胰岛素与口服降血糖药ppt课件

第三十七章 胰岛素及其他降血糖药,1,一、糖尿病,二、糖尿病诊断,WHO统计，全球1.85亿患者，2025年将达3.33亿。,典型症状：多饮多尿消瘦多食,2,葡萄糖 利用减少,脂肪 分解过多,能量不足,多食,高血糖,糖尿,高渗利尿,多尿,高渗昏迷,脂肪酸 分解,酮体,酮血症,酮 尿,酸中毒,昏 迷,饥饿/发力,胰岛素减少或缺乏,3,三、糖尿病分型,1.型胰岛素依赖性糖尿病(IDDM) 占5.6%胰岛B细胞破坏 胰岛素绝对缺乏治疗? 2.型非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM) 90%以上胰岛素抵抗 胰岛素相对缺乏治疗？,4,四、抗糖尿病药物的分类,胰岛素 口服降血糖药 其他新型降血糖药,胰岛细胞移植到IDDM患者肝内 微创减肥手术根治NIDDM 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）NIDDM,5,1926年首次从动物胰脏中提取到胰岛素结晶 1955年阐明胰岛素序列的一级结构：两条多肽链组成的酸性蛋白质； 1965年9月17日中国首次（世界第一）人工合成了结晶牛胰岛素； DNA重组技术人工合成,一、历史及来源,第一节 胰岛素（Insulin),6,二、体内过程,Po易被酶破坏，ih 代谢快，t1/2为10 min，但可维持数h 肝肾消除,（1）快/短效,（2）慢/中长效,7,三、制剂,所有中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射。,8,三、制剂,胰岛素吸入剂大大缓解了长期反复注射带来的痛苦，但也存在生物利用度低及肺功能损伤等缺陷。,2014年，MannKind公司生产的吸入式人胰岛素 Afrezza获FDA批准上市，用于成人I型或II型糖尿病。,9,（一）对代谢的影响 （二）对钾离子转运的影响 （三）对心脏的影响,激活Na泵,促K+内流，增高细胞内K+浓度。,加快心率，加强心肌收缩力，减少肾血流量。,四、药理作用,10,胰岛素,糖,进入细胞,酵解氧化,糖原合成,糖原分解,糖异生,降糖,合脂蛋,脂肪,蛋白质,不影响食物中糖吸收,11,与细胞膜上胰岛素受体(InsR)结合发挥作用。InsR由、亚基组成。亚基在胞外，含胰岛素结合部位；亚基为跨膜蛋白，胞内部分含酪氨酸蛋白激酶(TPK)。 胰岛素与亚基结合后引起亚基自身磷酸化，进而激活亚基上的TPK，导致其他细胞内活性蛋白连续磷酸化反应，从而产生降血糖等生物效应。,五、作用机制,12,细胞膜,-S-S-,-S-S-,-S-S-,-S-S-,胰岛素,胰岛素受体的基本结构及胰岛素的作用机制,TPK,TPK,生物效应,13,1)型,2)型：饮食控制或口服降糖药无效,3)糖尿病并发症：酮症酸中毒 非酮症性高渗性昏迷,4)糖尿病应激：合并感染、消耗性疾病、 妊娠、手术及创伤等。,纠正高血糖/高渗酸中毒/补钾，不易用大剂量胰岛素，以免血糖过快，细胞外液水分向高渗细胞内转移加重脑水肿,立即iv足量速效胰，纠水/电解质紊乱,1.糖尿病,六、临床应用,14,2.细胞内缺钾 GIK=胰岛素+葡萄糖+氯化钾，防治心肌梗死时细胞内缺钾。,3.肾炎/肝炎/心衰危重病人辅助治疗 能量合剂=胰岛素+ATP+CoA，提供能量，促进糖代谢，有助于病变器官功能的改善。,15,1. 低血糖 最常见 治疗：轻者-口服糖水 重者-立即Iv 50%葡萄糖 注意鉴别：低血糖昏迷和酮症酸中毒昏迷及非酮症高渗性昏迷。,七、不良反应,糖尿病史 自行中断胰岛素使用 血糖10.7-33.3 血酮水平升高；,无糖尿病史 多伴有心肺肾功能障碍 血糖高于33.3 酮体阴性,16,2.过敏反应 轻微而短暂，偶见过敏性休克。 高纯度胰岛素或人胰岛素代替。,七、不良反应,17,3.胰岛素抵抗（耐受）,慢性抵抗： （1）受体前异常：胰岛素向靶位转运异常； （2）受体数目减少； （3）受体后异常：葡萄糖转运障碍,急性抵抗：并发应激状态所致 （1）体内生成了胰岛素抗体； （2）PH下降，使胰岛素与受体结合下降； （3）酮体和脂肪酸增加，妨碍葡萄糖利用,方法：去除诱因/调节酸碱平衡/胰岛素量，还有？,七、不良反应,18,4.脂肪萎缩（注射部位） 改用高纯度胰岛素可减少该反应。 ?还应该?,七、不良反应,19,分类 1.磺酰脲类: 格列齐特 2.双胍类: 二甲双胍 3.胰岛素增敏剂：罗格列酮 4.-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖 5.餐时血糖调节药：瑞格列奈,第二节 口服降血糖药,20,第一代(弃用) 甲苯磺丁脲 (D-860, 甲糖宁） 氯磺丙脲（P-607）,一、 磺酰脲类,第二代(作用较第一代强尽百倍/副作用小) 格列苯脲（优降糖） 格列吡嗪,第三代(抑制血小板粘附) 格列美脲 格列齐特（达美康),Qd,21,po吸收迅速而完全 血浆蛋白结合率很高 肝代肾排 除氯磺丙脲t1/2较长(36h)外，多数消除快， 如格列吡嗪1h起效，t1/23h，维持6-10h,【体内过程】,Qd,22,1.降血糖作用 对正常人及胰岛功能尚存的糖尿病患者均有降血糖作用 作用机制 1）促进胰岛B细胞释放胰岛素 2) 增加胰岛素与靶组织受体结合能力 3) 促葡萄糖利用和促糖原/脂肪合成,肥胖者禁用,【药理作用】,也称胰岛素促泌剂,23,胰岛 B细胞膜,胞吐释放INS,促进电压依 赖性钙通道,磺酰脲 类药物,受 体,酰磺脲类作用机制,24,2.抗利尿作用 氯磺丙脲（强）/格列本脲（弱） 促进ADH分泌并增强其作用 3.影响凝血功能（格列齐特） 抑制血小板黏附，刺激纤溶酶原合成。（预防糖尿病微血管并发症）,【药理作用】,25,1.糖尿病 用于胰岛功能尚存，单用饮食控制无效的2型糖尿病 2.尿崩症 只用氯磺丙脲,【临床应用】,26,1.持久的低血糖症：较严重。老年肝肾功能不全者易发生，故禁用。 2.胃肠/过敏：常见 3.粒细胞减少/嗜睡/肝损伤。,【不良反应】,27,二甲双胍（甲福明，降糖片) 苯乙双胍（苯乙福明，已淘汰),二、双胍类,Tid,28,对无论有无胰岛B细胞功能的糖尿病人均有降糖作用 对正常人血糖无影响 少引起严重低血糖,【药理作用】,29,促进脂肪组织对葡萄糖的摄取 减少葡萄糖在肠道吸收 减少肝内糖异生 增加肌肉组织中糖的无氧酵解（酸中毒） 抑制胰高血糖素的释放,【作用机制】,降低体重,30,轻2型糖尿病 尤其是肥胖/单用饮食控制无效者,【临床应用】,常见胃肠反应 乳酸性酸血症或酮血症,【不良反应】,31,三、胰岛素增敏药,临床有 罗格列酮(99-2010年欧盟/11年美国-撤市） 吡格列酮(2011年有膀胱癌风险） 曲格列酮（肝毒性，97-2000撤市）,常为噻唑烷二酮类（格列酮类）：,原料药：环格列酮、恩格列酮,32,1.提高组织对胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗 2.纠正脂肪代谢紊乱：甘油三酯/LDL，HDL。 3.改善胰岛B细胞功能。 4.抑制plt聚集/炎症反应/内皮c增生/抗动脉粥样硬化，对2型糖尿病血管并发症有防治作用。,【药理作用】,33,胰岛素抵抗及对其它降糖药不敏感的型糖尿病。,【临床用途】,34,1.心力衰竭：最严重，与罗格列酮作用于集合管，增加水分重吸收有关。 2.肝毒性：严重可致肝功能衰竭甚死亡。 曲格列酮最明显，故被淘汰。 3.一般不良反应：头痛/骨骼痛/轻度贫血/消化道症状。,【不良反应】,35,四、-葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖 (Acarbose),36,小肠壁切面图,小肠道,小肠皱褶,小肠粘膜,放大,绒毛,上皮细胞,刷状细胞,微血管 网络,37,淀粉(多糖)被消化分解过程及拜糖平作用机制,胰淀粉酶,双糖酶,-葡萄糖苷酶,单糖：葡萄糖,扩散,毛细血管,微循环系统,微绒毛,粘膜细胞,双糖(蔗糖)或寡糖,寡糖是少数单糖的聚合物,淀粉(多糖),38,竞争性抑制葡萄糖糖苷酶 减缓肠道内葡萄糖吸收入血,控制餐后血糖升高,【阿卡波糖降糖作用机制】,39,阿卡波糖延缓碳水化合物的吸收,特点：作用平稳而持久，减少低血糖发生？,40,1.轻/中度2型糖尿病，空腹血糖正常而餐后明 显升高者。,【临床应用】,2.减少糖耐量减低(IGT)人群的心血管事件,又叫无症状/隐性糖尿病,糖尿病前期. 是糖代谢介于正常与糖尿病之间的中间状态,41,常见胃肠道反应，如腹胀、嗳气、排气增多，甚便秘或腹泻。,【不良反应】,42,五、餐时血糖调节药,瑞格列奈 Repaglinide(1998年上市) 吸收：快15m起效，30m达峰，t1/21h 作用机制：促胰岛素分泌(与磺脲类相同)。 优点：模拟胰岛素的生理性分泌 应用： 2型(老年人或伴有肾病者）,43,第三节 其他新型降糖药,一、以胰高血糖素样肽-1（GLP-1）为作用靶点的药,GLP-1是一种肠促胰素，由肠道L细胞分泌，药理作用为促胰岛素合成，抑制胰高血糖素分泌等。 GLP-1被二肽基肽酶（DPP-）降解而失去活性，t1/2不到2min，这大大限制了其临床应用。 常用长效GLP-1受体激动剂及口服DPP-抑制剂。,44,第三节 其他新型降糖药,一、以胰高血糖素样肽-1（GLP-1）为作用靶点的药,依克那肽（exenatide）：长效GLP-1受体激动剂,最初在赫拉毒蜥唾液中发现，2006年上市T1/210h 在不引起低血糖和体重增加的基础上治2型糖尿病； 适应症：双胍类或磺酰脲类治疗无效者 皮下注射，Bid（早餐和晚餐前） 常见胃肠反应（胃肠严重疾病和肾衰者禁用）,45,第三节 其他新型降糖药,二、胰淀粉样多肽类似物,普兰林肽（pramlintide acetate）,继胰岛素之后第二个获准用于治疗1型糖尿病的药物 抑制葡萄糖吸收/抑胰高血糖素分泌/减少肝糖原合成 餐前皮下注射，Tpeak20min，T1/250min。 1和2型糖尿病胰岛素治疗的辅助治疗。 不良反应为低血糖关节痛等,46,重点内容,胰岛素及口服降糖药： 药理作用/临床应用/不良反应,47,IDDM,胰岛素抵抗,刺激胰岛B细胞释放胰岛素,肥胖的糖尿病患者,糖尿病伴肾病者,胰岛素,罗格列酮,格列美脲、瑞格列奈,二甲双胍,阿卡波糖,以下情况该用何药？,典型试题,空腹血糖正常而餐后明显升高者,格列喹酮、瑞格列奈,48,加拿大卫生部发布罗格列酮使用限制,2007年11月6日 罗格列酮不能再单独治疗型糖尿病，除非患者对其他药物治疗无效时 禁用于心衰和骨质疏松者 不能用于三联疗法，即不能与二甲双胍和磺酰脲类药物共同使用。,49,糖尿病2型 长期医嘱,糖尿病饮食 测四段尿糖（早六点和饭后2h） 二甲双胍 0.25g Tid 达美康缓释片 80mg Qd,50,口服降糖药 给药时间,餐前：胰岛素/磺脲类/瑞格列奈/阿卡波糖 餐后：二甲双胍/胰岛素增敏剂（吡格列酮）,51,