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1 药厂洁净室的空调净化(新版GMP)-药厂洁净室的空调净化(新版GMP)2 目 录一、洁净室的基础知识（一）什么叫洁净室（二）洁净室的四大技术要素（三）洁净室的分类（四）洁净室洁净度等级标准（五）洁净室的占有状态（六）洁净室的污染源及其控制二、关于GMP（一）GMP的发展史（二）新版GMP的特点（三）新版GMP和1998年版GMP的不同之处三、药厂洁净室的确认和验证（一）药品生产企业的确认和验证（二）药厂洁净室的确认可分为：（三）对药厂洁净室进行正常动态的监控（四）对药品生产工艺进行验证（五）洁净室的静态检测项目四、附录附录1 “无菌药品”中强调的主要内容3 一、洁净室的基本知识4 （一）什么叫洁净室根据“洁净厂房设计规范”GB 50073-2002中名词解释，洁净室就是“空气悬浮粒子（灰尘、微生物）浓度受控的房间。其建造和使用方式使房间内进入的、产生的、滞留的粒子最少，同时，还要按生产工艺的要求对房间内的温度、湿度、压力、静电、振动、噪声等其他相关参数也要受控。”洁净室已广泛地应用在电子（微电子、光电子等）、航天、机械、化工、农业、制药、医疗、食品、实验动物饲养、生物安全和生物工程等各行各业。并且，随着科学技术和国民经济的迅猛发展，洁净室和洁净技术的应用将越来越广泛、越深入、越重要。5 （二）洁净室四大技术要素从洁净室的建造、使用和维护而言，洁净室有四大技术要素：A、洁净室的净化空调系统至少应有粗效、中效和高效过滤器三级过滤措施。尤其是在终端应有高效过滤器（HEPA）或超高效过滤器（ULPA）。B、洁净室送风应有足够的空调（消除室内余热、余湿）和净化（保持洁净度）送风量。其送风量不仅能消除室内的余热和余湿，保证室内的温度和相对湿度，同时还能消除或稀释室内的粒子污染，保证室内的洁净度要求。C、洁净室必须建立和维持必要的相对压差（正压或负压）。D、洁净室应有合理的气流流型，以保证其室内的洁净度和温、湿度等参数。6 （三）洁净室的分类洁净室的分类一般按气流流型来分，还可按使用用途和主要控制对象来分。A、洁净室按气流流型分类洁净室按气流流型来分类可分为单向流洁净室、非单向流洁净室、混合流洁净室和矢流洁净室。a、单向流洁净室单向流洁净室的净化原理是活塞挤压原理，是洁净气流将室内产生的粒子由一端向另一端以活塞型式挤压出去，用洁净气流充满洁净室。单向流洁净室又可分为垂直单向流洁净室和水平单向流洁净室。 垂直单向流洁净室是在其吊顶上满布（80%）高效空气过滤器（或FFU），经其过滤的洁净气流从吊顶用活塞型式以一定的速度，把室内的污染粒子向地面挤压，被挤压的污染空气通过地板格栅排出洁净室，这样不断地进行循环运行来实现洁净室的高洁净度。垂直单向流洁净室可创造最高的洁净度（1级5级）但是，它的初投资最高、运行费最高。 水平单向流洁净室是在其一面墙上满布（80%）高效空气过滤器，被其过滤的洁净空气以一定的速度用活塞型式将污染粒子挤压到对面的回风墙，由回风墙排出洁净室，这样不断循环来实现高的洁净度等级。水平单向流可创造5级的洁净度等级。其初投资与运行费用也低于垂直单向流洁净室。水平单向流洁净室与垂直单向流洁净室比较，其最大的区别是垂直单向流气流是由吊顶天花流向地面，所有工作面全部被洁净的气流覆盖。而水平单向流洁净室的气流是由送风墙流向回风墙，因此，气流在第一工作面洁净度最高，后面的工作面的洁净度会越来越差。(a) 垂直单向流 (b) 水平单向流图1 单向流洁净室b、非单向流洁净室非单向流洁净室的净化原理是稀释原理。是用一定量的洁净空气来充淡稀释室内产生的污染粒子。洁净空气量越多稀释后的洁净度就越高。因此洁净的送风量（换气次数）不同，室内空气的洁净度等级也不相同。在“规范”中规定：6级洁净室的换气次数为5060次/时；7级洁净室的换气次数为1525次/时；8级和9级洁净室的换气次数为1015次/时。洁净度级别不同其初投资和运行费也不相同。最常用的非单向流洁净室的气流流型主要有顶送下回、顶送下侧回和顶送顶回。 (a) 顶送下回 (b) 顶送下侧回 (c) 顶送顶回图2 非单向流洁净室c、混合流洁净室混合流洁净室是将垂直单向流和非单向流两种型式的气流组合在一个洁净室中。混合流洁净室可大大压缩垂直单向流的面积，只将其应用在必要的关键工序和关键部位中，用大面积的非单向流来替代垂直单向流。这样不仅大大地节省建造投资而且也大大地节省了运行费用。这种混合流洁净室目前广泛地应用在微电子（超大规模集成电路）的光电子（液晶显示器LCD、等离子PDP、发光二极管LED和薄膜晶体管有源矩阵液晶显示器TFT-LCD）等大面积高洁净度等级的电子工业洁净厂房中。图3 混合流洁净室d、矢流洁净室矢流洁净室是用圆弧形高效空气过滤器构成的圆弧形送风装置，经圆弧形高效过滤器送出的气流是放射形的洁净气流，流线不产生交叉，灰尘粒子也是被放射形气流带到回风口，回风口设在对面墙的下侧。矢流洁净室可用较少量的洁净送风来实现较高洁净度级别（5级）的洁净室。这种气流流型在美国和日本较多（在日本称为对角流），而我国在工程中应用较少。图4 矢流洁净室B. 洁净室按用途和主要控制对象分类按使用用途和主要控制对象洁净室又可分为工业洁净室、生物洁净室和生物安全实验室。a、工业洁净室工业洁净室的主要控制对象是灰尘粒子。它广泛应用于电子工业、光电子工业、机械化工工业、光学工业、航天事业等。在电子工业中微电子（集成电路）工业对洁净室的洁净度级别要求最高。而且，随着微电子技术的不断发展，集成度的不断提高，光刻线宽的不断变小对洁净室洁净度等级的要求也越来越高。根据国际半导体工业协会（SIA）对未来集成电路发展趋势，以及对洁净生产环境中尘粒控制的趋势预测可以看到微电子工业对洁净室洁净度的要求。SIA对集成电路发展和对洁净生产环境控制趋势的预测项目、年代199519982001200420072010集成度64M256M1G4G16G64G线宽（m）0.350.250.180.130.100.07控制粒径（m）0.0350.0250.0180.0130.010.007空气中含尘浓度（个/m 0.1m）114643520128洁净度等级（推荐）21.51.5110.5微电子工业用洁净室洁净度级别的实例洁净度等级气流流型平均风速（m/s）换气次数（次/时）应用实例2单向流0.30.5/光刻、严格密封的半导体加工区3单向流0.30.5/工作区、半导体加工区4单向流0.30.5/工作区、多层掩膜加工区、高密度磁盘制造区、半导体服务区、公共设施区5单向流0.20.5/6混合流0.10.3/公共设施区、多层加工区、半导体服务区非单向流/701607非单向流/3070服务区、表面处理区8非单向流/1020服务区b、生物洁净室生物洁净室主要的控制对象是微生物、病菌等活的有生命的粒子，是不断地生长、繁殖的粒子。它所产生的污染不仅仅是微生物本身，而且，还有它们新陈代谢产生的二次污染。生物洁净室主要应用在医疗、制药、食品、生物工程、实验动物饲养以及生物安全等行业之中。随着党中央“以人为本”方针的深入贯彻，党和国家更加重视广大人民的衣、食、住、行和身体健康。同时，随着全国人民生活水平的不断提高，人们也更加重视饮食的质量和卫生的状况，更加关心身体的健康和医疗、医药的质量和水平。为了确保医疗、医药、食品的质量卫生，为其服务的生物洁净室，生物洁净技术就是必须的环境条件。下面举例说明生物洁净室在医药、实验动物饲养、食品，医疗等行业中的应用。（a）医药行业“药品生产质量管理规范”（GMP）中规定：药品生产的洁净厂房内的生产环境参数如：温度和相对湿度以及压差等均是由生产工艺决定的，一般温度为1824，相对湿度为45%65%。在“药品生产质量管理规范”（GMP）的实施指南中规定的比较具体。即药品生产洁净厂房中的温度和相对湿度是以穿洁净工作服的操作人员不产生不舒服、不舒适为基准的。洁净室（区）空气洁净度等级洁净度等级静态尘粒最大允许浓度数/m动态尘粒最大允许浓度数/m0.5m5.0m0.5m5.0mA352020352020B3520293520002900C3520002900352000029000D350000029000/注：此表摘自药品生产质量管理规范2010版。 洁净区微生物监测的动态等级标准洁净度等级浮游菌cfu/m沉降菌（90 mm）cfu/4h表面微生物接触（55 mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A级1111B级10555C级1005025/D级20010050/注：此表摘自药品生产质量管理规范2010版。（b）实验动物饲养实验动物繁殖，生产设施以及动物实验设施（设备）的环境要求如下：实验动物繁殖，生产设施环境指标（静态）参 数指 标小鼠、大鼠、豚鼠、地鼠犬、猴、猫、兔、小型猪鸡普通环境屏障环境隔离环境普通环境屏障环境隔离环境隔离环境温度（）1829202620261628202620261628日温差（）/44/444相对湿度（）4070407040704070407040704070气流速度（m/s）0.10.20.10.20.10.20.10.20.10.20.10.20.10.2压力梯度（Pa）/2050100150/20501001502050洁净度（级）/10000100/1000010010000落下菌（个/皿）303无检出303无检出3氨浓度（mg/m）14141414141414噪声，dB(A)60606060606060照度工作照度150300150300150300150300150300150300150300动物照度152015201520100200100200100200510昼夜明暗交替时间（h）12/1210/1412/1210/1412/1210/1412/1210/1412/1210/1412/1210/1412/1210/14换气次数（次/h）81010202050810102020501020注： 氨浓度为动态浓度。 全新风保证有足够的新鲜空气量。如事先除去污染粒子和有毒有害气体，在同一单元内再循环空气不超过50%；并保应有的温、湿度。 单廊时必须保证饲育室和实验室的压力最高。动物实验设施（设备）环境指标（静态）参 数指 标小鼠、大鼠、豚鼠、地鼠犬、猴、猫、兔、小型猪鸡普通环境屏障环境隔离环境普通环境屏障环境隔离环境隔离环境温度（）1926202520251626182218221626日温差（）4334333相对湿度（）4070407040704070407040704070气流速度（m/s）0.10.20.10.20.10.20.10.20.10.20.10.20.10.2压力梯度（Pa）/2050100150/2050100150100150洁净度（级）/10000100/10000100100落下菌（个/皿）303无检出303无检出无检出氨浓度（mg/m）14141414141414噪声，dB(A)60606060606060照度工作照度150300150300150300150300150300150300150300动物照度152015201520100200100200100200510昼夜明暗交替时间（h）12/1210/1412/1210/1412/1210/1412/1210/1412/1210/1412/1210/1412/1210/14换气次数（次/h）81010202050810102020502050注： 氨浓度为动态浓度。 全新风保证有足够的新鲜空气量。如事先除去污染粒子和有毒有害气体，在同一单元内再循环空气不超过50%；并保应有的温、湿度。 单廊时必须保证饲育室和实验室的压力最高。 此处动物实验设备系指动物饲养和实验时，保障动物所处的局部环境应达到本环境指标的设备。前面有关实验动物的饲养、繁殖、生产的环境指标均摘自我国国家标准“实验动物环境及设施”GB 19429-2001。c、生物安全实验室生物安全实验室是研究对人、动物、环境等有害感染性的微生物、病菌、病毒等的特殊环境条件。因此，生物安全实验室，必须作到绝对安全，不仅要保护实验研究对象，使实验得到真实可靠的实验数据和结果，而更重要的是保护实验操作人员和周围的环境，使实验人员和周围环境都能得到可靠的安全保障。根据世界卫生组织（WHO）的标准，可将感染微生物的危险度等级依它们的危险程度不同划分为4个不同的级别。而且不同危险度等级的生物安全实验室也要有相对应的生物安全水平。（A）根据我国农业部“兽医实验室生物安全技术管理规范”规定：级生物安全实验室的污染区、半污染区采用负压定向流全新风净化空调系统。不允许安装暖气、分体空调和电风扇。其室内温度为232，相对湿度为40%70%，噪声小于60dB(A)，相对大气压清洁区为0 Pa，半污染区为-2510 Pa，污染区为-5010 Pa。送风要经过高效过滤器，排风要经过两级高效过滤器过滤。洁净度要高于10000级，采用顶送对面墙下回的气流组织，保证定向流，消除死角，并设有级或级生物安全柜。级生物安全实验室要进行500 Pa正压密封试验，泄露 1015-20-302025306060500三级、四级生物安全实验室辅助用房的主要技术指标房间名称洁净度级别ISO-14644换气次数（次/h）相邻相通房间最小压差（Pa）温度（）相对湿度（%）噪声dB(A)最低照度(Lx)主实验室的缓冲间78全新1215-10-151827306560200内走廊78全新1215-10-151827306560200准备间78全新1215-10-151827307060200内更衣，脱污染衣8全新1015-102026/60200外更衣，脱穿普通工作服89全新810-52026/60150隔离走廊（外走廊）8全新1015-101827306560150药浴室化学淋浴室/全新风34-102328/60洗涤室/全新风34-52027/（C）下表列出感染性微生物的危险等级和与微生物危险等级相对应的生物安全实验室的生物安全水平：感染性微生物的危险等级危险度等级危险程度P1级不太可能引起人和动物致病的微生物，对个体和群体没有（或有极低的）危险。P2级病原体能够对人和动物致病，但对实验室工作人员、社区、牲畜或环境不易导致严重的危害，但实验室暴露也会引起严重感染，但是，有有效的预防和治疗措施，且疾病传播的危险度有限。对个体有中度危险，对群体有低度危险。P3级病体通常能引起人或动物的严重疾病，但一般不会发生感染的个体向其他个体的传播。并且有有效的预防和治疗措施，对个体有高度危险，对群体有中度或低度危险。P4级病原体通常能引起人和动物的严重疾病。并且很容易发生个体之间的直接或间接的传播，对感染一般没有有效的预防和治疗措施，对个体和群体都有高度的与微生物危险等级相对应的实验室的生物安全水平危险度等级生物安全水平实验室类型实验室操作安全设施P1级基础实验室一级生物安全水平基础教学研究GMT（微生物学操作技术规范）不需要，开放实验台P2级基础实验室二级生物安全水平初级卫生服务诊断、研究GMT加防护服和生物危险标志开放实验台，此外还需要GSC（生物安全柜）用于防护可能生成的气溶胶P3级防护实验室三级生物安全水平特殊的诊断、研究在二级生物安全防护的水平上增加特殊的防护服，进入制度和定向气流需要BSC和其他所有实验室工作所需的基本设备p4级最高防护实验室四级生物安全水平危险病原体的研究在三级生物安全防护的水平上增加气锁入口，出口淋浴，污染物的特殊处理级BSC或级BSC并穿正压服，双开门高压灭菌器（穿过墙体）、无菌的空气不同生物安全水平对应的防护要求的防护措施防护要求和防护措施生物安全水平一级二级三级四级实验室隔离 房间能密闭消毒通风气流向内流动（负压）最好有建筑通风设备最好有HEPA过滤排风最好有 入口缓冲间（双门）气锁带淋浴设施的气锁通过间/带淋浴设施的通过间 污水处理 高压灭菌器现场最好有实验室的最好有双门最好有生物安全柜最好有人员安全监控条件如：观察窗、闭路电视、双向通讯设备等最好有注：a. 在环境与功能上与普通流动环境隔离。b. 取决于排风位置。c. 取决于实验室中所用的微生物因子。d. 为不需要， 为需要。生物安全最重要的工作是对微生物危险度的评价，对微生物危险度的评价最关键的是列出微生物的危险度等级，但这还不够，还要考虑其他一些因素，其中包括：a, 微生物的致病性和感染数量。b, 微生物暴露的潜在后果。c, 自然感染的途径。d, 实验室操作所造成的其他感染途径（非消化道途径，空气传播，食入）。e, 微生物在环境中的稳定性。f, 所操作微生物的浓度和浓缩标本的容量。g, 适宜的宿主（人或动物）的存在。h, 从动物研究的实验室感染报告或临床报告中获得的信息。i, 计划进行的实验室操作（如：超声处理、气溶胶化、离心处理等）。j, 可能会扩大微生物宿主范围或改变微生物对已知有效治疗方案敏感性的所有基因技术。k, 当地是否能进行有效的预防和治疗干预。由上述信息将可确定所计划开展的研究工作的生物安全水平的级别，选择由合适的个体防护设备，并结合其他安全措施来制定标准的操作规范，以确保在最安全的水平下开始实验研究工作。（D）生物安全水平等级不同的生物安全实验室，应针对危险度不同的微生物应具备最低的必要的安全防护措施和行为操作规范。根据世界卫生组织（WHO）的标准，将生物安全实验室的生物安全水平划分为四级。生物安全实验室的生物安全水平级别生物安全实验室的级别生物安全实验室的名称生物安全水平级别P1（BSL 1）基础实验室一级生物安全水平P2（BSL 2）基础实验室二级生物安全水平P3（BSL 3）防护实验室三级生物安全水平P4（BSL 4）最高防护实验室四级生物安全水平3、洁净室与一般空调的差别比较项目一般空调净化空调原理送风和室内空气充分混合以达到室内温湿度均匀乱流为稀释原理，层流为活塞原理，送出的洁净室空气先达工作区，罩笼洁净工作区目的为了控制温度、湿度、风速和空气成份的目的除了一般空调的目的之外，更重要的是控制粒子的浓度手段粗、中效过滤加热湿交换除空调手段外还要加高效、超高效过滤器，对微生物还要有灭菌措施送风量（次/h）一般降温空调810次/h一般恒温空调1015次/h单向流400600次/h非单向流1560次/h初投资（元/）一般降温500元/一般恒温800元1000元/单向流500015000元/非单向流15003000元/运行耗电（Kw/）一般降温0.040.06 Kw/一般恒温0.080.10 Kw/单向流0.91.35 Kw/非单向流0.130.33 Kw/冷量指标（W/）一般降温150200 W/一般恒温200250 W/单向流8001500 W/非单向流350700 W/4 工业洁净室与生物洁净室的差别表比较项目工业洁净室生物洁净室研究对象（主要）灰尘、粒子只有一次污染。微生物、病菌等活的粒子不断生长繁殖，会诱发二次污染（代谢物、粪便）。控制方法净化措施主要是采取过滤方法。粗、中、高三级过滤，粗、中、高、超高四级过滤和化学过滤器等。主要是采取：铲除微生物生长的条件，控制微生物的孳生、繁殖和切断微生物的传播途径。过滤和灭菌等。控制目标控制有害粒径粒子浓度。控制微生物的产生、繁殖和传播，同时控制其代谢物。对生产工艺的危害关键部位只要一颗灰尘就能造成产品的极大危害。有害的微生物达到一定的浓度以后才能够成危害。对洁净室建筑材料的要求所有材料（墙、顶、地等）不产尘、不积尘、耐磨擦所有材料应耐水、耐腐且不能提供微生物孳生繁殖条件。对人和物进入的控制人进入要换鞋、更衣、吹淋。物进入要清洗、擦拭。人和物要分流，洁污要分流。人进入要换鞋、更衣、淋浴、灭菌；物进入要擦拭、清洗、灭菌；空气送入要过滤、灭菌，人物分流，洁污分流。检测灰尘粒子可用粒子计数器检测瞬时粒子浓度并显示和打印。微生物检测不能测瞬时值，须经48小时培养才能读出菌落数量。7 （四）洁净室洁净度的等级标准A、洁净室洁净度等级的划分在我国“洁净厂房设计规范”GB 50073-2002中对洁净室洁净度等级已做出了规定（见下表），这一规定是采用了国际标准ISO 1464-1中的洁净度等级。目前，我国、欧盟、日本、俄罗斯等国的洁净度等级均采用或参照上述国际标准来制订本国或本地区的洁净室洁净度的等级标准。美国也将本国的FS 209E中洁净度等级标准修改为ISO 14644-1标准。洁净室及洁净区空气中悬浮粒子的洁净度等级（ISO 14644-1 2015）8 （五）洁净室的占有状态洁净室的占有状态通常分为：空态、静态和动态三种。1、空态即洁净室已建成，净化空调系统正常稳定运行但洁净室内没有生产设备和没有人员的状态。通常也称为竣工状态。空态验收也称作竣工验收。2、静态即洁净室已建成，净化空调系统正常稳定运行，生产设备安装完毕并按协商方式运行，但室内没有操作人员的状态。静态验收也称为性能验收。3、动态即洁净室已建成，净化空调系统稳定运行并且进行正常生产的状态。动态验收也称作使用验收。9 （六）、洁净室的污染源及其控制1，洁净室的污染源有：a、人是洁净室最大的污染源规范进入洁净室内人员的着装和洁净室内人员的行为动作以控制人员的产尘。b、周围环境的污染空气的渗入加强维护结构的密封、堵漏，维持洁净室的正压。c、未经HEPA过滤的空气的送入对送入洁净室的空气要全部经过三级过滤，终端是HEPA过滤，安装过滤器要密封、检漏、堵漏。维持洁净室内的正压。d、围护结构的产尘和其他表面的产尘对围护的表面、顶、墙、地以及其他表面要定期擦拭、消毒和清扫。e、工艺设备和工艺过程的产尘对工艺的产尘要进行局部处理，避免污染扩散到全室。加强局部围挡和局部排风等。f、原材料、容器、水、气、溶剂以及外包装的产尘外包装不应在洁净室内拆除。容器要进行消毒清洗处理，原材料要溯源到原材料的生产、供应、包装等情况。控制原材料、水、气和溶剂的净化来控制其带来的污染。g、在自然界和人们生活环境中存在有大量的微生物。例如；每克土壤中存在有1041010个微生物，每克水中存在有101104个微生物，每克空气中存在有104106个微生物，每平方厘米人的皮肤中存在有101104个微生物，每平方厘米的地板中存在有104107个微生物，而且微生物又是一种耐寒，耐热，抗辐射，抗紫外线照射，抗药能力很强的污染物。热原是微生物的代谢物，是一种难以去除的污染。热原的穿透力很强，能穿透过滤器的滤料；热原又能耐150度的高温，灭菌难以杀灭热原。未去热原的注射液注射到人体后，人要发高烧，代谢紊乱，危害人的生命。2，人是洁净室最大污染源a、下面列举一些数据来说明人员的产尘和产菌 人体每天脱落的表皮细胞大约613 g/d。男人比女人多，年轻的比年老的多。统计每年每人脱落的表皮细胞多达3.53.7 kg/人?年。 人体外层表皮单位面积（c）的微生物的量大约1 000 0个/c。 人打喷嚏产生的气溶胶粒子含有多达100万个微生物粒子。 人化妆产生的粒子一次高达5100106个，其中：口红1100106个；白粉270106个；红粉600106个；眼底82106个。 人所散发0.5 m粒子每分钟高达105107个/分?人，每天高达10亿个/日?人，人的产尘随动作和穿衣的不同而不同。b、室内人员不同动作与产尘的关系人员身穿洁净工作服而动作不同的产尘量（0.3 m的粒子）见下表（此表数据为美国污染控制协会提供）。动作产尘量0.3 m动作产尘量0.3 m静坐无活动100 000步行（5.6 km/h）7 500 000静坐腕、头微动500 000步行（8.0 km/h）10 000 000静坐手、头、体动1 000 000登上椅子动作10 000 000坐下、起立2 500 000体操15 000 000步行（3.6 km/h）5 000 000跳跃30 000 000由上表可见，人的产尘量与人员在室内的行为动作有很大的关系。动作不同，其产尘量可差100倍或数百倍。因此要求在洁净室内工作人员要动作规范，不做不必要的动，不要“轻举妄动”。c、室内人员不同着装与产尘的关系不同着装可分为洁净工作服的型式不同（大褂式、分体式、连体式等）和洁净工作服的材质不同（棉的确良、粗织尼龙、密织尼龙、电力纺、聚脂等）；还有洗涤的方法不同等多因素，其产尘量的差别也非常之大。下表是1975年1978年全国每一个超净实验室的实验数据，并作为我国第一篇洁净技术论文在国际大会上发表的数据（表中所测粒子粒径0.5 m）。洁净工作服种类静坐1/6时间走，5/6时间坐步行走/坐普通棉衣服21.010522.510530.01051.43棉的确良分体洁净服2.051053.2310510.81055.26电力纺洁净服10.110519.610563.51056.05分体粗尼龙洁净服5.5110511.310550.31059.13连体粗尼龙洁净服3.831058.5710529.21057.62分体密织尼龙洁净服1.811053.6310512.81057.07连体密织尼龙洁净服1.011052.051055.381055.32d、洁净工作服洗涤后的产尘洁净工作服的洗涤方法和晾晒条件直接影响洁净工作服的发尘量，我们在实验室做实验，用普通自来水，一般洗衣粉，家用洗衣机对洁净服进行洗涤，洗完晾在普通的环境中，同时测试了该洁净服洗涤前后的产尘量。见下表。（表中所测粒子粒径0.5 m）。洁净工作服洗涤前后人员发尘量的测定序号洁净工作服洗涤前发尘量（个/分）洗涤后发尘量（个/分）洗后/洗前1连体粗织尼龙洁净服1.701053.831052.252分体电力纺洁净工作服3.9010510.11052.59由表可见，洗涤后的洁净工作服的发尘量超过洗涤前的2倍多。因此洗涤的方法和晾晒的条件对洗涤的质量影响非常大。10 二、关于GMP我国2011年3月1日正式颁布和执行新一代的GMP药品生产质量管理规范（2010年修订），其目的是确保药品质量安全，促进我国医药经济结构调整和产业升级，进一步增强我国医药产业在国际市场的竞争能力，都有着重大的意义。按新颁布执行的新一代GMP就是为了向人民群众提供合格的保证质量的药品，保护人民的吃药安全和身体健康。为此目的，药厂洁净室的设计就应严格按规范执行，为药品生产提供一个满足药品生产工艺要求，保证药品生产质量的受控环境。就是根据药品生产工艺的要求提供一个洁净（空气中悬浮粒子浓度和浮游菌、沉降菌达标）的环境，同时确保室内的温度、相对湿度、压力、照度和噪声都能满足药品生产工艺的要求，最大限度地减少和避免环境对药品生产的污染和交叉污染，最大限度地减少和避免混淆和差错而且方便清洁、生产操作和维护。11 （一）GMP的发展史GMP是Good Manufacturing Practice for Pharmaceuticals的缩写，其意思是良好的药品生产规程。世界第一个GMP于1963年在美国诞生；接着在1972年欧洲经济共同体联盟颁布了欧盟的GMP；在19691975年世界卫生组织（WHO）颁布了WHO的GMP；在19731974年日本颁布了日本的GMP；我国在1988年颁布了颁布了我国自己的GMP，于1998年进行了一次修订，2010年又重新进行了修订，于2011年3月1日开始正式执行。2010年新版GMP共有十四章313条和五个附录。新版GMP是在吸取外国GMP的经验和结合我国的国情的条件下制定的，达到了与世界卫生组织（WHO）药品生产的GMP的一致性。具有一定的法律效应和权威性。我国新版GMP强调软件和硬件并重，指导性和操作性相结合；强调药品生产的全过程管理和质量风险管理的理念。新版GMP强调厂房的选址、设计、布局、建造和维护均必须符合药品生产的要求，要最大限度地避免污染、交叉污染污染、混淆和差错同时应方便清洁、操作和维护。12 （二）新版GMP 2010的特点1）强化管理体系：a，强化人员管理：人员的资质，人员的分工，人员的职责和人员的培训等。提高了对从业人员的资质要求；明确了质量受权人、企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人均属生产企业关键人员，从学历、职称、工作年限等方面提高了对企业关键人员的要求。b，建立药品生产的质量管理体系：质量管理体系要确保药品质量符合予定用途的有组织，有计划的全部活动达标。 c，引进了风险管理的概念并增加了相应的风险管理制度：如：新增加了对供应商的审计和批准、变更控制、偏差管理、超标调查和现场纠正措施以及产品质量回顾等各环节可能发生的风险的管理和控制。d，细化药品生产的操作规程：明确规定了药品生产过程的文件管理、生产管理、质量控制管理和质量保证管理的要求。2）提高硬件水平：a，规定了无菌制剂生产环境新的洁净度（粒子浓度和菌落数）（粒子浓度和菌落数）等级水平（A级，B级，C级，D级）。而且新的洁净度等级等同于WHO和欧盟最新的洁净度等级。同时还新增加了在线监测的要求，明确了对生产环境的悬浮粒子浓度的静态、动态的监测和对生产环境的微生物和表面微生物的验收和监测制度。b，增加了对环境、设施、设备的要求：规定了生产厂房的设计和布局应按生产区、仓储区、质量控制区、辅助区进行规划，对设施和设备的设计、安装、维护、使用、清洁、等做了明确和具体的规定。3）强调了药品生产的要求：药品生产的全过程应与药品生产注册审批的要求的一致性。生产企业必修按注册批准的处方和工艺以及质量标准和检验方法进行生产和检验，药品方可放行。4）完善了药品的召回等监管措施：制定了药品的召回规程，确保药品召回工作的有效。召回的药品应立即向当地药品监管部门报告。13 （三）新版GMP和1998年版GMP的不同之处1）药厂洁净室的洁净度等级标准划分不同；新版GMP药品生产洁净室的等级标准分为A、B、C、D四个等级，见表1和表2。而1998年版GMP洁净室的等级标准分为百级、万级、十万级、三十万级；新版GMP药品生产洁净室对大于和等于0.5微米的粒子、微生物粒子的控制要求更为严格。表1 洁净区空气悬浮粒子的标准洁净度等级空气中悬浮粒子最大允许浓度（个/m）静态动态0.5 m5.0 m0.5 m5.0 mA级352020352020B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定注：确认A级，每个测点的采样量不得少于1 m；洁净度为ISO 4.8级，并以5.0 m悬浮粒子的浓度为限度标准。B级静态为ISO 5级。C级静态和动态分别为ISO 7级和ISO 8级。D级静态为ISO 8级。动态可采用培养基模拟灌装过程以证明达到动态洁净度级别。 洁净度A级用于高风险作业区，如：灌装区、放胶塞区、敞口包装容器区和无菌装配区等区域。其单向流区在工作区必须均匀送风，其风速为0.36 m/s 0.54 m/s。 洁净度B级用于洁净度A级区域的背景区域。 C级和D级用于无菌药品生产过程中工艺要求洁净较低的区域。表2 洁净区微生物监测的动态等级标准洁净度等级浮游菌cfu/m沉降菌（90 mm）cfu/4h表面微生物接触（55 mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A级1111B级10555C级1005025/D级20010050/注：表中数值为均值。单个沉降碟的暴露时间可少于4 h，同一位置可用多个沉降碟连续监测累积计数。2、洁净室的占有状态新版GMP药品生产洁净室的占有状态只规定只有静态和动态。不涉及空态。 静态即所有生产设备均已安装就绪，但没有生产活动且无操作人员在场的状态。 动态即生产设备按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员在场操作的状态。3、洁净室的压力梯度新版GMP规定不同洁净度等级的洁净室之间的压差应大于或等于10Pa，洁净室与室外之间的压差应大于或等于15Pa；而而1998年版GMP规定不同洁净度等级的洁净室之间的压差应大于或等于5Pa，洁净室与室外之间的压差应大于或等于10Pa。而1998年版GMP洁净室的等级标准分为百级、万级、十万级、三十万级； 4、新版GMP规定生产工作结束，作业人员离开现场经过15-20分钟自净后，洁净室的洁净度应达到静态等级标准。5、新版GMP规定洁净室的确认应分为：设计确认、安装确认、运行确认、性能确认和工艺验证五个部分。设计确认，应当证明厂房、设施、设备的设计符合予定用途和GMP要求。安装确认，应当证明厂房、设施、设备的建造和安装符合设计的要求。运行确认，应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计的要求。性能确认，应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能持续符合要求。工艺验证，应当证明一个生产工艺按规定的工艺参数能持续生产出符合予定用途和注册要求的产品。三、药厂洁净室的确认、检测、监测和验证14 （一）药品生产企业的确认和验证1，药品生产企业的确认：是证明厂房、设施和设备正确运行并达到予期效果的一系列活动。2，药品生产企业的验证：是证明任何操作规程（方法），生产工艺或系统均能达到予期效果的一系列活动。15 （二）药厂洁净室的确认可分为：1、设计确认：设计确认是要证明厂房、设施和设备的设计符合预定的用途和“药品生产质量管理规范”的要求。2、安装确认：安装确主人是要证明厂房、设施和设备的建造和安装符合设计标准，满足生产工艺的要求。3、运行确认：运行确认是要证明厂房、设施和设备的稳定、可靠的运行并符合设计的标准。4、性能确认：性能确认是要证明在正常操作方法和正常工艺条件下厂房、设施和设备能持续保证其性能并符合设计标准。5、工艺验证：应证明一个生产工艺按规定的工艺参数能持续生产出符合预定用途的注册要求的药品。16 （三）对药厂洁净室进行正常动态的监控1、对关键作业区即洁净度A级和B级区的动态进行全过程的监测。监测的频率应能及时发现生产过程中产生的问题。如：人为的干预、偶发的事件以及其他问题。对于洁净度C级和D级的区域必要时进行动态监测。2、动态监测温度、相对湿度、洁净度和压力梯度。3、动态监测微生物的最大允许数，常用沉降法、定量空气浮游菌法和表面取样法。4、还应对作业人员的操作进行必要的监测。17 （四）对药品生产工艺进行验证工艺验证应证明一个生产工艺按规定的工艺参数能持续生产出符合预定用途的注册要求的药品。18 （五）洁净室的静态检测项目静态检测项目包涵：（1），洁净室的风量，包括送风量，回风量，新风量，排风量；（2），洁净室的静压差；（3），洁净室内的洁净度，包括粒子浓度，微生物最大允许数；（4），洁净室内的温度和相对湿度；（5），洁净室内的照度，噪声；（6），洁净室的自净时间；（7），单向流洁净室的断面平均风速。19 四、附录新的“药品生产质量管理规范”（2010年修订）即新的GMP的附录中给出五种药品：无菌药品、原料药、生物制品、血液制品和中药制剂。附录1 “无菌药品”中强调的主要内容：20 （一）原则；1，无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药。即无菌制剂以及无菌原料药。包括非经肠道制剂、无菌软膏剂、眼膏剂、混悬剂、滴眼剂等。根据生产工艺无菌药品又分为：采用最终灭菌工艺的最终灭菌产品和部分或全部工序采用无菌生产工艺的非最终灭菌产品。2，无菌药品的生产必须满足其质量和用途要求，最大限度地降低微生物、粒子和热源的污染。（对全部工序要进行全过程的质量保证，不能只依赖形式上的最终成品检验。）3，为了防止污染和交叉污染，生产人员、设备和各种物料必须通过气闸室（缓冲间）方能进入洁净生产区；其中物料准备、产品配制、灌装和分装等操作必须在洁净生产区内进行。21 （二）洁净度等级和有关要求；1，洁净度等级； 洁净区空气悬浮粒子的标准洁净度等级空气中悬浮粒子最大允许浓度（个/m）静态动态0.5 m5.0 m0.5 m5.0 mA级352020352020B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定洁净区微生物监测的动态等级标准洁净度等级浮游菌cfu/m沉降菌（90 mm）cfu/4h表面微生物接触（55 mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A级1111B级10555C级1005025/D级20010050/ 洁净度A级用于高风险作业区，如：灌装区、放胶塞区、敞口包装容器区和无菌装配区等区域。其单向流区工作区必须均匀送风，其风速为0.36 m/s 0.54 m/s。确认A级，每个测点的采样量不得少于1 m；洁净度为ISO 4.8级，并以5.0 m悬浮粒子的浓度为限度标准。采样管的长度要短，以勉5.0 m的粒子沉降，影响测试结果。单向流应采用等动力采样。 洁净度B级用于洁净度A级区域的背景区域。静态洁净度为ISO 5级。 C级和D级用于无菌药品生产过程中工艺要求洁净较低的区域。C级静态和动态分别为ISO 7级和ISO 8级。D级静态为ISO 8级。 动态可采用培养基模拟灌装过程以证明达到动态洁净度级别。2、日常动态监测； 新版GMP规定生产工作结束，作业人员离开现场经过15-20分钟自净后，洁净室的洁净度应达到“静态”标准。 日常动态监测项目：洁净度、温度、相对湿度、压力梯度等。3、微生物的动态监测； 微生物的日常动态监测方法：沉降菌法、定量空气浮游菌采样法、表面取样法等。22 （三）无菌药品生产操作环境示例；1，最终灭菌产品生产操作示例： C级背景下的局部A级；（1）高污染风险产品（产品容易长菌、灌装速度慢、灌装容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等）的灌装（灌封）。 C级；（1）产品的灌装（灌封）。（2）高污染风险产品（产品容易长菌、配制后待较长时间方可灭菌、不在密闭系统中配制等）的配制和过滤。（3）眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等非配制和灌装（灌封）。（4）直接接触产品的包装材料和容器最终清洗的处理。 D级；（1）轧盖。（2）灌装前物料的准备。（3）产品的配制（浓配或密闭系统中配制等）和过滤。（4）直接接触产品的包装材料和容器最终清洗的处理。2，非最终灭菌产品的无菌生产操作示例： B级背景下的局部A级；（1）处于未完全密封（轧盖前的产品）状态下产品的操作和转运，如：产品的灌装（灌封）、分装、压塞、轧盖等。（2）灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制。（3）直接接触产品的包装材料和容器灭菌后的装配及处于未完全密封状态下的转运和存放。（4）无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装。 B级；（1）处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运。（2）直接接触产品的包装材料和容器灭菌后的置于完全密封容器内的转运和存放。 C级；（1）灌装前可除菌过滤的药液或产或产品的配制。（2）产品的过滤。 D级；（1）直接接触产品的包装材料和容器最终清洗、装配或包装、灭菌。23 （四）无菌药品生产人员的管理；1，进入洁净生产区内人数应当严加控制。无关人员不得进入洁净生产区。2，凡进入洁净生产区人员应当定期培训。培训内容包括洁净知识、卫生和微生物方面的基础知识。3，当人员由于健康状况可导致微生物污染风险增大时，应采取适当措施。4，进入洁净生产区内人员按操作规程进行更衣、洗手和消毒。工作服的质量、式样和穿着方式应与生产操作的要求和操作区的洁净级别相适应。 A/B级洁净区；用头罩把头发和胡须等全部遮盖，头罩塞进衣领内，戴口罩、手套和防护目镜。穿灭菌消毒的脚套，裤子塞进脚套内，袖口塞进手手套内。工作服应为灭菌连体工作服。 C级洁净区；应把头发和胡须等全部遮盖，戴口罩，工作服应为灭菌连体工作服或分体工作服，穿适当的鞋子或鞋套。 D级洁净区；应把头发和胡须等全部遮盖，穿适当的工作服、鞋子或鞋套。5，工作服应按操作规程进行清洗、灭菌。洗衣房宜单独设置。24 （五）无菌药品生产厂房的管理；1，洁净厂房设计，应尽量避免管理和监管人员不必要的进入洁净生产区，可由外部观察。2，为了防止污染和交叉污染，洁净生产区根据生产的产品性质，分别维持必要的正压或负压。设送风机事故报警系统。3，A/B级洁净区内禁止设水池和地漏。其他洁净区可适当设水池和地漏，而且，应方便清洁，有阻气的功能和防倒灌措施。4，更衣室要分一更和二更，一更为更外出服室，二更为更洁净工作服室。5，人员、物料进入洁净生产区必须通过气闸（缓冲）室，气闸（缓冲）室设有不能同时开启的两道门。6， 产生大量粒子的生产工序和设备要设独立的排风系统。25 （六）无菌药品生产的设备的管理；1，未经灭菌的传送带
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