口服降糖药的分类及每类药物说明书

.口服降糖药物的分类一 磺脲类:（一） 作用机制：1、胰腺内作用机制：促使细胞敏感的钾离子通道关闭是胰岛素释放的主要机制，磺脲类药物以及葡萄糖（通过转运、磷酸化、氧化代谢产生）均可通过此机制刺激胰腺细胞释放胰岛素。2、胰腺外作用机制：磺脲类药物除了对细胞有直接刺激作用外，还可使外周葡萄糖利用增加10-52（平均29）。 第一代磺脲类药物与第二代磺脲类药物相比，亲合力低，脂溶性差，对细胞膜穿透性差，需口服较大剂量才能达到与之相同的降糖效果；第一代比第二代磺脲类药物所引起的低血糖反应及其他不良反应发生率高，因此第一代磺脲类药物在临床上应用越来越少。 3、磺脲类药物的用药特点:磺脲类药物每日使用剂量范围较大，在一定剂量范围内，磺脲类药物降糖作用呈剂量依赖性，但超过最大有效浓度后降糖作用并不随之增强，相反副反应明显增加。4、磺脲类药物的选药原则:（）非肥胖型糖尿病的一线用药；（）老年或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类，如格列吡嗪、格列喹酮； （）轻中度肾功能不全患者可选用格列喹酮；（）病程较长，空腹血糖较高的型糖尿病患者可选用中长效类药物（如格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪控释片）。5 代表药物有：格列吡秦（迪沙片、美吡达） 格列美脲：万苏平格列喹酮：糖适平 格列齐特（甲磺吡脲）：达美康格列苯脲：优降糖 甲苯磺丁脲：D860 有较好的胰岛功能、新诊断糖尿病、胰岛细胞抗体（）或谷氨酸脱羧酶抗体（）阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好。使用磺脲类药物治疗血糖控制不能达标时，可以合并使用双胍类、噻唑烷二酮类、糖苷酶抑制剂、胰岛素。同一患者一般不同时联合应用两种磺脲类药物。 6、副作用()低血糖反应:高龄，饮酒，肝肾疾病，多种药物相互作用。()体重增加:长期使用磺脲类药物过程中出现体重增加。()其他:恶心，呕吐，胆汁淤积性黄疸，肝功能异常，白细胞减少，粒细胞缺乏，贫血，血小板减少，皮疹等。7、禁忌证和注意事项(1)禁忌证：型糖尿病患者不可单独使用；有急性严重感染、手术、创伤或糖尿病急性并发症者；有严重的肝、脑、心、肾、眼等并发症者；对磺胺类药物过敏者。(2)注意事项：妊娠和哺乳期妇女需改用胰岛素治疗；老年人使用磺脲类药物剂量要酌情调整；不推荐儿童服用；肝肾功能不全的患者酌情使用。二 双胍类： 双胍类药主要不刺激胰岛素分泌，它的作用主要是让身体里面的胰岛素在细胞水平的利用上能够提高，所以双胍类药不会引起低血糖。双胍类的用药由于它对胃肠道有点刺激，所以刚开始用药的时候，一般主张一顿饭吃一半，把药送进去，这样做减少对胃的刺激，或者吃饭了以后立马把药吃进去。代表药物：苯乙双胍（降糖灵,DBI）； 二甲双胍(Metformin)。1、作用机制：(1)减少糖异生(2)抑制肠道对葡萄糖的吸收，用大鼠做试验证明,能使肠葡萄糖的吸收量减少一半。(3)改善胰岛素的敏感性。(4)增加外周组织对葡萄糖的转运、利用和氧化。(5)降低甘油三脂和低密度脂蛋白（LDL）并增加高密度脂蛋白（HDL）减少心血管的并发症。(6)抑制人动脉平滑肌和成纤维细胞生长，降低缺氧引起的人上皮细胞的增生。(7)抑制血小板的聚集，增加纤溶性，降低血管通透性，增加动脉舒缩力和血流量。延缓血管并发症的发生。(8)抑制糖化终末产物（AGE）的生成。(9)抑制甲基乙二醛（丙酮醛，Methylglyoxal，MG）的生成，MG,为一种反应性a-二羧基物，与糖尿病的慢性并发症有密切关系。二甲双胍可直接抑制MG生成，还可通过降低血糖而间接降低对组织的损害。2、适应症经饮食控制和体育锻炼，血糖仍未降到满意水平者。肥胖的高血糖患者。因为这类患者服用这类药物不会使体重进一步增加，而且还有点减低体重的功效，有人甚至认为双胍类降糖药可用于糖耐量损害者及肥胖的治疗。可以与磺脲类降糖药、葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑二酮类和胰岛素合用，加强降糖力度。同时可以加用双胍类降糖药以减少胰岛素的用量。年龄不太大、肝肾功能问题不大，而且没有发生酮症危险的患者。3、二甲双胍副作用：乳酸性酸中毒。双胍类降糖药，尤其是降糖灵的最严重的副作用就是乳酸性酸中毒。当降糖灵的剂量大于每日150毫克时，就会使体内乳酸的生成量有所增加。老年人，或者年龄虽然不太大，但心血管、肺、肝、肾有问题的糖尿病病患者，由于体内缺氧，乳酸的生成增多，而其代谢、清除发生障碍，容易发生乳酸性酸中毒，这类患者如服用较大量的降糖灵，发生乳酸性酸中毒的危险性就明显增大。消化道反应。表现为食欲下降、恶心、呕吐、口干、口苦、口内有金属味、腹胀、腹泻等，降糖灵引起胃肠道症状的可能性比二甲双胍大，其程度也比二甲双胍严重。肝、肾损害。对于肝功能不正常，转氨酶升高的糖尿病患者，或是肾功能不好，尿蛋白持续阳性，甚至血中肌酐和尿素氮等堆积、升高的患者，双胍类降糖药有使肝、肾功能进一步变坏的危险。加重酮症酸中毒。降糖灵能促进酮体的生成，所以有酮症酸中毒或酮症酸中毒倾向的糖尿病患者不宜用之。三 a-糖苷酶抑制剂 在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的糖苷水解酶，从而减慢碳水化合物水解及产生葡萄糖的速度并延缓葡萄糖的吸收。单独应用或与其他降糖药物合用，可以降低病人的餐后血糖。代表药物：阿卡波糖，伏格列波糖1、适应于：各型糖尿病患者。尤其适用于餐后高血糖的治疗。也用于糖耐量异常（IGT)者的干预治疗。几乎所有糖尿病患者在发病前期都有经过IGT阶段，因此对IGT进行干预治疗成了糖尿病人防治的一个重要环节。2、临床应用注意（1）可单独应用，也可与磺酰脲类、双胍类或胰岛素合用，特别适用于主要表现为餐后高血糖的患者（2）与二甲双胍合用可考虑作为肥胖的2型糖尿病患者的首选治疗（3）宜于吃第一口饭时服用（4）可出现肠鸣、腹胀、恶心、呕吐、食欲不振、腹泻等胃肠道反应（5）有明显消化和吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱患者、慢性胰腺炎、烟酒过度嗜好者禁用（6）儿童、妊娠期和哺乳期妇女禁用（7）应避免同时服用考来酰胺、肠道吸附剂和消化酶类制剂，以免影响降糖效果四 胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类） 1、作用机制：作用于细胞核受体，调节细胞的基因表达，增加外周组织对胰岛素的反应性，从而改善肝、脂肪细胞的胰岛素抵抗，从而起到降糖作用。（激活过氧化物酶体增殖因子激活的- 型受体（PPAR)有关。增加胰岛素介导的葡萄糖转运子GLUT-4的表达。）2、适用于型糖尿病患者。但下列病人禁用格列酮类药物：（）伴有水肿的糖尿病患者；（）伴有严重肝脏病变的糖尿病患者；（）型糖尿病患者；（）伴有糖尿病酮症酸中毒的患者；（）孕期及哺乳期的女性糖尿病患者；（）岁以下的糖尿病患者3、代表药物：（1）罗格列酮（文迪雅）作用特点是：提高机体组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛素细胞的功能。还可降低病人体内总胆固醇和甘油三酯的浓度，起到防治糖尿病并发症的作用。老年人和伴有肾功能不全的糖尿病患者也可选用此药。（2）吡格列酮（曲格列酮）（艾汀）是作用最强的胰岛素增敏剂。它可以使人体内的胰岛素得以充分的利用，它还能显著降低病人血浆中游离脂肪酸的浓度，而游离脂肪酸对胰岛细胞具有脂毒性，故有保护胰岛细胞的作用。临床研究证明，曲格列酮可以明显改善肥胖患者及糖耐量减低患者机体组织对胰岛素的敏感性，从而延缓或防止其向型糖尿病转变。五 胰岛素促泌剂 1、作用机制：通过与胰岛细胞膜上的特异性受体结合，促进与受体耦联的敏感的钾离子通道关闭，抑制钾离子从细胞外流，使细胞膜去极化，从而开放电压依赖的钙离子通道，使细胞外钙离子进入细胞内，促进储存的胰岛素分泌。低血糖较磺脲类药物少见。2、注意事项：（1）可单独应用或与双胍类药物合用。（2）宜进餐前030分钟内服用。通常为15分钟，根据用餐次数服用（3）可能出现过敏反应、低血糖、体重增加（4）糖尿病酮症酸中毒、严重肝、肾功能损害、昏迷患者禁用（5）妊娠期和哺乳期妇女禁用（6）75岁以上老年人，12岁以下儿童禁用（7）重度感染、外伤和重大手术等应激状态的患者慎用3、代表药物：（1）苯甲酸衍生物（瑞格列奈）：起效快，作用时间短，不易出现低血糖。适用范围广，近年来得到广泛应用。最佳服用剂量为120毫克，于每餐前10分钟服下。口服30分钟起效，60-90分钟达到高峰，持续时间80岁；进食过少的患者。有乳酸酸中毒史，明显的视网膜病。由于抑制线粒体的氧化还原能力，二甲双胍不适用于线粒体糖尿病患者。2. 4 二甲双胍在T2DM治疗中的作用控制血糖：不增加体重，不产生低血糖，无高胰岛素血症增加肝脏和肌肉对胰岛素的敏感性 肝脏：降低空腹血糖 肌肉：帮助保持一整天的血糖水平降低多种心血管危险因素：脂质异常，血凝异常，直接血管作用3. 减少碳水化合物吸收的药物：糖苷酶抑制剂阿卡波糖：主要抑制-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化过程；伏格波糖：选择性抑制双糖水解酶（麦芽糖酶、蔗糖酶） 米格列醇：同上3. 1 作用机制 可逆性（竞争性）抑制小肠上皮细胞刷状缘的-糖苷酶，延缓其将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖，从而减慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。作用部位在小肠上段，持续约46小时。对葡萄糖的吸收过程没有影响。对空腹血糖无直接作用，但可通过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用，改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖。 3. 2适应症空腹血糖在6.17.8 mmolL-1 、餐后血糖升高为主的患者，是单独使用AGI最佳适应症空腹、餐后血糖均升高的患者，可与其它口服降糖药或胰岛素合用治疗糖耐量异常，可延缓或减少T2DM的发生3. 3副作用常见腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等胃肠道副反应，可随治疗时间的延长而减弱，大多二周后缓解，极少部患者出现可逆性肝功能异常。单独使用AGI不会引起低血糖。当与其他药物合用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。不宜与助消化的淀粉酶、胰酶合用。4. 胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类（TZDs) TZDs是80年代初研制，统称噻唑烷二酮类，或称格列酮类(G1itazones)环格列酮(Ciglitazone)曲格列酮(Troglitazone，TRG)罗格列酮(Rosiglitazone，RSG)吡格列酮(Pioglitazone，PIO)4. 1作用机制降糖作用 ：作用于肌肉、脂肪组织的核受体-过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）后，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用。非降糖作用：对心血管疾病的各种危险因子有改善作用，降低血压、增强心肌功能、改善血管内皮细胞功能、增强纤溶活性、抑制血管平滑肌细胞增殖，增加HDL-C和LDL-C浓度、降低血浆游离脂酸(FFA) 、降低尿白蛋白排泄量。4. 2适应症适用于肥胖/超重的T2DM患者。TZD单独使用的疗效略逊二甲双胍和SU，但与其它降糖药物合用则表现出其独特的疗效。加用TZD可显著改善SU继发失效患者的血糖。与胰岛素联用治疗肥胖的T2DM患者时，TZD在降低血糖的同时，减少外源性胰岛素的用量。虽然同为促进胰岛素作用的药物，二甲双胍的主要作用部位是肝脏，而TZD则是骨骼肌，两者合用显示良好的效果。 4. 3副作用水肿、水潴留和贫血：常见的副作用。体重增加，与水潴留、脂肪含量增加、改善血糖控制有关。TZD导致体内脂肪含量再分布，增加的脂肪主要积聚在皮下。TZD的早期产品曲格列酮曾引起致死性的肝损害，故在TZD使用前后应定期检查肝功能。罗格列酮可增加上呼吸道感染的发生率，匹格列酮升高肌酸激酶，机理不明。4. 4禁忌症慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰岛素合用或使用大剂量时。对心肌梗塞、心绞痛、心肌病和高血压性心脏病等，可能引起心力衰竭(伴随循环血浆容量的增加有可能诱发心力衰竭)。以最小有效剂量开始，逐渐增加剂量可能有助于了解患者对水潴留的敏感性。肝功能或肾功能障碍，严重贫血。降糖药（二）降糖药合理的联合用药方案2型糖尿病治疗指南中对非肥胖和合并肥胖的患者建议分别采用磺脲类或双胍类药物作为起始治疗,当单用某一类口服降糖药不能达到理想的血糖控制时,往往需要联合应用2种或以上口服降糖药。合理的联合用药方案不仅能使血糖达标,还可相互抵消药物的不良反应,避免单用药物至最大剂量带来的副作用。以下是临床最常用的几种联合用药方案。1. 磺脲类+双胍类为临床常见的联合用药组合。2型糖尿病患者均存在不同程度的胰岛素分泌不足和/或胰岛素抵抗,非肥胖的患者联合应用双胍类药物,可增加胰岛素作用靶组织对葡萄糖的摄取和利用,抑制肝糖原的分解及糖异生,提高胰岛素的敏感性,抵消磺脲类药物增重的作用。而肥胖者单用双胍类药物血糖控制不佳也可联用磺脲类药物。两者联用比单一用药可使糖化血红蛋白平均降低1.7%,空腹血糖降低约3.5mmol/L。2. 磺脲类+-葡萄糖苷酶抑制剂目前许多大型临床研究已经证实,餐后高血糖与大血管并发症相关,因此血糖监测不能单纯着眼于空腹血糖。当单用磺脲类药物不能有效控制餐后血糖时,应考虑加用-葡萄糖苷酶抑制剂,使餐后血糖高峰降低及延迟。由于该药能持续抑制餐后高血糖而降低胰岛素的需要量,故可减少联用的磺脲类药物剂量,且该药不增加体重。两者联用比单一用药可使糖化血红蛋白平均降低1.3%,空腹血糖降低约2.2mmol/L。3. 磺脲类+噻唑烷二酮类磺脲类药物的长期应用往往会导致药物的继发失效,一般报道每年发生率约5%10%,这可能是由于该药持续地刺激胰岛素分泌而加重高胰岛素血症及胰岛素抵抗,也可能是B细胞功能进一步恶化及磺脲类受体下调所致,在长期单用药及剂量较大时容易发生。解决的办法是加用作用机制不同的另一类药以减少磺脲类药物用量,如加用噻唑烷二酮类是较好的选择,后者可增加胰岛素的敏感性,减少内源性胰岛素的需要量。两者联用比单一用药可使糖化血红蛋白平均降低0.7%1.8%,空腹血糖降低约2.83.3mmol/L。4. 双胍类+噻唑烷二酮类两者均被称作胰岛素增敏剂,以不同作用靶点及作用机制促进胰岛素敏感组织对葡萄糖的摄取及利用,单独应用时降血糖作用较弱,联合应用于重度肥胖伴明显胰岛素抵抗而血糖轻中度升高的患者较为理想。两者联用比单一用药可使糖化血红蛋白平均降低0.7%0.8%,空腹血糖降低约2.23.8mmol/L。5. 非磺脲类的钾通道关闭剂+双胍类非磺脲类钾通道关闭剂即苯甲酸、苯丙氨酸衍生物类因与受体结合及解离迅速,服药后可快速刺激胰岛素分泌,模拟生理性胰岛素急性时相分泌,更有利于餐后血糖控制而低血糖发生率较低,与双胍类药物联用的益处同磺脲类,而餐后血糖控制更为理想。两者联用比单一用药可使糖化血红蛋白平均降低1.4%,空腹血糖降低约2.2mmol/L。以上联合用药对血糖降低的数值来源于国外大型临床试验结果,对于具体个人而言并非绝对适用。另外,对于血糖明显升高而不愿应用胰岛素治疗的患者,或2种药物联用仍不能使血糖控制理想的患者,当然可考虑3种或4种口服药物联合应用,如磺脲类+双胍类+噻唑烷二酮类等。但既要考虑到联用不同作用机理的药物,又要考虑到每类药物的用药特性、药物经济学和患者的依从性。如磺脲类应在餐前半小时左右服用,而阿卡波糖和双胍类分别要求需在进餐时和进餐后服用,这样三者联用患者的依从性明显下降。另外,临床上常见一些不合理的配伍,如“达美康+消渴丸”,表面上看似乎中西医结合,而实际上“消渴丸”的成分是“优降糖”,两者合用实际上是增加了磺脲类药物的剂量;“磺脲类+苯甲酸或苯丙氨酸衍生物类”也不是合理的搭配,两者虽然作用位点不一样,但结果都是促进内源性胰岛素的分泌。一般认为联合用药情况下,排除饮食、运动、应激、感染等因素,血糖仍控制欠佳的,如空腹血糖7.8mmol/L，糖化血红蛋白8%，则需要考虑胰岛素补充治疗。最后,需要强调的是2型糖尿病降糖治疗并非最终目的,须同时重视其他相关的心血管病危险因素,如鼓励戒烟、降压和调脂治疗等,以达到减少糖尿病各种并发症和合并症的目的,提高患者的生活质量和延长寿命。磺脲类药物应用的专家共识北京中日友好医院 杨文英 执笔 编者按 磺脲类降糖药自50年代问世以来，临床应用已经历了近半个世纪。在多年的发展历程中，该类药物的临床应用经验和试验研究都得到了不断丰富。近年来，虽然又有许多新的药物涌现，但根据2003年 对美国2型糖尿病口服用药情况统计，磺脲类仍占50以上。因此，磺脲类仍是2型糖尿病治疗中一类十分重要的药物。 随着2型糖尿病发病机制研究的深入，临床上对其治疗中的某些问题产生了争议，特别是对磺脲类药物的有效性、安全性、适应证以及禁忌证等方面存在不同看法。 为了指导临床科学合理用药，2004年3月27日，来自全国糖尿病领域的19位专家汇聚上海，共同对磺脲类药物在2型糖尿病治疗中的地位进行了广泛研讨，并达成了磺脲类药物临床应用的专家共识。会议由著名糖尿病专家陈家伦教授主持，杨文英教授对磺脲类药物应用以及专家意见进行了总结。这一从磺脲类药物作用机制到有效性、安全性等方面进行全面阐述和评价的共识报告，将帮助临床医生正确认识磺脲类药物在2型糖尿病治疗中的作用，并指导临床科学合理用药。 就目前所知，2型糖尿病是由于遗传缺陷和后天多种环境因素导致的胰岛素分泌缺陷和胰岛素生物效应降低，继而引起以高血糖为主要特征的一组代谢性疾病。治疗糖尿病的口服降糖药物也随着对糖尿病病理生理机制认识的深入而不断推陈出新。磺脲类药物作为最早被发现和被广泛应用的降糖药物，由于其经济性以及中国人存在重胰岛素抵抗者相对较少，所以该类药物更符合中国国情。磺脲类药物不断更新，新的剂型也不断出现，比如每天一次的控释片、缓释片的出现，既减小了服用剂量，又方便了患者服用。 本文主要就磺脲类降糖药的种类、作用特点、分子机制、降糖效果、安全性等方面做一综述。 磺脲类药物的发展历史 历史上磺胺类抗菌药的降糖潜能曾两次被发现：1942年法国人发现伤寒患者在接受磺胺类药物治疗时发生严重的低血糖反应，在药理学家的帮助下，随即进行了基础研究：磺胺类药物使狗的血糖水平下降，但切除胰腺，再给予磺胺类药物后，血糖却没有下降。因此，他们意识到此类药物需要经过胰岛功能来发挥作用。但由于第二次世界大战的原因及当时较低的糖尿病发病率，其在2型糖尿病治疗上的意义被忽略。1955年，和在试验一新型改良磺胺（）时，发现该类药能导致震颤、出汗等低血糖反应。在此后的11年间，第一代磺脲类降糖药经研制被用于临床，包括甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲。1966年以后，以格列本脲为代表的第二代磺脲类药物先后被发现并广泛应用至今，包括格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列喹酮、格列波脲、格列美脲。第一代磺脲类药物与第二代磺脲类药物相比，前者对磺脲类药物受体（ ）亲合力低，脂溶性差，对细胞膜穿透性差，需口服较大剂量（数百至数千毫克）才能达到与之相同的降糖效果；另一方面，第一代比第二代磺脲类药物所引起的低血糖反应及其他不良反应发生率高，因此第一代磺脲类药物在临床上应用越来越少。目前在国内常用的磺脲类药物中，格列本脲、格列美脲、格列吡嗪控释剂、格列齐特及格列齐特缓释片为中长效制剂，降糖作用较强，格列喹酮和格列吡嗪普通剂型属短效制剂，作用时间较短。大部分磺脲类药物均经肝脏代谢后从肾脏排泄，仅格列喹酮主要经胆道排出，大约只有5经肾脏排泄，故适用于轻、中度肾功能不全的患者。各种磺脲药物的药理作用特点见表。表 国内常用磺脲类药物的药理特点药名每日剂量()服药次数(次/日)达峰时间(小时)半衰期(小时)作用时间(小时)代谢/排泄氯磺丙脲1005001273660肾甲磺丁脲50030002334328612肝格列本脲1.25151326101624肝/肾格列吡嗪2.530131371224肝/肾格列吡嗪控释片5201612724肝/肾格列喹酮1518013128肝/胆格列齐特4032012510121024肝/肾格列美脲18123591624肝/肾磺脲类药物的降糖机制 1.胰腺内作用机制 现已清楚，促使细胞敏感的钾离子（）通道关闭是胰岛素释放的主要机制，磺脲类药物以及葡萄糖（通过转运、磷酸化、氧化代谢产生）均可通过此机制刺激胰腺细胞释放胰岛素。近年来对磺脲药物刺激胰岛细胞分泌胰岛素的分子机制认识也在不断深入和完善，包括以下两条途径： 依赖通道的途径： 磺脲类药物通过与细胞膜上的磺脲类药物受体特异性结合，使通道关闭，细胞内的外流受阻，因而细胞内 浓度升高细胞膜去极化触发型电压依赖的2通道开放细胞外2内流增加使胞浆内2浓度升高刺激胰岛素分泌颗粒向细胞外分泌。这一过程可能由2钙调蛋白依赖的蛋白激酶（）介导。 不依赖通道的途径：近十年来发现，磺脲类药物并不仅局限于与细胞膜上的结合，研究中发现3标记的格列美脲和3标记的格列本脲还可与细胞内胰岛素分泌颗粒膜上的一种65蛋白结合。通过对细胞的电压钳研究还证实，磺脲类药物可不通过关闭通道而直接加强2依赖的胰岛素分泌作用。这些均提示磺脲药物具有不依赖通道的促胰岛素分泌作用。 等最近阐述了其作用的分子模式：分泌颗粒内值降低是胰岛素分泌颗粒释放的必要条件，胰岛素分泌颗粒膜上的型质子泵（）负责将泵入分泌颗粒内使颗粒内环境酸化，这一过程需颗粒膜上的3氯离子通道同时将转运入颗粒内以保持电中性。磺脲类药物与胰岛素分泌颗粒膜上的65蛋白受体（）结合后，引起与之耦连的3氯离子通道活性增加，后者与分泌颗粒膜上的协同作用，分别将细胞浆中的和转运入分泌颗粒内，使颗粒内的微环境极度酸化，从而引起胰岛素以胞吐方式分泌（如图）。图磺脲类药物直接加强依赖的促胰岛素分泌作用模式(Diabetes 2002,51:S33-S36)2.胰腺外作用机制 近年采用葡萄糖钳夹技术研究发现，磺脲类药物除了对细胞有直接刺激作用外，还可使外周葡萄糖利用增加1052（平均29），但也有研究者认为，此作用可能继发于葡萄糖毒性作用的改善。总体看来，不同磺脲类药物可能具有不同程度的内在拟胰岛素作用，但大多数磺脲类药物需在较高的血药浓度时才具有此作用，因此可能并不具有实际临床意义。大量研究报道格列美脲在离体培养的脂肪细胞和肌细胞中，具有直接的拟胰岛素和胰岛素增敏作用。格列美脲可激活细胞内特异的蛋白磷酸化酶而促进41的转位，激活糖原合成酶，降低糖原合成酶激酶3的活性，从而促进外周组织对葡萄糖的利用。格列美脲的胰外作用分子模式：格列美脲以一种不能饱和的及时间依赖的方式直接插入脂肪细胞肌细胞细胞膜上的区（ ），通过对结构组成直接影响和或通过诱导激活进而使脂质蛋白从区脂溶性释放，进而引起特异性成分的重新分布。结果，酰化的非受体酪氨酸激酶（），例如59，从（一种29的膜蛋白）分离并迁移至细胞膜的非区而被解除抑制。这些过程伴随着酪氨酸磷酸化，可进一步使59和间的相互作用失去稳定性或抑制它们重新结合。被活化的使蛋白在特定的酪氨酸残基磷酸化，进而发动代谢性的拟胰岛素信号通过3通路沿着下游的胰岛素信号级联传向脂质和糖原合成途径及4转位装置。磺脲类药物的有效性 降糖作用 多项临床试验表明，磺脲类药物刺激胰岛素释放可达原有的倍左右，各种磺脲类药物降糖作用的强度有所不同，但经剂量调整后，每片磺脲药物的降糖效果基本相当。磺脲类药物降糖幅度直接与起始治疗时的空腹血糖（）水平有关。对于起始治疗时、为 左右的型糖尿病患者，磺脲药物可使 降低 ，降低1.52.0。磺脲类药物每日使用剂量范围较大，在一定剂量范围内，磺脲类药物降糖作用呈剂量依赖性，取决于病人尚存的胰岛功能，但超过最大有效浓度后降糖作用并不随之增强，相反副反应明显增加。例如普通剂型的格列吡嗪最大允许剂量可达 日；格列吡嗪控释片（最大剂量为 日）能使药物在小时内以较低浓度持续释放，可维持血药浓度 ，恰好位于格列吡嗪有效血药浓度范围内。 、有较好的胰岛功能、新诊断糖尿病、胰岛细胞抗体（）或谷氨酸脱羧酶抗体（）阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好。葡萄糖依赖的降糖作用磺脲类药物对胰岛细胞的刺激效应在一定程度上还受血糖浓度的影响，即所谓的“葡萄糖依赖作用”。试验证实磺脲类药物在较低的血药浓度时，不同的血糖水平刺激胰岛素分泌的作用不同。现有资料显示，格列吡嗪控释片和格列齐特缓释剂在药理剂量时，每日口服次维持小时较低的血药浓度，由于它们刺激胰岛素分泌还与进餐有关，因而可获得较普通剂型和格列本脲相似或更稳定的血糖控制，低血糖事件发生也少。另外，随着对胰岛素分泌时相的深入研究发现，不论静脉注射葡萄糖后的第一时相胰岛素分泌，还是进餐后的早相胰岛素分泌均与刺激后的血糖水平之间存在很强的负相关关系。不幸的是，几乎所有的糖耐量受损（）和糖尿病患者的早相胰岛素分泌均消失，以恢复胰岛素生理分泌模式为目的的治疗手段可有效预防型糖尿病患者餐后血糖的波动，甚至有可能预防发展到糖尿病。现有数据显示第二代磺脲类药物中的格列吡嗪、格列齐特以及非磺脲类促分泌剂可以改善负荷后早相胰岛素分泌。其他作用 冠心病是型糖尿病患者的主要死亡原因，型糖尿病常常伴有多种心血管疾病的危险因素，因此人们也很想了解磺脲类药物是否也能改善这些危险因子。已有的大多数研究显示，磺脲类药物对血脂无明显影响或有较轻的改善作用，如甘油三脂（）水平下降，这种效应可能是继发于血糖下降的间接作用结果。格列吡嗪和格列齐特对凝血和纤溶系统（）的影响研究结果不尽一致，因此它们对微血管病变的益处尚需进一步大规模临床研究确认。联合用药使用磺脲类药物治疗血糖控制不能达标时，可以合并使用双胍类、噻唑烷二酮类、糖苷酶抑制剂、胰岛素。同一患者一般不同时联合应用两种磺脲类药物磺脲类药失效大约的糖尿病患者在开始使用磺脲药物治疗时血糖不能控制（ 或下降 ），称为磺脲类药物原发性失效。有些患者在初始治疗时反应良好，但经过数月或数年后疗效减弱或消失，称为磺脲类药物继发性失效，每年发生率为，大约年后绝大多数磺脲类药物治疗患者需同时合用另外一类降糖药或胰岛素。继发性失效不仅发生于磺脲类药物，双胍类药物的继发性失效每年发生率约为。继发性失效的主要原因为细胞功能逐渐恶化和外周组织对胰岛素抵抗不能缓解。联合用药可以降低继发性失效的发生率，如与双胍类药物、噻唑烷二酮类、胰岛素合用。磺脲类药物的选药原则（）可作为非肥胖型糖尿病的一线用药；（）老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类，如格列吡嗪、格列喹酮；（）轻中度肾功能不全患者可选用格列喹酮；（）病程较长，空腹血糖较高的型糖尿病患者可选用中长效类药物（如格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪控释片）。磺脲类药物的安全性低血糖反应磺脲类药物的不良反应发生率低，约为，第二代磺脲类药物不良反应发生率较第一代更低。磺脲类药物最常见的不良反应为低血糖症，增加磺脲类药物发生低血糖事件的主要因素有：高龄，饮酒，肝肾疾病，多种药物相互作用。氯磺丙脲和格列本脲为长效磺脲类药物，格列本脲的代谢产物也具降糖活性，两者均由肾脏排泄，因此在老年患者尤其是合并有肾功能减退者常可引起严重而持久的低血糖反应。格列美脲和格列吡嗪控释剂也为长效制剂，但由于其较低的有效血药浓度和葡萄糖依赖的降糖作用，低血糖发生率较格列本脲显著降低。格列喹酮、格列吡嗪的作用时间均较短，且格列喹酮只有经肾脏排泄，因而老年人使用较为安全，但应注意部分格列吡嗪在消化道进行肝肠循环，肝功能不全时其作用时间延长。体重增加另一令人关注的问题是，长期使用磺脲类药物过程中出现体重增加。临床研究显示，格列吡嗪控释片和格列美脲增加体重作用不明显或较其他二代磺脲类药物低。其他不良反应磺脲类药物其他少见的不良反应包括：恶心，呕吐，胆汁淤积性黄疸，肝功能异常，白细胞减少，粒细胞缺乏，贫血，血小板减少，皮疹等。氯磺丙脲还可引起抗利尿激素不适当分泌而引起低钠血症和水潴留。禁忌证和注意事项磺脲类药物禁忌证：型糖尿病患者不可单独使用；有急性严重感染、手术、创伤或糖尿病急性并发症者；有严重的肝、脑、心、肾、眼等并发症者；对磺胺类药物过敏者。磺脲类药物使用注意事项：妊娠和哺乳期妇女需改用胰岛素治疗；老年人使用磺脲类药物剂量要酌情调整；不推荐儿童服用；肝肾功能不全的患者酌情使用。磺脲类药物与缺血预适应根据结构和表达部位不同可分为、三种亚型。主要表达在细胞和脑，主要表达在心脏和骨骼肌，主要表达在血管平滑肌和大脑。基础状态下细胞膜上的处于开放状态，血糖、磺脲类药物可关闭通道从而刺激胰岛素分泌；而心肌细胞膜上的和血管平滑肌和大脑的，在基础状态时处于关闭状态，仅在缺血、缺氧时开放。当通道开放后，电压依赖的通道关闭，从而减轻心肌耗氧，这种缺血状态通道自动开放的机制称为“缺血预适应”。缺血预适应机制可保护心肌以及舒张血管，缺血预适应的关键是通道开放。不同磺脲类药物对不同亚型的选择有很大差异，格列齐特、甲苯磺丁脲、格列吡嗪控释片对高度选择，对、作用不强。非选择性磺脲类药物是否会对心肌缺血预适应保护机制产生不良作用受到关注。动物实验证明，格列本脲可抑制大鼠和狗的心肌和冠状动脉血管的通道，阻断缺血预适应。然而大规模临床试验结果并未显示格列本脲、氯磺丙脲能增加新诊断型糖尿病的心血管事件。小 结经过半个世纪的发展，磺脲类药物已成为口服降糖药家族中成员最多的一族，各种磺脲类药物的药代动力学、药效、不良反应等诸多方面均存在差异。磺脲类药物可作为非超重或肥胖型糖尿病患者的一线用药，所有型糖尿病如果磺脲类单药治疗未能达标或失效可与胰岛素双胍类药物胰岛素增敏剂联合使用。通用名称：格列齐特缓释片功能主治：当单用饮食疗法，运动治疗和减轻体重不足以控制血糖水平的成人非胰岛素依赖型糖尿病（2型）。用法用量：口服，仅用于成年人。每日1次，剂量为1至4片，30120mg。 建议于早餐时服用。如某日忘记服用药物，第二日服药剂量不得增加。与所有降血糖药一样，应根据患者的代谢反应(血糖，HbAlc)来调整剂量。首次剂量 首次建议剂量为每日30mg。如血糖水平令人满意，可采用此剂量用作维持治疗;如血糖水平不佳，剂量可逐次增至每日60，90或120mg，每次增量间隔至少1个月，治疗2周后血糖仍无下降时除外。遇到这种情况，可提议于治疗二周后增加剂量。最大建议剂量必须不得超过每日120mg。用格列齐特缓释片代替格列齐特80 mg：格列齐特80 mg一片相当于格列齐特缓释片一片。替代时，必须提供血糖监测。用格列齐特缓释片代替其它口服降血糖药物：格列齐特缓释片可代替其它口服治疗糖尿病药物治疗。在这种情况下，必须考虑先前所用降血糖药物的剂量和半衰期。一般换用格列齐特缓释片时无需过渡期，开始以剂量为30 mg较好。然后如前述按患者的血糖情况进行调整。如患者从具有长半衰期的磺脲类药物改用格列齐特缓释片，为了避免两种药物的药效叠加以及随后发生的低血糖危险，需有几天的治疗窗口期进行调整。在换用本药物时，建议遵照前述首次服用格列齐特缓释片治疗所采用的步骤，即首次治疗剂量每日30 mg，然后根据代谢情况逐次增量。与其他口服治疗糖尿病药联合应用：格列齐特缓释片可与双胍类，a葡萄苷酶抑制剂或胰岛素合用。格列齐特缓释片不能充分控制的患者，在严密的医疗监测下，治疗初期合并胰岛素治疗。对轻度或中度肾功能不全患者：治疗方案与肾功能正常的患者相同，但需小心监测。这些资料已被临床实验所证实。对低血糖症的高危患者：营养不足或营养不良状态，严重或代偿较差的内分泌疾病(垂体前叶功能不足，甲状腺机能减退，促肾上腺功能不足)，长期和/或大剂量皮质激素治疗撤停，严重血管性疾病(严重冠心病，颈动脉严重受损，弥漫性血管病变)，建议以30mg/天的最小剂量开始治疗。或遵医嘱。不良反应：低血糖：如同其它磺脲类药物，尤其是进餐间隔时间不规则，或少吃了1餐或数餐的情况下，用格列齐特缓释片治疗可导致低血糖发生。低血糖可有如下症状：头痛，极度饥饿，恶心，呕吐，倦怠，倦睡，睡眠障碍，激动，攻击性行为，集中力和注意力下降，反应迟缓，抑郁，精神错乱，视觉及语言障碍，失语，震颤，轻瘫，感觉障碍，头晕，乏力感，自我控制丧失，谵妄，惊厥，呼吸表浅，心动徐缓，倦睡和意识丧失甚至昏迷至死亡。另外，观察到肾上腺素能反调节症状：出汗，皮肤潮湿，焦虑，心动过速，高血压，心悸、心绞痛及心律失常。这些症状通常在摄入碳水化合物(糖)后消失。然而，人造糖类替代品无效。对于长期严重低血糖病例，即使因吸收了糖而暂时得到控制，仍然可能需要立即药物治疗，甚至需要住院治疗。胃肠道功能障碍：例如腹痛，恶心，呕吐，消化不良，腹泻，便秘都有过较少报导，但如在早餐时服用格列齐特，这些症状可以避免或使风险降低到最低。罕见的不良反应：皮肤和皮下反应：皮疹，瘙痒，荨麻疹，红斑，斑丘疹，起泡。其他磺脲类药物，极少数病例有过敏性结节性脉管炎。血液疾病：极罕见，包括贫血，白细胞减少，血小板减少，粒细胞减少等。这些异常通常是可逆的，治疗停止时消失。其他磺脲类药物，少数病例可见红细胞减少，粒细胞缺乏，贫血及各类血细胞减少等。肝-胆疾病：肝酶水平增高(ALT，AST，碱性磷酸酶)，肝炎(罕见)，如有胆汁郁积性黄疸出现，中止治疗。其他磺脲类药物，少数病例罕见肝酶水平增高，肝功能不全(胆汁郁积和黄疸)，甚至出现肝炎，中断治疗后，症状消退。仅有少数病例出现危及生命的肝功能衰竭。通常这些症状于中断治疗后一般都会消失。视力障碍：暂时性视力障碍，可能因为开始治疗时的血糖水平变化。禁忌：已知对格列齐特或其中一种赋形剂、其它磺脲类、磺胺类药物过敏;型糖尿病：糖尿病昏迷前期，糖尿病酮症酸中毒：严重肾或肝功能不全：对这些病例建议应用胰岛素。应用咪康唑治疗者(参见药物相互作用)。哺乳期(参见孕妇及哺乳期妇女用药)。通用名称：盐酸二甲双胍肠溶片功能主治：（1）本品首选用于单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病，特别是肥胖的2型糖尿病。（2）对于1型或2型糖尿病，本品与胰岛素合用，可增加胰岛素的降血糖作用，减少胰岛素的用量，防止低血糖发生。（3）本品也可与磺酰脲类口服降血糖药合用，具协同作用。用法用量：糖尿病治疗应根据血糖测定情况按个体化原则进行。从小剂量开始使用，根据病人状况，逐渐增加剂量。成人最大推荐剂量为每日1.8g。通常起始剂量为0.25g，每日二次，餐前服用。约一周后，如病情控制不满意，可加至一日3次，每次0.25g，逐渐加至每日1.8g，分次服用。儿童患者的起始剂量一般为0.25g，每天二次，餐前服用。根据血糖控制情况，可酌情增加剂量，最高剂量可为每天1.8g，分次服用。剂型：肠溶片不良反应：本品常见不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、胃胀、乏力，消化不良，腹部不适及头痛。其它少见者为大便异常、低血糖、肌痛、头昏、头晕、指甲异常、皮疹、出汗增加、味觉异常、胸部不适、寒战、流感症状、潮热、心悸、体重减轻等。二甲双胍可减少维生素B12吸收，但极少引起贫血。本品在治疗剂量范围内，引起乳酸性酸中毒罕见。禁忌：（1）肾脏疾病或下列情况禁用：心力衰竭（休克）、急性心肌梗塞和败血症等引起的肾功能障碍（血清肌酐水平1.5毫克/分升（男性），1.4毫克/分升（女性）或肌酐清除异常）。（2）需要药物治疗的充血性心衰，和其他严重心、肺疾患。（3）严重感染和外伤，外科手术，临床有低血压和缺氧等。（4）已知对盐酸二甲双胍过敏。（5）急性或慢性代谢酸中毒，包括有或无昏迷的糖尿病酮症酸中毒，和糖尿病酮症酸中毒需要用胰岛素治疗。（6）酗酒者。（7）接受血管内注射碘化造影剂者，应暂时停用本品。（8）维生素B12、叶酸缺乏未纠正者。注意事项：（1）口服本品期间，应定期检查肾功能，以减少乳酸中毒的发生，尤其是老年患者更应定期检查肾功能。接受外科手术和碘剂X线摄影检查前患者应暂时停止口服本品。（2）肝功能不良：某些乳酸性酸中毒患者合并有肝功能损害。因此有肝脏疾病者应避免使用本品。（3）应激状态：在发热、昏迷、感染和外科手术时，服用口服降糖药患者易发生血糖暂时控制不良，在此时必须暂时停用本品，改用胰岛素。待应激状态缓解后恢复使用。（4）对1型糖尿病患者，不宜单独使用本品，而应与胰岛素合用。（5）应定期进行血液学检查。本品治疗引起巨幼红细胞性贫血罕见。如发生应排除维生素B12缺乏。（6）即往服用盐酸二甲双胍片治疗，血糖控制良好的2型糖尿病患者出现实验室化验异常或临床异常（特别是乏力或难于表达的不适），应当迅速寻找酮症酸中毒或乳酸酸中毒的证据，测定包括血清电解质、酮体、血糖、血酸碱度、乳酸盐、丙酮酸盐和二甲双胍水平，存在任何类型的酸中毒都应立即停用，开始其他恰当的治疗方法。（7）单独接受盐酸二甲双胍片的患者正常情况下不会产生低血糖，但当进食过少，或大运动量后没有补充足够的热量，与其他降糖药联合使用（例如磺脲类药物和胰岛素），饮酒等情况下会出现低血糖，须注意。（8）老年、衰弱或营养不良的患者，以及