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NO呼气测定在儿科的应用,XXXXXX,1,目录/Contents,2,呼出气一氧化氮（eNO）及检测,3,呼出气一氧化氮测定现已成为欧美及世界变态反应学会推荐的标准化临床技术,背景知识,1998年诺贝尔奖,国际发展,持续加速发展,2011年重点科室项目,2016年儿童哮喘诊疗指南,2017上下气道联合诊疗共识,国内发展,2013年儿童慢咳诊疗指南,如果还没开展呼出气一氧化氮测定项目，那就太落后了 欧洲儿科主席布什教授，2010,4,临床价值,早于肺功能变化与症状 早期诊断 对嗜酸性炎症显著升高 炎症分型 对激素类治疗显著降低 疗效监测 对急性加重也显著增加 预后管理,呼吸病本质是炎症 炎症通过eNO测定 按炎症看病治病,An official ATS / ERS statement: Asthma Control and Exacerbation, Am J Respir Crit Care Med 2009 180. pp 59-99 Consensus statement on the use of fractional exhaled nitric oxide in the clinical management of asthma, National Jewish Health , Dec. 2009,如何确定炎症部位?,5,检测指标,技术标准：美国胸科学会（ATS）与欧洲呼吸学会（ERS）2005年与2017年呼气标志物测定技术标准 测定项目：尚沃纳库仑呼气分析仪通过呼气流速不同检测不同部位的气道炎症,ATS/ERS recommendations for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide, 2005. Am J Respir Crit Care Med. 2005 Apr 15;171(8):912-30. A European Respiratory Society technical standard: exhaled biomarkers in lung disease. Eur Respir J. 2017 Apr 26;49(4). pii: 1600965.,6,技术标准,ATS/ERS 2005年技术标准,ERS 2017年技术标准,eNO =气道NO = 口呼气NO (饮食+环境+其它）NO,方式,eNO测定准确性 = 测试 + 仪器 + 方式,7,口呼气一氧化氮（FeNO+CaNO）,FeNO（大气道NO） 大气道：1-8级或2mm的气道 气道NO范围： 5-50 ppb,CaNO（小气道NO） 小气道：8级或 2mm的气道与肺泡 肺泡NO范围： 5 ppb,eNO=CaNO+CbNO/V 呼气NO=小气道NO+大气道NO/呼气流速,低流速，例如 50ml/s 大气道NO(炎症)为主,高流速，例如 200ml/s 小气道NO(炎症)为主,FeNO+CaNO：至少2口气2流速测定,8,FeNO临床范围,基于炎症切点的eNO规范化诊疗策略：炎症切点=8+岁数(17岁，基于50ml/s呼气流速或大气道为主的炎症测定) （该切点的临床有效性80%，近于气道高反应激发试验，其余20%还需临床判断）,An Official ATS Clinical Practice Guideline: Interpretation of Exhaled Nitric Oxide Levels for Clinical Applications, Am J Respir Crit Care Med 2011 184. pp 602615；Using fractional exhaled nitric oxide (FeNO) to diagnose steroid-responsive disease and guide asthma management in routine care , Clinical and Translational Allergy 2013, 3:37；Bjermer L, et al., Current evidence and future research needs for FeNO measurement in respiratory diseases, Respiratory Medicine (2014), http:/dx.doi.org/10.1016/j.rmed.2014.02.005,9,鼻呼气一氧化氮（FnNO）检测,空气进入,抽出分析,FnNO测定方法：将鼻橄榄头置入一鼻孔由仪器恒速（10ml/s）抽气10s，另一鼻孔自由进气。该恒速气流将携带鼻腔与鼻窦产生的NO进入仪器分析测定。,FnNO检测,测试时必须保持软腭关闭，（防止下呼吸道气体进入上呼吸道）采用下面的一种方法防止下呼吸道气体进入上呼吸道： 口含吹嘴呼气 10cmH2O 吹笛式口呼气 （类似于吹口哨）（推荐） 口憋气（方便，但可靠性差）,鼻窦 1000 ppb 鼻腔 100 ppb 气道 5-50 ppb 肺泡 5ppb 因此，高浓度NO可从鼻部上气道经循环或鼻后滴漏路径扩散至肺部下气道，使FeNO升高：同一气道、同一炎症,FnNO =鼻腔NO + (鼻窦NO)x(鼻窦口径)/流速 FnNO升高：鼻窦口开放的上气道炎症（轻度鼻炎鼻窦炎） FnNO降低：鼻窦口堵塞的上气道炎症（重度鼻炎鼻窦炎）,10,FnNO临床范围,6-12岁儿童 切点 = （12岁的切点）-（12-年龄）12,12岁儿童,11,临床指南,2011年美国ATS官方指南 2012美国变态反应哮喘和免疫学院(ACAAI)与美国变态反应哮喘和免疫学会（AAAAI）联合声明支持ATS指南 现在欧洲变态反应和临床免疫学会（EAACI）与世界变态反应组织（WAO）官网均有eNO指南 2014年欧洲专家共识指南 2014年法国呼吸学会官方指南 2015年韩国呼吸学会官方指南 2015年法国呼吸协会关于FeNO的立场声明 2017上-下气道慢性炎症性疾病联合诊疗与管理专家共识,2007 美国ERS哮喘指南 2015年中国无创气道炎症评估专家共识 2013年中国儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南 2016年儿童支气管哮喘诊断与防治指南 2016 欧洲PCD指南推荐 2017 GINA指南 2017 GOLD指南 2017 NICE 哮喘指南 2018 儿童原发性纤毛运动障碍诊断与治疗专家共识,12,口呼气NO（FeNO）临床应用,13,儿童支气管哮喘防治指南与儿童慢咳诊疗指南推荐检测呼出气NO,FeNO是哮喘指南和慢咳指南推荐的首选项目，帮助哮喘诊断、病情监测评估和慢咳的鉴别诊断。此外，最新的研究、2017年GINA哮喘指南与ERS呼气标志物指南指出： FeNO主要表征大气道炎症，嗜酸粒细胞增高的患者FeNO水平正常可能是由于小气道炎症引起，并不能完全排除ICS的使用。因此要考虑小气道炎症标志物CaNO检测。 FeNO升高除了提示哮喘/CVA外，还可能提示AR或CRS，因为AR相关的上气道炎症也可能使FeNO升高。因此要考虑上气道炎症FnNO检测。,中华医学会儿科学分会呼吸学组. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南（2016年版）. 中华儿科杂志，2016， 54(3):167-181. 中华医学会儿科学分会呼吸学组.中国儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南（2013年修订）.中华儿科杂志.2014, 52(3):184-188. 2017 GINA: Global Strategy for Asthma Management and Prevention（updated 2017） A European Respiratory Society technical standard: exhaled biomarkers in lung disease. Eur Respir J. 2017 Apr 26;49(4). pii: 1600965.,14,2017 GINA指南推荐检测呼出气NO,2017年的GINA指南也不推荐单独使用FeNO诊断哮喘与决定ICS使用：,FeNO在过敏性哮喘升高，但在嗜酸粒细胞性支气管炎、特应质、过敏性鼻炎及湿疹也会升高，而在某些哮喘（如中性粒细胞性哮喘）不升高，因此不能单凭FeNO就诊断或排除哮喘。 FeNO表征的主要是支气管为主的大气道炎症，不能反映肺泡及其周边毛细支气管与肺间质为主的小气道炎症，检测不出以小气道炎症为主要病理特征的哮喘，造成对哮喘的漏诊或误诊，不能用来排除对ICS的使用。,2017 GINA: Global Strategy for Asthma Management and Prevention（updated 2017）,15,哮喘炎症分型,如eNO据高不下、考虑并发症联合诊疗 如eNO低有症状，考虑小气道炎症诊疗,儿童哮喘eNO测定值 与诱导痰嗜酸性粒细胞数正相关 与总IgE正相关 与气道高反应正相关 与气道受阻正相关 与血检嗜酸性粒细胞数（不能直接反映气道炎症）弱相关 哮喘常检的标配与首选,Allergy 2009: 64: 431438 相比于肺功能方法 降低误诊率 42% 降低医药费 43% 降低复发率 83% 降低误学误工等,16,婴幼儿哮喘早期发展,43个RSV毛细支气管炎的幼儿（2岁）患病时eNO低于正常值，一个月后24个康复回升到正常值，但没康复的11个幼儿回访后复查发现eNO增加超过正常值，提示发展为嗜酸性炎症及哮喘的可能，采用激素治疗后喘息症状消失。,Exhaled Nitric Oxide in Acute Respiratory Syncytial Virus Bronchiolitis, ARCH PEDIATR ADOLESC MED/VOL 164 (NO. 8), AUG 2010 Exhaled nitric oxide differentiates airway diseases in the first 2 years of life, Pediatric Research 2006;60:4615,对74例喘息症状的婴幼儿进行FeNO检测，结果显示：过敏性喘息婴幼儿的FeNO水平高于非过敏性喘息婴幼儿高于健康对照。,17,FeNO高值提示哮喘风险,对391例有轻微气道炎症的学龄前儿童进行离线FeNO检测，研究发现后期发展成哮喘的儿童的FeNO显著高于未发展成哮喘的儿童（10.5 vs 7.4ppb）。FeNO值升高5 ppb，哮喘患病几率升高2.44%。,对116例湿疹儿童进行了eNO，肺功能，气道高反应和过敏原测试，并在5岁时再次复诊。 1岁时FeNO较高(14ppb) 的婴幼儿在5岁时哮喘风险与气道高反应风险更高。,Exhaled nitric oxide in symptomatic children at preschool age predicts later asthma. Allergy. 2013 Apr;68(4):531-8. Exhaled nitric oxide during infancy as a risk factor for asthma and airway hyperreactivity. Eur Respir J. 2015 Jan;45(1):98-106.,18,慢性咳嗽病因鉴别诊断,方法比较 CVA、UACS、PIC、GERC与EB是慢咳5大病因，目前主要结合x片/肺功能试验、诱导痰细胞分析，食道pH监测与鼻窦片/鼻咽镜等逐一检查诊断，繁琐复杂。由于难以开展全套服务，慢性咳嗽误诊误治率超过70%，是药物尤其是抗生素滥用的主要原因。 eNO无创安全、便捷易行，可结合病史症状快速筛查慢性咳嗽主要病因。CVA确诊率90%，与肺功能激发试验相当，优于肺功能舒张试验（仅53%）；EB确诊率与诱导痰细胞分析相当。通过排除CVA与EB，也可以结合症状快速筛查GERC与UACS。,19,FeNO对慢咳的鉴别诊断,对象：咳嗽4 周，年龄64 岁慢性咳嗽患儿。 结果：CVA 与CVA+UACS 患儿FENO 水平显著高于UACS、PIC 患儿及对照组，差异有统计学意义（P.5），但CVA 和CVA+UACS 患儿比较，差异无统计学意义（P.5）；UACS、PIC 患儿与对照组组间比较，差异均无统计学意义。,结论：利用CVA 进行诊断具有较强的灵敏性和特异性，可提升医生对慢性咳嗽患儿病因诊断的准确率，根据诊断结果，合理选择相关的治疗药物。,中华结核和呼吸杂志2015年5月第38卷第五期,20,婴幼儿（3岁）潮气测定,方法选择：婴幼儿鼻窦发育不全，鼻NO贡献很低，对健康组FeNO影响不大，但对病患组FeNO有所贡献。综合考虑，指南及专家推荐口鼻潮气测试的方法。呼气流速影响显著，尽可能保持婴幼儿平稳呼吸，取样前可哺乳、使用配方奶或安静剂；婴幼儿测试时最好吸入NO5ppb的净化空气，以避免环境的影响。 切点选择：对0-3岁婴幼儿目前尚缺乏足够的数据，并无明确的切点。通常婴幼儿自主平静呼吸的平均呼气流速在40-60ml/s，因此，文献推荐参考50mL/s的FeNO切点值（8+岁数）作为初始诊疗的切入点。,标准化的潮气测定技术是目前儿科发展的热点前沿,21,报告单解读,报告单用途 1. 开单时让患者看到、了解并接受eNO测定：一口气检查多种病及内在炎症，价有所值 2. 医生可快速结合eNO的定的炎症表型与患者症状及病史进行临床诊断，正确用药； 3. eNO早于症状与肺功能变化，要求患者尽早或1周内回访复查，及时评估疗效，优化治疗方案，培养患者依从性。,病例分析 5岁男童(红点数据)，eNO测定值切点。结合夜间咳嗽为主的症状，诊断为咳嗽变异性哮喘（如症状日夜咳嗽咳痰，则可诊断为嗜酸性支气管炎）。 10岁女童(蓝点数据)，eNO测定值切点，结合喘息症状且无过敏史，诊断为感染诱发哮喘（如临床发现过敏显著或气道高反应，可诊断为小气道过敏性哮喘/喘息）。,22,报告单解读,报告单用途 1. 适于近期激素治疗患者； 2. 评估疗效，优化治疗：增药减药、停药或调整治疗方案等 3. 进行基于eNO客观指标的个体化管理，提高依从性与控制率，减少医药费等,病例分析 病例1：一患者用药过程中eNO回升且高于切点(25ppb)（eNO该低不低的问题）。这通常是患者用药依从性或空气污染过敏影响的问题。重度雾霾对患者导致的急性炎症甚至可使eNO升高超过100ppb, 这时必须坚持用药甚至增药，使eNO降低，防止急性加重。 病例2：患者eNO降低到切点之下停药再次复发。这可能是过早停药或小气道炎症的问题。后面我们会解释这个小气道问题。,23,鼻呼气NO（FnNO）临床应用,24,FnNO在AR的应用,对象：研究选取49例健康儿童、50例轻度AR患儿以及44例中重度AR患儿，分别测定其治疗前后FnNO水平。 结果：轻度AR患者的FnNO水平高于健康对照，中重度AR患者的FnNO水平高于轻度AR患者。通过一个月的激素/抗组胺类药物治疗，轻度AR患儿FnNO水平降至对照组水平，中重度AR患儿中大约一半FnNO水平降至控制水平。 结论：FnNO有助于评估AR患儿的治疗效果。,Nasal nitric oxide in allergic rhinitis in children and its relationship to severity and treatment. Allergy Asthma Clin Immunol. 2017 Apr 4;13:20.,25,指南共识推荐FnNO用于PCD诊断,2016年欧洲呼吸学会发布PCD指南,指南推荐： 对临床怀疑PCD的病人首选检查nNO nNO测定无创、快速，灵敏度和特异度高,2018年 儿童原发性纤毛运动障碍诊断与治疗中国专家共识,26,FnNO在PCD的筛查,对象：研究包含了87例儿童，10例为PCD患者，其中2人为婴幼儿（1岁）。剩余77例健康儿童中，50人为无法配合的婴幼儿（1岁），27人为可配合儿童（平均年龄7岁） 结果：健康儿童的FnNO范围是10.6-1456ppb（均值358.8ppb），PCD患儿的FnNO范围是6.7-66.7ppb（均值29.7ppb）。两个PCD婴儿的FnNO分别是7.2和41.6ppb。 相比于健康儿童，PCD患儿呈现较低的FnNO水平，二者之间存在显著性差异（358.8+35.2ppb vs 29.7+5.7ppb ；p0.05）。 结论：FnNO有助于儿童PCD的早期筛查。,27,上下气道NO(FeNO+FnNO)临床应用,28,为何FeNO该低不低 上气道炎症或其他问题？,eNO对哮喘合并鼻炎后可能显著升高，口吸入激素治疗后也可能低不下来 病例1： 一8岁儿童 eNO = 118 ppb， ICS治疗4周后，eNO= 42 ppb，持续用药8周后，eNO=32 ppb, 症状仍在，eNO下降也不明显。加入鼻激素治疗4周后，eNO降低到18 ppb. eNO降低到切点之下症状还在或复发，也可能上气道炎症有关 病例2：一 9岁女童经ICS治疗后eNO=12ppb, 但症状还在，加入鼻激素治疗后症状消失（指南中eNO低值已经提及，低eNO病患可能与小气道或上气道炎症有关）。 国际学术研究热点前沿：口鼻NO联合测定与口鼻激素联合治疗上下气道炎症疾病，包括哮喘与慢性咳嗽（CVA、EB与UACS）,其它引起eNO升高的原因： 临床：药物依从性或者严重感染及环境过敏或污染导致的急性炎症 测试：亚硝酸盐过量的饮食，污染环境未使用有效的吸气过滤器等问题 仪器：局部环境温度超过30度,29,上下气道联合测定（FeNO+FnNO）,对于鼻炎/鼻窦炎引起的FeNO升高，可联合上下气道NO（FnNO与FeNO）呼气测定进行鉴别诊断。 鼻呼气测定的nNO通常对哮喘等下气道炎症性疾病没有变化，对过敏性鼻炎或鼻窦炎升高，但对鼻窦口严重堵塞的重度鼻炎或鼻窦炎则降低。,因此，上下气道NO （FnNO与FeNO）联合测定极具价值，一方面可以帮助哮喘的诊疗，另一方面可以指导哮喘合并鼻炎鼻窦炎的处理。,2017年上-下气道慢性炎症性疾病联合诊疗与管理专家共识,30,FeNO+FnNO检测在哮喘的应用,哮喘合并鼻窦炎的患者由于鼻窦口堵塞，故 降低,肺泡NO,临床研究发现，在使用ICS治疗后，有些哮喘病情未受到控制或甚至进一步恶化的患者不仅FeNO依然较高或甚至升高，实际上是合并有严重的鼻窦炎。 这些合并有鼻窦炎的哮喘患者的FnNO测试值低于正常或哮喘控制组，哮喘的控制程度或ACQ评分与FnNO、而不是与FeNO相关。 因此，该研究得出结论说，FnNO可以作为难治性哮喘的指标，对鼻炎或鼻窦炎合并的哮喘必须进行鼻与口呼气NO的测定（FeNO+FnNO）以及鼻与口吸入激素的联合诊疗。 注意：鼻窦NO鼻腔NO支气管NO肺泡NO，对鼻窦炎，nNO通常由于鼻窦口的堵塞反而低于正常值，因此对控制好的鼻窦炎合并的哮喘，FnNO升高；FeNO降低；对控制不好的， FnNO反而更低， FeNO反而升高,E Heffler，S Pizzimenti,et al. Nasal nitric oxide is a marker of poor asthma control. Journal of Breath Research2013, 7(2):026009,31,大小气道NO(FeNO+CaNO)临床应用,32,为何eNO该高不高 小气道炎症及其他问题,临床上有时会遇到eNO（50mL/s）切点，但临床判断为过敏性或气道高反应炎症疾病的问题。最近的研究表明，这个“eNO该高不高”的问题可能与小气道炎症有关。,eNO = 大气道NO/V + 小气道NO FeNO = eNO(50ml/s) 大气道NO,国际热点前沿：小气道炎症NO测定及其对难治性哮喘、慢阻肺与间质肺等小气道疾病诊疗的应用,其它导致eNO测定值较低的因素： 临床：心脏病、肺动脉高压等全身炎症疾病，PCD、CF等基因遗传问题 测试：吹气时漏气、喷口水等，离线采样袋漏气或连接仪器时漏气等 仪器：紫外辐射、电磁干扰、测试期间温度快速变化等,33,大小气道同测,许多研究发现FeNO与大气道炎症相关，而CaNO与小气道炎症关联，CaNO可以帮助解决因FeNO不高导致的对哮喘和CVA的漏诊误诊的问题。 根据FeNO与CaNO表征的大小气道炎症， 可以将呼吸系统常见病分为4种类型：,34,FeNO+CaNO在哮喘（包含CVA）的应用,表2：103名哮喘患者（6-16岁）测定的FeNO与CaNO均值及特征,表1：179名哮喘患者（6-17岁）测定的FeNO与CaNO均值及特征,2010与2015年，美国加州大学和西班牙大学医院分别对179名和103名哮喘患者在不同流速下进行了FeNO + CaNO 的检测。研究发现，尽管高CaNO（3ppb）提示的小气道炎症哮喘患者（小气道哮喘和大小气道哮喘）不到总数的30%（15%+11%），但发病率却高达70%。结合对哮喘严重程度的ACT评分，这些研究发现发病率高的难治性哮喘主要具有CaNO高的小气道炎症特征，因此哮喘管理中仅单独测定FeNO是不够的，应该加入CaNO测定，而且CaNO更适合作为哮喘控制的指标。,Clihcal patterns in asthma based on proximal and distal airway nitric oxide categories. Respiratory Research 2010, 11:47. Patterns in Asthmatic Children Based on Alveolar Nitric Oxide Determination. Arch Bronconeumol 2015;51:279-284.,35,eNO测定的准确有效性,50ml/s呼气测定的eNO临床有效性80%，不能一出现与临床判断不符的情况（20%）就否定eNO测定的准确性或临床价值，而是要积累到一定临床数据后才能判断。任何一个新技术的掌握均需要一个过程。 该过程中如果出现eNO测定与临床判断不符的问题，可按下图所示的仪器是否准确 测试是否正确 临床是否明确的三个方面解决。,如何拓展提升eNO的临床价值？,37,官方药监认证符合标准指南的仪器产品,所有上市产品必须通过ATS/ERS技术标准与产品等效一致性的官方认证，尚沃产品2010年与2012通过与NIOX及MINO临床等效一致的官方认证,NIOX vs. Sunvou,38,哮喘/喘息病例,根据eNO个体化变化进行规范化阶梯治疗,药量未减 eNO回升 依从性问题,正确用药 eNO回落,年,高eNO 提示发作风险 （无症状 已停药）,2周后 发作急珍,恢复并坚持用药,预测复发风险,QVAR 加倍,环境污染 eNO回升 维持剂量或增药,避免污染 eNO降低,监测环境影响,监测药物依从,39,FeNO临床范围,eNO “正常值” 偏态分布 2-200 ppb 均值16 ppb,嗜酸性炎症 切点25ppb 有效性 80%,哮喘稳定期 eNO分布 （与正常值分布有20%的重迭）,嗜酸性炎症疾病 发作或急性加重 的切点 50ppb,切点80%有效性的含义 20%的嗜酸性炎症可能被误诊为非嗜酸性炎症 20%的非嗜酸性炎症可能被误诊为嗜酸性炎症,eNO过低 提示其它疾病,eNO升高 嗜酸性炎症增加,40,
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