放射治疗的患者还偶有放射性肺炎的报道。紫杉醇安全性的持续监测还偶有胸腔积液和呼吸衰竭的报告。神经系统：每一项研究报道的资料表明在这些研究中，神经毒性评价各不相同（见表2-8）。而且，神经系统临床症状的发生率和严重程度受到先前和/或同时接受的神经毒性药物治疗的影响。通常在接受紫杉醇单药治疗的患者中，神经系统临床症状的发生率和严重程度呈剂量依赖性。所有患者中的60%（3%严重），以及先前不存在神经病变的患者中的52%（2%严重），发生外周神经病变，但通常都不严重。累积剂量会增加外周神经病变的发生率。感觉异常通常表现为感觉过敏。在第一个疗程后27%的患者发生神经系统症状，34%51%的患者在第2到第10个疗程中发生神经症状。1%的患者由于外周神经病变而终止紫杉醇治疗。感觉神经症状通常在紫杉醇治疗停止后几个月内好转或缓解。由于先前治疗而导致的神经病变并不是紫杉醇治疗的禁忌症。在协作组发起的卵巢癌一线治疗临床研究中（见表3），神经毒性包括运动神经和感觉神经病变。紫杉醇175mg/m2持续3小时输注联合顺铂75mg/m2治疗组，与环磷酰胺联合顺铂治疗组相比，神经毒性，发生率分别为87%（21%严重）和52%（2%严重），同时关节痛/肌肉痛和过敏反应的发生更频繁更严重，另外骨髓抑制似乎较少、较轻。由于在协作组研究的病例报告表中没有收集不良反应的完全缓解的日期，并且只有少数患者有完整的随访材料，所以不能精确确定该研究中级或级的神经毒性的持续时间。在GOG卵巢癌一线治疗的临床研究中，外周神经病变报道为神经毒性。紫杉醇135mg/m2 24小时输注联合顺铂75mg/m2治疗组，与环磷酰胺联合顺铂治疗组相比，神经毒性的发生相似，分别为25%（3%严重）和20%（0%严重）。协作组研究和GOG研究中的神经毒性作横向比较，提示当紫杉醇联合顺铂75mg/m2治疗时，紫杉醇175mg/m2持续3小时输注与紫杉醇135mg/m224小时输注相比，前者严重的神经毒性更常见，它们的发生率分别为21%和3%。在非小细胞肺癌患者中，紫杉醇联合顺铂治疗，与紫杉醇单药治疗卵巢癌或乳腺癌相比，严重的神经毒性发生率更高。紫杉醇135mg/m224小时输注联合顺铂75mg/m2治疗的非小细胞肺癌患者中，13%发生严重的感觉神经症状，而在接受顺铂/足叶乙甙的非小细胞肺癌患者中为8%（见表7）。除了外周神经病变以外，紫杉醇治疗后的其他神经系统不良反应较罕见（1%），包括癫痫大发作、晕厥、共济失调、脑神经元病。紫杉醇安全性的持续监测还报告了偶见的自主神经疾病导致的麻痹性肠梗阻。视神经和/或视觉障碍（闪光性暗点）也有报道，特别是在那些剂量高于推荐量的患者。这些不良反应通常是可逆的。在文献中，有关于患者视觉诱发电位异常的报告，这些报告提示有持久的视神经损伤，但这样的报告极少。上市后的使用中也有耳毒性的报道（听力下降和耳鸣）。紫杉醇安全性的持续监测还偶有抽搐、头晕和头痛的报告。 关节痛/肌痛：肌痛/关节痛发生的频率和严重程度与紫杉醇治疗的剂量或者给药时间没有显著的相关性。60%的治疗患者存在关节痛/肌痛；其中8%的患者症状严重，这一症状通常是一过性的，在紫杉醇治疗后23天出现，几天后恢复。在整个治疗期间，骨骼肌症状的发生频率和严重程度保持不变。肝脏： 肝功能异常发生的频率和严重程度与紫杉醇治疗的剂量或者给药时间没有显著的相关性。在基线肝功能正常的患者中，胆红素、碱性磷酸酶和AST升高的发生率分别为7%、22%和19%。长时间使用紫杉醇没有累积性的肝脏毒性。紫杉醇安全性的持续监测还包括偶有发生的肝坏死和肝性脑病导致死亡的报告。肾脏： 在接受紫杉醇治疗的卡波氏肉瘤患者中，5名患者出现或者级的肾脏毒性，1例患者因怀疑IV级严重程度的HIV肾病而终止治疗。其他4名患者发生可逆性血肌酐升高的肾功能不全。紫杉醇和顺铂治疗的患者在紫杉醇+顺铂联合治疗妇科癌症期间，与单用顺铂治疗相比，发生肾衰的危险性可能升高。胃肠道（GI）：所有患者中报道的恶心/呕吐、腹泻、黏膜炎的发生率分别为52%、38%、31%。这些症状通常是轻到中度。粘膜炎的发生是时间依赖性的，在24小时输注的发生率高于3小时输注的发生率。在预后差的AIDS相关性卡波氏肉瘤患者中，恶心/呕吐、腹泻、黏膜炎的发生率分别为69%、79%、28%。三分之一的卡波氏肉瘤患者在研究开始前就有腹泻。在卵巢癌期一线临床研究中，紫杉醇联合顺铂治疗时恶心呕吐的发生率高于紫杉醇单药治疗卵巢癌和乳腺癌的结果。另外与对照组相比，任何程度的腹泻发生率也高，但是这些研究中严重腹泻的发生率没有差别。紫杉醇安全性的持续监测还报告了偶见的小肠梗阻、肠穿孔、胰腺炎、缺血性结肠炎、脱水、食管炎、便秘和腹水。在紫杉醇单药治疗和联合其他化疗药治疗的患者中，即使联合使用G-CSF，也偶有中性粒细胞减少性小肠结肠炎（盲肠炎）的报道。注射部位反应： 包括继发于外渗的反应在内的注射部位的反应，通常是轻度的，并且包括注射部位的局部水肿、疼痛、硬化、红斑、压痛、皮肤变色、浮肿。与3小时输注相比，这些反应在24小时输注时发生率更高。其他部位输注紫杉醇后造成的先前外渗部位皮肤反应复发，称之为“记忆复苏”，也偶有报道。紫杉醇安全性的持续监测偶有报道更严重的事件，例如：静脉炎、蜂窝织炎、硬化、皮肤剥脱、坏死、纤维化。在部分病例中，注射部位皮肤反应可能在一个长时间输注过程中，或者输注后1周或10天后发生。目前对于外渗没有特殊的治疗。为防止外渗，建议在输注过程中密切监测输注部位可能发生的渗漏。其他临床不良反应：绝大多数患者（87%）可发生脱发。与紫杉醇相关的过敏反应引起的暂时性皮肤改变也有报道，但是没有其他的皮肤毒性与紫杉醇治疗显著相关。指甲的改变（色素沉着或甲床变色）并不常见（2%）。21%的患者有浮肿的报道（其中17%的患者先前没有浮肿）；只有1%的患者浮肿严重，但没有人需要中断治疗。浮肿通常是局部的，并且与疾病相关。基线正常的患者在5%的疗程中会出现浮肿，并且在研究中没有随着时间而增加。紫杉醇安全性的持续监测还包括偶有发生的辐射性记忆复苏有关的皮肤异常，斑丘疹、瘙痒、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症等。紫杉醇安全性的持续监测还报道了偶见的结膜炎、流泪多、厌食、神志不清、闪光幻觉、眼前阴影、眩晕和血肌酐升高的报告。紫杉醇安全性的持续监测报道的不良反应还包括乏力与不适。在紫杉醇135mg/m2 24小时输注联合顺铂作为卵巢癌一线治疗的期临床研究中，17%的患者出现乏力，明显高于环磷酰胺/顺铂对照治疗的10%发生率。意外暴露：吸入时，有呼吸困难、胸痛、眼部灼热、喉痛和恶心的报道。局部暴露后，会发生麻刺感、灼伤和局部发红。以下列表是按系统器官分类排列的，列出了按照MedDRA首选术语报道的不良事件及其发生率，发生率按下列定义分类：很常见（1/10），常见（1/100， 1/10），不常见（1/1000，1/100），罕见（1/10000，1/1000），很罕见（100,000个mm3之后，才能开始紫杉醇的另一个治疗周期。低血压、心动过缓、高血压等均可出现于紫杉醇治疗过程中，但是通常不需要治疗。偶尔会因为高血压的初发或复发，紫杉醇治疗不得不中断或停止，具体由负责治疗的医生决定。建议紫杉醇治疗中监测生命体征，尤其是紫杉醇输注的头一个小时。除非患者出现严重的传导异常，否则不需要持续的心电监护。紫杉醇治疗期间发生严重传导异常者2倍ULN的患者中，紫杉醇的毒性增强。这些患者使用紫杉醇时要慎重，需要考虑调整剂量（见【用法用量】）。紫杉醇含无水乙醇。因此对所有的患者，都要考虑到乙醇可能会产生中枢神经系统影响和其他影响。对乙醇产生的影响，儿童可能比成年人敏感（参见【儿童用药】）。配制时注意事项：紫杉醇是一种细胞毒类抗癌药物，与其他具有潜在毒性化合物一样，在配制紫杉醇时必须加以注意，应当按照妥善的抗癌药取放和处置规程进行处理。为了尽量降低皮肤暴露的风险，操作含有紫杉醇注射液的药瓶时一定要戴上防渗手套。这包括临床上、药房、贮藏间和家庭医疗中的所有操作过程，包括打开包装和肉眼检查，本单位内的运送以及配药和给药过程。如果皮肤接触紫杉醇溶液，应立即用肥皂和水彻底地清洗皮肤，一旦紫杉醇接触粘膜，立即用水彻底冲洗。七、【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇：紫杉醇在用于妊娠妇女时可能危害胎儿。研究显示，紫杉