芳香胺类药ppt课件

第七章 芳香胺类药物的分析,1,内容,芳胺类药物的分析 苯乙胺类药物的分析 苯丙胺类药物的分析,芳烃胺类,2,芳胺类药物的分析,基本结构与化学性质 对氨基苯甲酸酯类药物 芳伯胺基有重氮化-偶合反应 酯键易水解 侧链烃胺具碱性,重氮化-偶合反应,易水解,碱性,3,代表性药物,盐酸普鲁卡因 苯佐卡因 盐酸丁卡因,4,酰胺类药物,酰胺基水解后芳伯胺基特性 酚羟基与FeCl3显色 侧链烃胺具弱碱性，可与生物碱 与重金属离子反应，形成有色配位化合物 水解产物反应,5,代表性药物,对乙酰氨基酚 盐酸利多卡因,6,鉴别试验,重氮化-偶合反应,重氮盐,-萘酚,橙黄色-猩红色沉淀,7,反应类型,直接反应 盐酸普鲁卡因 苯佐卡因 水解后反应 对乙酰氨基酚 难/无重氮化反应 盐酸利多卡因 盐酸丁卡因,稀HCl水解,酰胺基邻位两个甲基，因空间位阻影响水解，重氮化-偶合反应难,N-亚硝基化合物（乳白色）,8,FeCl3 反应,对乙酰氨基酚具有酚羟基结构，可与FeCl3 反应，显蓝紫色 与重金属离子反应 盐酸利多卡因与Cu2+，Co2+，Hg2+反应，生成不同颜色的配位化合物,铜盐蓝紫色，转溶入氯仿黄色 钴盐亮绿色 汞盐黄色,对氨基苯甲酸酯类显红色或橙黄色,9,水解产物反应,具有酯键结构的药物易在碱性溶液中水解，可利用其水解产物进行鉴别,苯佐卡因,黄色碘仿,10,盐酸普鲁卡因水解反应,白色,对氨基苯甲酸钠,二乙氨基乙醇,白色,沉淀溶解,石蕊试纸,11,特殊杂质检查,对乙酰氨基酚中杂质检查 1.对氨基酚 合成中乙酰化不完全或贮存不当发生水解所致 采用比色法测定，在碱性条件下，对氨基酚与亚硝基铁氰化钠生成蓝色配位化合物，而对乙酰氨基酚无此反应,蓝色,12,方法,样品液：本品1.0g，加甲醇溶液20mL,溶解 对照液：对乙酰氨基酚对照品1.0g+对氨基酚50g，加甲醇溶液20mL，溶解 显色：取样品液和对照液，分别加碱性亚硝基铁氰化钠试液，摇匀，30分钟后比色 规定：样品液所显颜色不得较对照液深,13,对乙酰氨基酚中杂质检查,乙醇溶液的澄清度与颜色检查还原剂铁粉、对氨基酚的有色氧化物。0.1g/mL的乙醇溶液应澄清无色 有关物质本品以对硝基氯苯为原料，可能引入对氯苯乙酰胺等中间体、副产物、分解物。采用TLC法检查，以对氯苯乙酰胺为对照,14,有关物质的TLC法,方法： 样品处理：1g细粉，加5mL乙醚提取，取上清液200L点样 对照品浓度：50 g/mL，取40 L点样 固定相：硅胶GF254薄板 展开剂：氯仿-丙酮-甲苯（13 : 5 : 2） 检测方法：紫外光254nm下观察荧光 规定：供试品中杂斑点不得较对照主斑点深、大,限量 ？,15,盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸的检查,在注射剂制备和贮存过程中受到pH、温度、光线、时间、金属离子等因素影响，发生水解、脱羧、氧化反应，使注射剂颜色变黄、疗效下降、毒性增加。中国药典采用TLC法控制该杂质,16,方法,供试品试液：2.5mg/mL 对照品溶液：30 g/mL 薄层板：硅胶H 展开剂：苯-冰醋酸-丙酮-甲醇（14:1:1:4） 点样：各取10 L 显色：对二甲氨基苯甲醛溶液喷雾 规定：样品所显杂斑点不得较对照品主斑点更深 检测限：0.01 g,限量 ？,17,含量测定,亚硝酸钠滴定法 原理： 反应历程：,18,测定主要条件,加入适量KBr以加速反应 因（1）式平衡常数比（2）式约大300倍，生成的NOBr量多，使溶液中NO+浓度大大增加，从而加速反应进行,19,加过量盐酸,胺类药物在盐酸中溶解度大，反应速度也快，其实际用量较理论量多 一般胺:酸的比例已1:2.5-6为宜，这是因为过量酸有利于： （1）重氮化反应加快 （2）重氮盐在酸中稳定 （3）可防止生成偶氮氨基化合物,20,3 滴定温度,重氮化反应速度与温度成正比，但生成的重氮盐又随温度升高而加速分解： 温度低反应慢，根据经验，室温10-30为宜，15 以下滴定结果较正确 4 滴定方法与滴定速度 将滴定管尖端插入液面下，一次将大部分滴定液在搅拌下加入，然后将滴定管尖端提出液面，缓缓滴定至终点,21,指示终点的方法永停滴定法,电极：两个相同的铂电极 活化：用加有1-2滴FeCl3试液的硝酸温热浸泡,终点前：电流计指针处于零 终点时：溶液中少量HNO2使电极两端起氧化还原反应，使指针偏转不再回复而指示终点,22,永停法滴定曲线,滴定剂为可逆电对，被测物属不可逆电对,重氮化反应,23,指示终点的其他方法,外指示剂法碘化钾-淀粉糊剂 原理： 内指示法 常用的有：中性红，橙黄-亚甲蓝等 电位法,24,非水溶液滴定法,盐酸丁卡因、盐酸利多卡因等分子结构中含有烃胺侧链，具弱碱性，可用非水溶液滴定法测定含量。以冰醋酸为溶剂，结晶紫为指示剂，用高氯酸滴定液滴定 注意：盐酸丁卡因、盐酸利多卡因含有盐酸，滴定前需加醋酸汞处理，以消除盐酸干扰,25,紫外分光光度法,对乙酰氨基酚的含量测定（ChP法） 对乙酰氨基酚的含量测定（ChP）： 本品约40mg，加0.4%NaOH溶液至250mL，摇匀，取5mL稀释至100mL，于257nm处，以溶剂为空白，测定供试液的吸收度，按吸收系数 计算,26,对乙酰氨基酚的含量测定（USP法）,本品约120mg，加甲醇-水混合溶剂至500mL，摇匀，取5mL稀释至100mL。另取对乙酰氨基酚对照品适量，用同样的溶剂稀释至12g/mL的溶液，于244nm处以水为空白，测定两溶液的吸收度，按10C（Au/As）计算含量（mg）,27,苯乙胺类药物,基本结构与主要性质 鉴别试验 特殊杂质检查 含量测定,28,基本结构与主要性质,结构特点： 1.具邻苯二酚或酚易被氧化 2.侧链烃胺具碱性 3.手性碳有光学活性,易 氧 化 变 色,儿茶酚胺类,碱性,旋光性,29,肾上腺素,盐酸去氧肾上腺素,盐酸异丙肾上腺素,盐酸麻黄碱,盐酸苯乙双胍,30,鉴别试验,31,特殊杂质检查,酮体 肾上腺素、去甲肾上腺素等使经相应的酮体氢化还原而得，若氢化不完全，可能引进酮体杂质，药典采用紫外法检查 原理：利用酮体在310nm处有最大吸收，而药物本身在此波长几乎没有吸收，测定一定浓度下样品溶液在310nm处的吸收度来控制酮体的限量,32,有关物质,盐酸苯乙双胍检查有关双胍，用纸层析法分离，剪取Rf约0.1处显红色的色带，用甲醇萃取后在232nm波长处测定吸光度，不得过0.48 盐酸特步他林TLC法（供试液自身稀释对照法），限量0.5% 盐酸氨溴索HPLC法（不加校正因子的主成分自身对照法），样品液中杂质峰面积和不得大于对照液主峰面积的1/3,1%,33,含量测定,非水碱量法（原料药）,34,2 溴量法,盐酸去氧肾上腺素及其注射液的含量测定,35,苯丙胺类药物的分析,基本结构与主要性质 酸碱性： 羧基中等酸性 羟胺侧链弱碱性 手性碳旋光性 前体药物被酯酶水解 脯氨酸衍生物氨基酸性质,羧基,碱性,酯键易水解,36,马来酸依那普利,西拉普利,雷米普利,赖诺普利,37,二 鉴别反应,高锰酸钾反应：马来酸依那普利中马来酸的反应 溴-间苯二酚反应：马来酸依那普利溴代后与间苯二酚反应棕红色 羟胺-三氯化铁反应：马来酸依那普利棕红色 旋光法：均为单一旋光性物质,38,三 特殊杂质检查,1、马来酸依那普利中有关物质的检查： 主要杂质：依那普利拉，依那普利双酮 采用方法：HPLC-主成分自身对照法 供试液：2mg/mL流动相溶液 对照液：40g/mL流动相稀释液 系统适用性测定液：含马来酸依那普利、依那普利拉、依那普利双酮对照品各0.02mg/mL的混合溶液（n300，各峰R4，T2.0） 限量：各杂质峰面积和不得大于对照液主峰面积,限量,39,四 含量测定,酸碱滴定法：利用本类药物结构中-COOH的酸性和仲胺氮的碱性，可进行酸碱滴定或非水滴定法测定含量 1、非水溶液滴定法（ChP） 马来酸依那普利：以冰醋酸和无水二氧六环为溶剂，结晶紫为指示剂，高氯酸为滴定液，1分子马来酸依那普利消耗1mol高氯酸,40,水溶液中的滴定（BP）,马来酸依那普利：供试品新沸过的冷水（除去CO2）溶解NaOH滴定电位法指示终点，滴定至曲线第二个拐点 1分子马来酸依那普利与3molNaOH相当 （M=492.52,T=16.42mg）,41,