药剂第3章灭菌制剂与无菌制剂ppt课件

第三章 灭菌制剂与无菌制剂,1,灭菌制剂与无菌制剂,第一节 概述 一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类 二、灭菌与无菌技术 三、空气净化技术 四、冷冻干燥技术,2,第一节 概述,基本概念 灭菌和灭菌法-用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。 无菌和无菌操作法-系指在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。 防腐-抑菌，抑制生长繁殖。 消毒-杀灭、除去病原微生物。,3,第一节 概述,一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类 限菌制剂 指允许一定限量的微生物存在，但不得有规定控制菌存在得药物制剂。如口服制剂不得含大肠杆菌，金黄色葡萄球菌等有害菌。 无菌制剂 采用某一物理、化学方法杀灭活除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。 灭菌制剂 采用某一无菌操作方法活技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。,4,无菌制剂,注射用制剂注射剂、输液、注射粉针等； 眼用制剂滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂和凝胶剂等； 植入型制剂植入片等； 创面用制剂溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂等； 手术用制剂止血海绵剂和骨蜡等,5,灭菌方法,火焰灭菌法,药液灭菌法,物理灭菌法,化学灭菌法,湿热灭菌法,滤过除菌法,紫外线灭菌法,微波灭菌法,辐射灭菌法,流通蒸气灭菌法,煮沸灭菌法,低温间歇灭菌法,射线灭菌法,灭菌方法,气体灭菌法,干热空气灭菌法,干热灭菌法,热压灭菌法,6,物理灭菌法,利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术称为物理灭菌法，亦称物理灭菌技术。 该技术包括：干热灭菌法、湿热灭菌法、过滤灭菌法和射线灭菌法。,7,物理灭菌法-干热灭菌法,干热灭菌法 火焰灭菌法 适合于耐火焰材质（如金属、玻璃及瓷器等）的物品与用具的灭菌，不适合药品的灭菌 干热空气灭菌法 耐高温材质、玻璃、金属、油脂、粉末等 1403-5小时、1601702-4小时、180 2000.5-1小时 空安瓿置密盖金属盒中，200或2000C+45分钟 缺点：穿透力弱、温度不易均匀、温度高、时间长、不适用橡胶、塑料及大部分药品,8,物理灭菌法-湿热灭菌法,湿热灭菌法 系指用饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽进行灭菌的方法。由于蒸汽潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，因此该法灭菌效果比干热灭菌法高，是药物制剂生产过程常用的方法。应用最广泛、可靠、操作简便、易于控制、经济 热压灭菌法 流通蒸汽灭菌法 煮沸灭菌法 低温间歇灭菌法,9,物理灭菌法-湿热灭菌法,（1）热压灭菌法 系指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。适用于耐高温耐高压的的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷瓶、橡胶塞、滤膜过滤器等。 热压灭菌所需温度（蒸汽表压）与时间关系为：115(67kPa)/30min; 121(97kPa)/20min; 126(139kPa)/15min。特殊药品和特殊情况下，可通过实验确认合适的灭菌温度和时间,10,11,物理灭菌法 湿热灭菌法-热压灭菌法,注意事项： 饱和蒸汽；排尽空气；压力表和温度表应灵敏，且使用时两表数值应相互对应避免压力骤降 ；灭菌时间充分 可适当延长；采用留点温度计、碘淀粉温度指示剂或化学药品如升华硫(117)、苯甲酸(121)等熔融温度指示剂，以检查灭菌器内灭菌温度的准确性；,12,物理灭菌法 湿热灭菌法-热压灭菌法,影响湿热灭菌的因素 微生物种类和数量 初始菌数愈少，灭菌时间愈短。 药物的性质 易降解 介质的性质 pH不同，微生物耐热性不同，中性溶液中微生物耐热性最强，碱性次之，酸性不利于微生物的生长。 蒸汽的性质 饱和蒸汽、湿饱和蒸汽、过热蒸汽、不饱和蒸汽。,13,物理灭菌法湿热灭菌法,流通蒸汽灭菌法 在常压下，采用100 流通蒸汽加热杀灭微生物的方法。灭菌时间常为30-60min。适用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。不能保证杀灭所有的芽孢，是非可靠灭菌法。 煮沸灭菌法 将待灭菌物置沸水中加热灭菌的方法。煮沸时间常为30-60min。该法灭菌效果较差，常用于注射器、针头等器皿的消毒。 低温间歇灭菌法 多次加热灭菌、放置，直至杀灭所有芽孢。适用于不耐高温。热敏感物料和制剂的灭菌。缺点是费时、工效低、灭菌效果差。,14,物理灭菌法滤过灭菌法,滤过灭菌法 将药液通过除菌的滤器，除去活的或死的微生物而得到不含微生物的滤液，适用于不耐热的药液灭菌。 配合无菌操作技术进行。成品应作无菌检查，以保证除菌质量。 常用的滤器有：G6号垂熔玻璃漏斗，其滤孔直径在2m以下，膜滤器可选用孔径0.22m的滤膜,15,物理灭菌法射线灭菌法,辐射灭菌法 辐射灭菌法采用放射性同位素（60Co）放射的射线杀灭微生物和芽孢的方法，适用于热敏物料和制剂的灭菌。 紫外线灭菌法 波长一般为200-300nm，灭菌力最强的波长为254nm。属于表面灭菌。一般用于无菌室空气及蒸馏水灭菌。 微波灭菌法 采用微波（频率为300MHz-300kMHz）照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。适合于液体和固体物料灭菌。,16,化学灭菌法,化学灭菌法-对繁殖体有效 气体灭菌法 环氧乙烷，适用于对热敏感的固体药物、塑料容器、纸、橡胶、注射器、衣服、敷料、皮革制品等。 甲醛溶液加热熏蒸也是常用灭菌法。臭氧，丙二醇(1mlm3)、乳酸(2mlm3)蒸气，室内空气灭菌。 药液法 0.1-0.2%苯扎溴铵溶液、2%煤酚皂溶液、75%乙醇,17,无菌操作法,无菌操作法 整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。适用：不耐热药物的注射剂、眼用制剂、皮试液、海绵剂、创伤制剂的制备。 步骤： 1无菌操作室的灭菌：甲醛熏蒸 ；紫外线灭菌 ；液体灭菌 2无菌操作：无菌操作室、层流洁净工作台和无菌操作柜,18,无菌操作法,无菌操作室的灭菌 无菌操作室的空间灭菌 用具尽可能用湿热或干热灭菌处理 无菌操作 人员 产品需加抑菌剂 层流洁净工作台,19,灭菌参数,1 D值 在一定温度下，杀灭90微生物（或残存率为10）所需的灭菌时间。 2 Z值 即灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭99的微生物所需提高的温度。,20,灭菌参数,1 F值 在一定灭菌温度（T）下给定的Z值所产生的灭菌效果与在参比温度（T0）下给定的Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。F值常用于干热灭菌。 2 F0值 在一定灭菌温度（T）、Z值为10 所产生的灭菌效果与121 、Z值10 所产生的灭菌相同时所相当的时间（min）。F0值仅限于热压灭菌。,21,灭菌参数(F与F0值),F0值 用于热压灭菌 表达式：F = t 10 标准灭菌时间不管温度如何变化，t分钟内的灭菌效果相当于温度在121 下灭菌F0分钟的效果 F0值 用于监测验证灭菌效果，将不同灭菌温度计算到相当于121 湿热灭菌是的灭菌效力，可作为灭菌过程的比较参数-物理F0值,T-121 10,22,灭菌参数(F与F0值),F0值影响因素 容器大小、形状、热穿透系数 灭菌产品溶液粘度、容器填充量 容器在灭菌期内的数量与排布等 生物F0值F0 =D121 (logN0-logNt) Nt = 10-6 认为达到可靠的灭菌效果 一般规定， F08min，实际应控制F012min为好。,23,无菌检查法,中国药典规定 直接接种法-试管法 将无菌制剂直接接种于液体培养基中进行观察。 薄膜过滤法 用小于0.45um的微孔滤膜进行过滤(注意滤膜 的完整性)，将滤膜接种于液体培养基中进行观察。 结果：培养14天内观察培养基变化 A：澄清 无菌 B：澄清 接种于固体培养基中 全部过程严格遵守无菌操作，层流洁净工作台（超净台）,24,三、空气净化技术,概述 洁净室净化标准 浮沉浓度测定方法和无菌检查法 空气净化技术（空气滤过） 洁净室的设计,25,洁净室的净化标准,洁净室的净化标准 净化方法 一般净化初效滤过器 中等净化-初、中效滤过器 超净净化-初、中、高效滤过器 洁净度标准（GMP） 100, 10 000, 100 000, 100 000级 正压、洁净室等级高低依次相连、1826、RH4060%,26,注射剂生产车间的区域划分和洁净度的要求,27,浮尘浓度的测定方法,浮尘浓度的测定方法 光散射式粒子计数测定法 滤膜显微镜计数测定法 光电比色计数测定法,28,洁净室的设计- 空气净化系统设计及要求,洁净室的气流形式 层流100级 分类：垂直层流，水平层流 空气质量：入室空气符合无菌要求 特点：层流中粒子运动不易聚结、不易沉降；新产生污染物，被流动空气带走；自行除尘，避免粉末交叉污染 乱流（紊流）10000级左右,29,30,四 冷冻干燥技术,冷冻干燥 又称升华干燥，将需要干燥的药物溶液预先冻结成 固体，然后在低温低压条件下，从冻结状态不经过液态而直接升华除去气态水分的过程。 特点 呈多孔疏松结构，并保持了原冻结前的体积，加水后极易溶解，恢复药液原有特性。 可除去9599的水分，有利于长期保存 能够保证多肽、蛋白类药物的活性。,31,四 冷冻干燥技术,冷冻干燥的原理（p63） 水的三相平衡图,32,四 冷冻干燥技术,冷冻干燥的设备 冷冻干燥机：制冷系统、真空系统、加热系统、控制系统,33,四 冷冻干燥技术,冷冻干燥的过程 工作步骤：预冻、升华、再干燥,34,第二节 注射剂,一、概述 定义和分类 是指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。 溶液型、注射用无菌粉末、混悬型、乳剂型,35,一 概述,特点： 1 药效迅速、作用可靠 2 适用于不宜口服的药物：被消化液破坏、首过效应明显、口服吸收差、消化道刺激性强 3 适用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、严重呕吐 4 产生局部定位作用 缺点： 使用不便、注射疼痛、给药和制造过程复杂，需一定的生产条件和设备、成本较高,36,一 概述,注射途径 静脉注射 皮内注射 皮下注射 肌内注射 脊椎腔注射 动脉注射,37,一 概述,静脉注射：静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使用， 所用注射剂不得添加抑菌剂，pH49。 椎管注射：注射剂的渗透压和pH应与脊椎液相等，不含微粒，剂量不超过10ml 肌肉注射：剂量15ml，刺激性太大的药物不宜使用。 皮下注射（局麻）：水溶液为主，剂量12ml。 皮内注射（皮试）：剂量0.2ml以下，常用于过敏性试验或疾病诊断。 其他途径：腹腔注射、关节腔注射、动脉注射。,38,一 概述,质量要求 无菌 无热原 用量大的，供静脉注射及脊椎注射的 澄明度 微粒 安全性 组织刺激、毒性反应 渗透压 与血液的渗透压相等或相近 pH值 49 稳定性 降压物质,39,40,一、注射用原辅料 二、注射用溶剂 三、注射用附加剂,抗氧剂、抑菌剂、局部止痛剂、pH调节剂、等渗调节剂、其他附加剂,注射用水 注射用油 其他注射用溶剂,必须符合中国药典2005年版或国家药品质量标准所规定的各项要求,第二节 注射剂的溶剂、附加剂,41,注射用水,中国药典规定： （1）注射用水为纯化水经蒸馏所得的蒸馏水； （2）灭菌注射用水为经灭菌后的注射用水； （3）纯化水为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透 法或其他适宜的方法制得的供药用的水。 纯化水可作为配制普通药剂或试验用水，不可配制注射剂；注射用水才可配制注射剂；灭菌注射用水用作粉针的溶剂。,42,注射用水制备方法 工艺流程 原水处理 自来水处理成为纯化水方法： A .离子交换法 B .电渗析法 C .反渗透法,原水,纯化水,注射剂用水,灭菌注射用水,43,（二）注射用油,1、植物油麻油、茶油等； 2、油酸乙酯能与脂肪油混溶； 3、苯甲酸苄酯能与乙醇、脂肪油混溶 质量要求： 密度、折光率、酸值、碘值、皂化值等 碘值：反映不饱和键多少 酸值：反映酸败程度 皂化值：游离和结合成酯的脂肪酸总量,44,（三）注射用非水溶剂,1、乙醇 可与水、甘油、混溶，可供静脉或肌肉注射； 2、丙二醇 能与水、乙醇、甘油混溶； 3、聚乙二醇 能与水、乙醇混溶，PEG300、400均可用作注射溶剂 4、甘油 能与水、醇任意混合，但在挥发油和脂肪油中不溶 5、二甲基乙酰胺（DMA） 与水、乙醇任意混合，对药物溶解范围大。,45,四、 注射剂的附加剂,为了提高注射剂的稳定性,可加入适宜附加剂，附加剂的选用应根据主药性质和给药途径决定。常有以下几种：,增溶剂、润湿及或乳化剂 缓冲剂维持 pH 助悬剂-混悬型注射液 螯合剂、抗氧剂 抑菌剂一般不需，必要时加入 等渗调节剂-渗透压,46,一、增加主药溶解度的附加剂,（一）助溶剂 使难溶性药物生成可溶性复盐、络合物和分子缔合物 常用KI、NaCl、有机酸及其钠盐、酰胺类 （二）增溶剂 1、吐温80作肌肉注射剂的增溶剂，常用量为0.5%-1% 2、胆汁是一种天然增溶剂、常用量为0.5%1.0%。 3、甘油是酚性成分和鞣质的良好溶媒，可用来防止 这些成分产生沉淀，常用量为15%20%。,47,二、帮助主药混悬或乳化的附加剂,（一）静脉注射剂用的乳化剂： 磷脂、普流罗尼（Pluronic）F68 （二）助悬剂： 吐温-85，司盘-85，Pluronic F68等表面活性剂， 羧甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、明胶（无抗原性）等胶体溶液。,48,三、防止主药氧化的附加剂,光线、温度、溶液中存在微量金属离子杂质均能加速或催化药物的氧化。,1、加抗氧剂 抗氧剂是一类极易氧化的强还原性物质。当它们与 易氧化药物同时存在时，包装容器内的氧首先与还 原性物质发生反应，从而保护主药不受氧化。选用 抗氧化剂主要根据主药的化学结构和理化性质。,49,注射剂中常用的抗氧剂,50,2、加入金属络合剂 氧化降解作用由于微量金属离子的存在而催化加速。微 量金属离子主要来源于原辅料、溶媒、容器，橡皮塞、 金属设备等。 最常用的金属络合剂为依地酸二钠。常用浓度为0.01% 0.05%。,3、通惰性气体 采用高纯度的惰性气体N2，CO2来取代药液和容器中 的空气 ,惰性气体 N2 或CO2通入供配液的注射用水或已 配制好的药液中使之饱和，从而驱除溶解的氧气。并在 药液灌入安瓿后立即通入惰性气体，以置换液面上空间 的氧气然后封口。,51,常用的金属螯合剂和惰性气体,52,四、调节pH值的附加剂,调节（pH）以保证注射剂的稳定性和减少刺激性 常用于调节pH的附加剂：酸和碱及其缓冲盐 如盐酸、枸橼酸及其盐、氢氧化钠（钾）、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等。,53,五、抑制微生物增殖的附加剂,（一）抑菌剂应用范围 采用低温灭菌、滤过灭菌或无菌操作制备的注射液及多剂量包装的注射液应加入适量的抑菌剂 用于静脉或脊髓等部位注射的注射液，一律不得加抑菌剂。剂量超过5ml的注射剂在添加抑菌剂时应特别审慎 。,54,（二）注射剂中常用的抑菌剂,55,七、调节渗透压的附加剂, 低渗注射液-红细胞胀破-溶血；此时病人会感到头胀、胸闷，严重时可发生麻木、寒颤、高烧、血尿等。 高渗注射液-红细胞萎缩-缓慢注射；但只要控制注射速度，使渗透压的变化在人体自身调节的范围以内，则短时间即可恢复，不致产生不良影响。 但为了减少疼痛，有利于吸收，最好亦能调节成等渗或接近等渗的溶液。凡脊椎腔内注射液，必须为等渗溶液。,56,二、注射剂处方组成,注射剂的等渗和等张调节 等渗溶液、等张溶液:,物理化学概念 =血浆的渗透压 可能会溶血,生物学概念 =红细胞膜张力 不会溶血,57,二、注射剂处方组成,渗透压的调节 冰点下降数据法 血浆的冰点：-0.52 W=(0.52-a)/b W、a、b 的含义、单位,58,二、注射剂处方组成,例题：配100ml等渗NaCl溶液，需NaCl 多少？ (1%NaCl，冰点= -0.58, 血浆，冰点= -0.52) X = 0.9g,59,二、注射剂处方组成,例题：配100ml的2%盐酸普鲁卡因溶液， 需加NaCl多少使成等渗溶液？ （ 血浆，冰点= 0.52 C， 1%盐酸普鲁卡因，冰点= 0 .12 C ） W = （ 0.52 a）/ b = （ 0.52 0.122 ）/ 0.58 = 0.48g,60,二、注射剂处方组成,(2)氯化钠等渗当量法: 1g药物 呈等渗效应的NaCl （1g药物 = X g NaCl，0.9%NaCl = 血浆渗透压）,61,二、注射剂处方组成,例题：配100ml的2%盐酸普鲁卡因溶液， 需加NaCl多少使成等渗溶液？（1g盐酸普鲁卡因= 0.18 g NaCl， 0.9%NaCl = 血浆渗透压） X = 0.9% 100 （1002% ）0.18 = 0.9 0.36 = 0.54 g,62,第三节 注射剂的制备,注射用水的质量要求 符合蒸馏水的要求 通过热原检查 制备后12小时内使用-“新鲜的”,63,第三节 注射剂的制备,注射用水 原水纯化水注射用水灭菌注射用水,蒸馏法、离子交换法、反渗透法、或,蒸馏法,灭菌,制药用水,64,第三节 注射剂的制备,原水处理 原水过滤阳离子交换树脂阴离子交换树脂混合床去离子水,65,原水的处理,1、离子交换法（见图） 化学纯度高：可以除去大部分阴阳离子 设备简单 节约能源 成本低,66,1、离子交换法,阳离子交换树脂： 氢型 RSO3- H+ 钠型（稳定） RSO3 - Na +,阴离子交换树脂： 氢氧型 RN +（CH3）3OH- 氯型（稳定） RN +（CH3）3Cl-,67,交换原理,RSO3- H+MA- RSO3- MHA （吸附阳离子） RN +(CH3)3OH- HA RN (CH3)3AH2O（纯净水）,（吸附阴离子）,68,交换机理： （1）阳离子树脂： Na+ SO4- Na+ SO4- R-SO3-H+ + K+ Cl- R-SO3- K+ + H+ Cl- Ca+ NO3- Ca+ NO3- Mg+ HCO3 Mg+ HCO3- （2）阴离子树脂： SO4- SO4- Cl- Cl- RN+OH- + H+ NO3- RN+ NO3- + H2O HCO3- HCO3- HSiO3- HSiO3-,69,离子交换法,处理原水的流程： 阳床 脱气塔（CO2）阴床混合床 新树脂：处理、转型 旧树脂（老化）：再生-强酸、碱,70,混合树脂床串联,71,2、电渗析法制备纯水,较离子交换法经济，节约酸碱，成本更低；但化学纯度不 如离子交换法，常用于离子交换的前处理。 原理：阳阴离子交换膜交替排列，在电场下离子定向迁 移，交换膜对同性离子相斥、异性相吸而有选择透过性。,72,浓水,淡水,电渗析装置 经电渗析分出浓水区（含较多离子）和淡水区（含较少离子）,73,电渗析装置,74,3、反渗透法,20世纪60年代发展起来的，具有耗能低、水质高、设备使用与保养方便等优点。 美国药典23版 注射用水 中国：原水处理 二级反渗透装置：合格注射用水,75,反渗透法,渗透与反渗透： 当两种不同浓度的水溶液（或纯水和盐溶液）用半透膜隔开时，稀溶液中的水分子通过膜向浓溶液一侧自发流动，这一现象叫渗透，如图（b)所示。这时浓溶液一侧高出压力即为渗透压。若在浓溶液一侧施加压力，当此压力超过渗透压时，则可引起浓溶液中的水向稀溶液（或纯水）反向渗透流动，这种现象就叫反渗透，如图(a）所示。,加压渗透压,渗透压低,渗透压高,半透膜,(a）,（b),76,（1）反渗透法制备注射用水的原理,原理：反渗透法制备注射用水，由于所选择的反渗透膜不同而机理也不同。目前常用的反渗透膜有醋酸纤维素膜和聚酰胺膜。现结合醋酸纤维素膜，以盐水的处理为例，介绍选择性吸附毛细管流动机理。多孔性膜的化学结构适宜，使它能在与盐水溶液接触时，于膜表面选择性吸附水分子而排斥溶质。这样在膜与溶液界面上就将形成一层纯水层。其厚度视界面性质而异，成为单分子层或为多分子层。在施加压力的情况下，界面上纯水层的纯水便不断通过毛细管而渗出，也就是纯水从盐水中分离的过程。在膜的表层具有一定大小的孔隙（12nm），如果孔隙的有效直径为纯水层厚度（t）的两倍（2t），则可达到最大的分离程度。,77,（2）反渗透法制备注射用水示意图(动画）,78,（六）蒸馏法制备注射用水,最经典的方法 1、蒸馏水器 （1）塔式蒸馏水器 亭式 （2）多效蒸馏水器 气压式,79,塔式蒸馏水器,主要由蒸发锅，隔沫器（由中性硬质玻璃管及挡板组成 ）和冷凝器三部分组成。 塔式蒸馏器如图所示，现用之较多。,80,多效（五效）蒸馏水器,多效蒸馏水器的最大特点是节能效果显著，热损失少，热效率高，能耗仅为国内现有单蒸馏水器的三分之一，且具有出水快、水质稳定、纯度高、辅机配套合理并有自动控制系统等优点。五效蒸馏水机由五只蒸馏塔，五只管式换热器和二台冷凝器组成。进料水（离子交换水）通过冷凝器，经过五只塔反复加热，热能得到充分的利用，再被蒸馏，得到纯度极高的蒸馏水。出水6吨/时,81,多效蒸馏水器,82,83,2、注射用水的贮存,注射用水不论以什么方法制取，配制注射液时，都以用新鲜的为好。 注射用水宜用优质不锈钢容器密闭贮存，排汽口应装无菌过滤器。采用80以上保温、65以上循环或4冷藏及其他适宜方法无菌贮存。贮放时间以不超过12小时为宜。,84,自来水 细滤过器 电渗析或反渗透 阳离子树脂床 脱气塔 阴离子树脂床 混合树脂床 蒸馏水机 热贮水器（80 ） 注射用水,硅藻土、活性炭等，吸附过滤除去悬浮杂质、有机物、细菌及铁、锰等杂质,电渗析法 P74 反渗透法 作用可靠，收入USP24版,732型苯乙烯强酸性阳离子交换树脂RSO3 -,交换阳离子。产生二氧化碳,717型苯乙烯强碱性阴离子交换树脂RN(CH3)3+ ,交换阴离子,阳、阴离子按一定比例混合而成。又称为复合床、联合床,常水蒸汽单蒸馏水蒸汽重蒸馏水；塔式蒸馏水器(蒸发锅、隔沫装置、冷凝器)、多效蒸馏水器、汽压式蒸馏水器,初馏液弃去，检查合格后收集， 80 或灭菌后密封保存。,85,第三节 注射剂的制备,热原 概念 ：人体特殊致热反应的物质。 药剂学中是指微生物的代谢产物。G-杆菌最强。人最敏感 组成： 内毒素，由磷脂、脂多糖和蛋白质结合形成的复合物，脂多糖是活性中心，致热作用最强，因而可以大致认为内毒素、热原、脂多糖相同 热源内毒素脂多糖,86,第三节 注射剂的制备,性质 耐热性 1803-4小时，25030-45分钟或6501分钟 滤过性 直径约15nm，一般滤器可通过，活性炭可吸附 能溶于水 不挥发性 本身不挥发，但蒸馏时，可随水蒸气雾滴进入蒸馏水中，故蒸馏水器均设有隔沫装置 能被强酸、强碱、强氧化剂、超声波等破坏,87,第三节 注射剂的制备,污染途径 溶剂 主要途径 蒸馏器、放置时间过长等 原辅料 合成的化学原料较少。尤其是用生物方法制造的药品如右旋糖酐、水解蛋白或抗生素等，营养性药物如葡萄糖，中药提取物，易污染 容器和设备 制造过程及生产环境 输液器,88,第三节 注射剂的制备,除去方法 高温法 玻璃器具，25030分钟以上 酸碱法 玻璃器具 重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理 吸附法 活性炭 兼有助滤和脱色作用，0.1一0.5 离子交换法 凝胶过滤法 反渗透法 超滤法 超滤薄膜过滤,89,注射剂的制备,容器和处理方法 配制和滤过 灌封 灭菌和检漏 质量检查,90,注射剂的制备,原辅料的准备 药用，注射规格 投料量（根据实际生产中药物的损失和降解情况决定）,91,注射剂的制备,注射剂容器的种类和式样 有颈安瓿 粉末安瓿 曲颈安瓿 刻痕色点曲颈易折安瓿 1、2、5、10、20ml等规格,92,注射剂的制备,安瓿的质量要求与对注射剂稳定性的影响 组成 SiO2，中性、含钡、含锆三种 质量要求 符合国家标准 无色透明 低膨胀系数、耐热 高物理强度 高化学稳定 无气泡、麻点、砂粒,93,注射剂的制备,切割与圆口-安瓿自动割圆机 安瓿的洗涤 灌注蒸馏水或去离子水，蒸煮处理。质量较差的安瓿须用0.5醋酸或0.1盐酸水溶液灌注，10030分钟，使玻璃表面的硅酸盐水解，除去微量游离碱和金属离子，蒸煮使安瓿内灰尘和附着的砂粒等杂质落入水中，易于洗净 甩水洗涤（5ml以下）或气水加压喷射洗涤（气水气-水气，48次；大安瓿）,94,注射剂的制备,干燥与灭菌 烘箱120140干燥，至烘干为度。 盛装无菌操作或低温灭菌溶液的安瓿则须180干热灭菌15小时。 大量生产多采用隧道式红外线烘箱 净化空气保护 存放时间不超过24小时,95,注射剂的制备,注射液的配制 配制用具的选择与处理 夹层配液锅并装配搅拌器 配制方法 稀配法-质量好的原料 浓配法-质量较差的原料 活性炭 澄明度不佳时使用，一级针用炭，配液量的0.1%-0.3%，小剂量注射剂尽可能不使用，防止有效成分被吸附（应慎用） 油性注射液 干热灭菌，冷却后进行配制,96,（二）注射剂的过滤,滤过是保证注射液澄明的重要操作，一般分为初滤和精滤。有时也将二者结合起来同时进行。 初滤常用的滤材有滤纸、长纤维脱脂棉、绸布、尼龙布等。小量制备以布氏滤器减压滤过最为常用。大量生产多用滤棒 精滤多用垂熔玻璃滤器、微孔滤膜过滤器等。,97,滤过机理和影响因素,过滤是通过多孔过滤介质将固体粒子与液体或气体分离的操作,目的：除去药液中不溶性微粒和细菌，保证注射液的 澄明度和质量,机制： 机械过筛作用：如滤纸、尼龙布、布氏滤器、微孔滤膜 大于滤器孔径的微粒全部被截留在过滤介质表面。 深层过筛作用：如垂熔玻璃滤器、滤棒 颗粒截留在滤器的深层,98,注射剂的制备,注射液的滤过 滤器的种类与选择 垂熔玻璃滤器 微孔滤膜 助滤剂：硅藻土、活性炭、滑石粉、纸浆 目的：使滤液畅流、减少过滤阻力。,99,常用滤器,（1）砂滤棒 特点：滤速快，深层过滤效果好，用于大生产的预过滤（粗滤） 缺点：脱砂，耐酸碱性差，对药液有较强的吸附性，易改变药液pH值、,100,常用滤器,垂熔玻璃滤器 性质稳定，过滤时无碎渣脱落 吸附小，不影响药液的pH值 易清洗，热压灭菌 水针剂4号（加、减压），油性针剂2号，无菌过滤 6号,101,常用滤器,微孔薄膜滤器（水膜和油膜） 特点：孔径平均，吸附小，截留能强、 滤速快（比垂熔快4倍）， 不影响pH值，可低压灭菌 缺点：过滤面积有限,102,板框压滤机,103,注射剂的制备-灌封,灌封灌装与封口（100级） 灌装时灌注针头及药液不得碰到安瓿瓶口，灌注量必须较标示量稍多些 封口要求严密不漏气，顶端圆整光滑、无尖头、泡头、瘪头和焦头，封口的方法分顶封与拉封两种，灌封操作分手工灌封和机械灌封两种,104,注射剂的制备-灌封,手工灌封 机械灌封 通气 易氧化药物溶液 CO2或N2 气灌封气 注射剂生产的联动化,105,安瓿生产联动化,106,安瓿生产联动化,107,注射剂的制备-灌封,108,注射液洗、灌、封联动机,109,110,111,注射剂的制备灭菌和检漏,灭菌 F08 熔封后立即进行。一般注射剂从配液开始到灭菌不应超过8小时 检漏 个别安瓿的漏气检查,112,注射剂的质量检查,注射液的质量检查 澄明度微粒、炭黑、纤维素、真菌芽孢等 无菌检查 其他检查,113,注射剂的制备-质量检查,热原 家兔法（药典） 鲎试验法 鲎试剂与细菌内毒素产生凝集反应,凝固酶原 内毒素 激活 凝固酶 酶解 凝固蛋白原 凝固蛋白 交联酶 凝集成凝胶,114,典型注射剂处方与制备工艺分析,维生素C注射液 盐酸普鲁卡因注射液,115,处方举例,例1. 盐酸普鲁卡因注射剂 盐酸普鲁卡因 20.0g 氯化钠 4.0g 0.1mol/L盐酸 适量 注射用水 ad 1000ml,116,例2.维生素C注射剂 维生素C 104g 碳酸氢钠 49g 亚硫酸氢钠 2g EDTA-2Na 0.05g 注射用水 ad 1000ml,117,第四节 输液,概述 输液的分类与质量要求 输液的制备 输液的质量检查 输液存在的问题及解决办法 包装运输与贮存 典型输液处方及制备工艺分析,118,第四节 输液概述,定义 输液是指由静脉滴注输入体内的大剂量 (100ml) 注射液。 质量要求比注射液更高。,119,二 输液分类及质量要求,种类 电解质输液 纠正体内电解质平衡，如氯化钠注射液等 营养输液 供给营养，如葡萄糖输液，氨基酸输液等 胶体输液 调节体内的渗透压，如右旋糖苷，明胶等,120,质量要求,质量要求 由于输液体积大对无菌、无热原及澄明度应特别注意，此外 pH接近血液的pH； 等渗或偏高渗； 不得加有任何抑菌剂； 无毒副反应,121,二、输液的生产工艺流程,注射用水（新鲜） 半成品测定 （含量、pH等） 原辅料 配液 滤过 滤液 灌装 加塞、压盖 灭菌 质量检查 包装 过滤注射用水冲洗 过滤 注射用水冲洗 隔离膜、橡胶塞 输液瓶处理干净 铝盖处理干净,122,水洗,原辅料 注射用水,输液成品,输液瓶,胶塞,酸碱处理,原水清洗,清洁剂处理,配制,过滤,原水清洗,纯化水清洗,灌装,放膜,注射用水洗,上胶塞,轧铝盖,灭菌,贴签,质检,纯水煮沸,乙醇浸泡,纯水清洗,包装,注射用水洗,隔离膜,注射用水洗,纯水清洗,输液制备总工艺流程示意图,123,三 输液的制备,工艺流程 生产流程p87图3-21 配制：10000级；滤过和灌封：100级 输液瓶 硬质中性玻璃、无毒聚氯乙烯等塑料 洗涤 酸洗、碱洗、水洗 橡胶塞与隔离膜,124,三、输液的制备,配制 稀配法 浓配法 滤过 装置、方法与安瓿剂相同 加压过滤法效果较好 灌封 药液灌注、加膜、盖橡胶塞、轧铝盖,125,三、输液的制备,灭菌 从配液到灭菌的时间一般不超过4小时。通常采用热压灭菌1150C30分钟。 有些国家规定，大输液灭菌要求F0值大于8分钟，常是12分钟。,126,四、输液的质量检查,质量检查 澄明度检查、热原检查、无菌检查、不溶性微粒检查、pH值及含量测定等,127,五 输液存在问题及解决,细菌污染 现象-霉团、云雾状物、浑浊、产气 原因-生产过程中严重污染，灭菌不彻底、瓶 塞不严、松动、漏气等造成的 解决办法减少污染、严格灭菌等,128,五、 输液存在问题及解决,澄明度问题 危害 毛细管堵塞，致命。 原因及解决办法 原辅料质量 橡胶塞与输液容器质量 工艺操作方面,129,六、输液的包装、运输与贮存,葡萄糖输液 复方氨基酸输液 静脉注射用脂肪乳,七、典型输液处方及制备工艺分析,130,第五节 注射用无菌粉末,概述 对热比较敏感或在水溶液中不稳定的药物，用无菌操作法制成注射用无菌粉末 根据药物性质和生产工艺的不同，分为两种 注射用冷冻干燥制品，如辅酶A等酶制剂 注射用无菌分装产品，如注射用青霉素G钠盐、硫 酸链霉素等,131,第五节 注射用无菌粉末 -注射用无菌分装产品,注射用无菌分装产品 将符合注射用要求的药物粉末在无菌操作条件下直接分装于洁净灭菌的小瓶或安瓿中，密封而成 生产工艺（新产品） 注射用无菌粉末物理化学性质的测定 耐热性的测定灭菌方法 临界相对湿度的测定分装室 粉末晶型检查分装工艺,132,第五节 注射用无菌粉末 -注射用无菌分装产品,原材料准备安瓿、原料 分装分装后立即封口，局部层流 灭菌和异物检查 印字包装 存在问题 装量差异、澄明度问题、无菌度问题、贮存过程中的吸潮变质,133,第五节 注射用无菌粉末 -注射用冻干制品,工艺（新产品） 测定最低共熔点 指导冷冻干燥时制品的预冻和升华干燥时升温的温度 预冻 低于最低共熔点10-20 速冻和慢冻 升华干燥 一次升华干燥和反复升华干燥 再干燥,134,冷冻干燥中存在的问题、原因及处理办法,135,第六节 眼用液体制剂,概述及发展 系指供滴眼用的澄明溶液或混悬液，常用作杀菌、消炎、收敛、麻醉或诊断使用。 滴眼剂、洗眼剂等,136,第六节 眼用液体制剂,药物吸收途径 吸收途径角膜、结膜 药物性质水性或脂性的均可 影响因素 生理因素 眼睑缝隙的损失 外周血管消除 药物剂型性质 pH或pKa 刺激性、表面张力、粘度,137,第六节 眼用液体制剂,质量要求 pH值（5-9） 渗透压（0.6-1.5%NaCl） 无菌 眼部有无外伤是滴眼剂无菌要求严格程度的界限：有外伤无菌、不加抑菌剂 无外伤-无致病菌、可加抑菌剂 澄明度、粘度、稳定性,138,第六节 眼用液体制剂 附加剂,pH值的调整 刺激性、溶解度、稳定性 缓冲液磷酸盐、硼酸盐等 渗透压的调整 计算方法与注射剂一样 无菌度的保持 季铵盐类、羟苯酯类、山梨 酸类,139,第六节 眼用液体制剂 附加剂,粘度的调整 甲基纤维素等 稳定剂、增溶剂、助溶剂 刺激性试验,140,第六节 眼用液体制剂 滴眼剂的生产工艺,主药不耐热者全部按照无菌操作法配制 用于眼部手术或外伤的单剂量剂型 药液性质较稳定者（下页）,141,第六节 眼用液体制剂 滴眼剂的生产工艺,药液性质较稳定者 原辅料 配滤 滤液(灭菌) 洗瓶(塞) 灭菌 无菌操作分装 质量检查 印字包装,142,第八节 无菌制剂新进展,注射给药系统的新进展 1 混悬型注射剂 2 非水溶液注射剂 3 微粒给药系统 脂质体、微球和纳米粒、纳米乳 4 原位凝胶系统,143,本章重点,掌握注射剂的定义、质量要求、制备工艺及质量检查方法 掌握注射用水的质量要求和制备注射用水的原理与方法（热原） 掌握中草药注射剂、输液剂、注射用无菌粉末等各类型注射剂的特点及其生产工艺 掌握注射剂处方设计的原理与方法,144,本章重点,掌握滴眼剂的种类、特点及质量要求 掌握眼用制剂的制备方法 熟悉注射剂车间的设计要求、常规洁净室与层流洁净室的特点及其在生产中的应用 熟悉注射用油的要求 熟悉影响眼用药物吸收的因素及处方设计 了解其它注射用溶剂的性质与应用范围,145,复习题,层流空气可以使洁净度达到100级的原因？ F0值验证灭菌效果适用于何种灭菌方式？ 说明热原的组成？性质？及消除方法？ 为什么鲎试验法不能够取代家兔法测定热源？ 注射剂制备时活性炭起到哪几方面的作用？,146,复习题,硫酸锌 0.5g 盐酸普鲁卡因 2.0g 氯化钠 适量 蒸馏水 至100ml,已知各物质1冰点降低数值为：硫酸锌(0.09)盐酸普鲁卡因(0.12)氯化钠(0.58) 计算配制1000ml该处方溶液需要氯化钠的量？,147,