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沈 阳 药 科 大 学 2002 年 药 学 理 科 基 地 药 物 化 学 试 题一 、 写 出 下 列 药 物 的 化 学 结 构 （ 10分 ）1. 地 西 泮 2. 卡 马 西 平3. 盐 酸 氟 西 汀 4. 盐 酸 哌 替 啶5. 沙 丁 胺 醇 6. 卡 托 普 利7. 克 拉 维 酸 8. 环 磷 酰 胺9. 醋 酸 地 塞 米 松 10. 阿 昔 洛 韦二 、 根 据 药 物 的 化 学 结 构 判 断 下 列 药 物 的 作 用 （ 10分 ）例 ： OHO O CH3O 答 ： 解 热 镇 痛1. 2. NS CH3SN CH3 N N OCl FN CH3CH33. 4.OH NCl NH2OF O FNOHCl5. 6. HNNH OOOH3C O HN CH3FFF HCl*7. 8. OHO OHN CH3H HCl H2SO4 H2ON CH3O OHO 2 9. . 10. OH CH3OHN CH3HO OH3CHON H3C H O CH3 2Cl 5H2O H2NClF3C NHOH CH3CH3CH311. 12.N CH3Cl CH3N O O OHOH HCl 1 H2O12NCH313. 14.2HClO O OHCl N N N CH 3CH3 CH3MeOMeO OMeOMeNC ，HCl*15. 16.O S NH NH CH3NCH3CH 3 NO2 HCl, CH3 HN OCH3 NCH317. 18.HO OHO OH NH CH3H3CCH3 O NH CH3CH3OH3C O OH19. 20. NNHN S CH3CH3O OMeMeO NS O O CH3O CH3ON CH3CH3 HCl21 ？ 22. . ON CH3S NHO ONH2 NNOH3C HO H H2C H 23 24.N NNHO O O CH 2CH3H N SON HO CH3CH3COOH .H2O, O HNOH3C NO O OH25. 26. HNO OH3C NNOO OH N O OHNNNCH3 CH3 CH327. 28. NO COOHF O CH3NH2 3 OOOCH3OH OH H HOHH OH O29 30 HOHO CH3HHO OH OCH3H3C O O OHOH3CCH3H3C CH331 32HO HNOH OHO N N OCH3HO O33 34N NOO FOO N SHHO COOHCH3CH3NH HON O CH3ClF35. 36.SNHO O OHO O N NN N NO O OHF OH3CHNH3C NN CH3FF FSH2NO O 37. 38. 38.NN NNCH3H3C O N NCl ClO O NNOH OHO N NNH2 O39. 40 O OHOHOHO OHOO N CH3CH3CH3 O O O CH3HH H答 案 ： 根 据 药 物 的 化 学 结 构 判 断 下 列 药 物 的 作 用1. 抗 精 神 病 药 物 2. 催 眠 镇 静 药 物3. 抗 癫 痫 药 物 4. 抗 精 神 病 药 物5. 催 眠 镇 静 药 物 6. 抗 抑 郁 药 物7. 镇 痛 药 物 8. 抗 胆 碱 药 物9. 肌 肉 松 弛 药 物 . 10. 平 喘 药 物11 H 1-受 体 拮 抗 剂 12. H1-受 体 拮 抗 剂13. H1-受 体 拮 抗 剂 （ 无 镇 静 作 用 ） 14.钙 离 子 拮 抗 剂15. H2-受 体 拮 抗 剂 16.局 部 麻 醉 药 物17. -受 体 拮 抗 剂 18. -受 体 拮 抗 剂19. 质 子 泵 抑 制 剂 20. 钙 离 子 拮 抗 剂21 磺 胺 类 抗 菌 药 物 22. 抗 心 律 不 药 物23 -内 酰 胺 类 抗 生 素 （ 青 霉 素 ） 24. ACE抑 制 剂25. ACE抑 制 剂 26. 血 管 紧 张 素 受 体 拮 抗 剂27. 喹 诺 酮 类 抗 菌 药 物 28. 强 心 药 物29 羟 甲 戊 二 酰 辅 酶 A 还 原 酶 抑 制 剂 30 降 血 脂 药 物31 COX2抑 制 剂 32 烷 化 剂 （ 抗 肿 瘤 ）33 抗 代 谢 （ 抗 肿 瘤 ） 34. 耐 酸 、 耐 酶 青 霉 素35. -内 酰 胺 酶 抑 制 剂 36. 喹 诺 酮 类 抗 菌 药 物37. 抗 真 菌 药 物 38. 抗 病 毒 药 物 39. 抗 雌 激 素 药 物 40. 蛋 白 同 化 激 素三 、 填 空 （ 20分 ）1 奥 沙 西 泮 是 -的 代 谢 产 物 。2. 盐 酸 氯 胺 酮 的 分 子 中 含 有 手 性 碳 ， 其 -的 止 痛 和 安 眠 作 用 是 -的3倍 和 1.5倍3 局 麻 药 物 盐 酸 普 鲁 卡 因 是 对 天 然 产 物 -可 卡 因 -结 构 改 造 得 到 优 秀 麻 醉 药物 。4 在 盐 酸 普 鲁 卡 因 分 子 酯 键 附 近 引 入 -可 使 局 麻 作 用 时 间 增加 。5 盐 酸 利 多 卡 因 口 服 是 主 要 用 于 -心 律 不 齐 -的 治 疗 。6 从 药 物 设 计 的 角 度 看 海 洛 因 是 吗 啡 的 - 前 体 药 物 -。 这 归 于 海 洛 因 的 -脂 溶 性 -大 于 吗 啡 ， 因 而 较 易 进 入 中 枢 组 织 。7 临 床 上 使 用 的 麻 黄 碱 的 构 型 为 -， 伪 麻 黄 碱 的 构 型 为 -,两者 为 -。8 二 氢 吡 啶 类 钙 离 子 拮 抗 剂 在 光 作 用 下 主 要 生 成 -， 而 失 去 药 理 作 用 。9 二 氢 吡 啶 类 钙 离 子 拮 抗 剂 4位 苯 核 上 的 取 代 基 在 其 苯 核 的 -上 。10 抗 高 血 压 药 物 甲 基 多 巴 的 药 理 作 用 原 于 它 在 体 内 代 谢 为 -。11 卡 托 普 利 为 ACE 抑 制 剂 的 代 表 ， 由 于 分 子 的 存 在 -而 具 有 皮 疹 和 味 觉 消失 的 副 作 用 ， 因 此 其 后 续 ACE抑 制 剂 分 子 中 都 无 -。12 氯 贝 丁 酯 中 的 4位 氯 原 子 的 作 用 可 能 是 防 止 其 -。13 利 尿 药 物 氢 氯 噻 嗪 从 化 学 结 构 上 属 于 -药 物 。14 非 甾 体 抗 炎 药 的 副 作 用 是 由 于 它 作 用 - COX 2-酶 。15 临 床 上 使 用 水 溶 性 的 水 杨 酸 类 药 物 是 -， 它 是 由 -和-组 成 。16 在 睾 酮 的 17 位 引 入 乙 炔 基 可 得 到 -孕 激 素 -， 在 雌 二 醇 的 17位 引 入乙 炔 基 可 得 到 口 的 -雌 激 素 -。17 齐 多 夫 定 属 于 -核 苷 类 -的 抗 病 毒 药 物 临 床 上 用 于 -爱 滋 病 -的 治 疗 。18 我 国 科 学 家 发 现 的 天 然 抗 疟 药 物 是 -青 蒿 素 -。19 维 生 素 药 物 多 具 有 结 构 的 -专 属 -对 其 进 行 结 构 改 造 基 本 无 效 。20 在 结 构 上 第 二 代 喹 诺 酮 药 物 与 第 一 大 相 比 ， 在 7位 引 入 -哌 嗪 基 -， 第三 代 喹 诺 酮 药 物 与 第 二 大 相 比 ， 在 6位 引 入 -氟 原 子 -。答 案 ： 填 空 （ 20 分 ） 1 地 西 泮 。2. 右 旋 体 ， 左 旋 体3 可 卡 因4 立 体 障 碍 性 基 团5 心 律 不 齐6 前 体 药 物 、 脂 溶 性7 1R， 2S， 1S， 2S, 非 对 映 异 构 体 。8 脱 氢 衍 生 物9 2 位 或 3位10 -甲 基 -N-去 甲 基 肾 上 腺 素11 巯 基 、 巯 基 。12 体 内 代 谢 。13 磺 胺 类14 COX 215 赖 氨 匹 林 ， 阿 司 匹 林 、 赖 氨 酸16 孕 激 素 ， 雌 激 素 。17 核 苷 类 、 爱 滋 病18 青 蒿 素19 专 属 。20 哌 嗪 基 ， 氟 原 子 。四 、 完 成 下 列 药 物 设 计 （ 30分 ）1 1 依 与 尿 嘧 啶 的 代 谢 过 程 设 计 出 3个 代 谢 拮 抗 物 2 2 依 与 红 霉 素 在 酸 性 条 件 下 易 生 成 具 有 胃 肠 道 反 应 的 产 物 的 机 理 ， 设 计 2个 可 克 服 其 缺 点 的 红 霉 素 衍 生 物 。3 3 依 于 四 环 素 类 抗 生 素 的 在 酸 性 和 碱 性 条 件 下 不 稳 定 的 原 因 ， 设 计 2个 可克 服 其 缺 点 的 半 合 成 四 环 素 。附 。 红 霉 素 的 化 学 结 构 和 四 环 素 的 化 学 结 构 O O CH3OHCH3O OHO CH3CH3CH3OOHH3CH3C OHO O CH3NOH CH3CH3H3C OCH3 OH N(CH3)2OHCONH2OOHO OHHHH3COH五 、 完 成 下 列 反 应 （ 10分 ）1 O OOH3C HO OHCH3MgCH3I H2SO4H2OAl(OCH(CH3)2)3O2 N OHOHH H2NCH2CH2CH2OHPOCl3, PyridineH2O, Acetone P N Cl ClOO NH H2O3 1.AgNO3,OH2.HHOCH3H3C CH31.NaOH2.HClH3C CH3 A lCl3 ClCH2COOC2H5CH3CH2ONaCH3COCl4Cl NH 2 Cl O OH Cl NHNSCl N CH3CH3. HClCu150, pH56 HCl+ N CH3Cl CH3 NaOH, FeS, I2 200 170答 案 ： 完 成 下 列 药 物 设 计 （ 30分 ）1 依 与 尿 嘧 啶 的 代 谢 过 程 设 计 出 3 个 代 谢 拮 抗 物 氟 尿 嘧 啶 替 加 氟 双 呋 氟 尿 嘧 啶 去 氧 氟 尿 苷 卡 莫 氟2 依 与 红 霉 素 在 酸 性 条 件 下 易 生 成 具 有 胃 肠 道 反 应 的 产 物 的 机 理 ， 2个 红 霉 素 衍 生 物 。罗 红 霉 素 地 红 霉 素 阿 齐 霉 素 氟 红 霉 素 克 拉 霉 素3 依 于 四 环 素 的 在 酸 性 和 碱 性 条 件 下 不 稳 定 的 原 因 ， 设 计 2 个 可 克 服 其 缺 点 的 半 合 成四 环 素附 。 红 霉 素 的 化 学 结 构 和 四 环 素 的 化 学 结 构五 、 简 单 回 答 下 列 问 题 （ 20分 ）1 喹 诺 酮 类 抗 菌 药 的 结 构 与 活 性 的 关 系 （ 10分 ）2 简 述 对 青 霉 素 的 结 构 改 造 （ 10分 ）答 案 ： 简 单 回 答 下 列 问 题 （ 20分 ）1 喹 诺 酮 类 抗 菌 药 的 结 构 与 活 性 的 关 系 （ 10分 ） 根 据 大 量 的 有 关 资 料 研 究 ， 将 喹 诺 酮 类 药 物 的 结 构 与 构 效 关 系 归 纳 如 下 ：(1) 吡 啶 酮 酸 的 A 环 是 抗 菌 作 用 必 需 的 基 本 药 效 基 团 ， 变 化 较 小 。 其 中 3 位 COOH和 4位 C=O与 DAN螺 旋 酶 和 拓 扑 异 构 酶 结 合 ， 为 抗 菌 活 性 不 可 缺 少 的 部 分 。(2) B环 可 作 较 大 改 变 ， 可 以 是 并 合 的 苯 环 (X=CH,Y=CH)、 吡 啶 环 (X=N,Y=CH)、 嘧 环(X=N,Y=CH)等 。(3) N-1位 若 为 脂 肪 烃 基 取 代 时 ， 在 甲 基 、 乙 基 、 乙 烯 基 、 氟 乙 基 、 正 丙 基 、 羟 乙 基 中 ，以 乙 基 或 与 乙 基 体 积 相 似 的 乙 烯 基 、 氟 乙 基 抗 菌 活 性 最 好 。N-1位 若 为 脂 环 烃 取 代 时 ， 在 环 丙 基 、 环 丁 基 、 环 戊 基 、 环 己 基 、 1(或 2)-甲 基 环 丙 基 中 ，其 抗 菌 作 用 最 好 的 取 代 基 为 环 丙 基 、 而 且 其 抗 菌 活 性 大 于 乙 基 衍 生 物 。N-1可 以 为 苯 基 或 其 它 芳 香 基 团 取 代 ， 若 为 苯 取 代 时 ， 其 抗 菌 活 性 与 乙 基 相 似 ， 其 中 2，4-二 氟 苯 基 较 佳 ， 对 革 兰 氏 阳 性 菌 作 用 较 强 。(4) 2位 上 引 入 取 代 基 后 ， 其 活 性 减 弱 或 消 失 ， 这 可 能 源 于 2位 取 代 基 的 空 间 位 阻 作 用 干 扰喹 诺 酮 类 药 物 与 受 体 的 结 合 时 ， 对 1位 和 3位 取 代 基 立 体 构 象 的 要 求 所 致 。 (5) 3 位 的 羧 基 和 4 位 酮 基 为 该 类 药 物 与 DNA螺 旋 霉 结 合 产 生 药 效 比 不 可 缺 少 的 部 分 ， 3位 的 羧 基 被 磺 酸 基 、 乙 酸 基 、 磷 酸 基 、 磺 酰 氨 基 等 酸 性 替 团 替 代 以 及 4位 酮 羰 基 被 硫 酮 基 、亚 氨 基 等 取 代 均 使 抗 菌 活 性 减 弱 。(6) 5位 取 代 基 中 ， 以 氨 基 的 抗 菌 作 用 最 佳 。 其 他 基 团 取 代 时 ， 活 性 减 少 。 5位 取 代 基的 存 在 ， 从 空 间 张 力 的 角 度 可 干 扰 4位 羰 基 与 靶 位 的 结 合 ， 取 代 基 体 积 越 大 这 种 干 扰 越作 用 越 强 。 所 以 抗 菌 活 性 减 弱 。 但 从 电 性 效 应 的 角 度 考 虑 ， 凡 向 其 母 核 共 轭 键 提 供 电子 的 取 代 基 均 使 4位 羰 基 氧 原 子 上 的 电 荷 密 度 有 不 同 程 度 的 提 高 ， 从 而 增 加 与 靶 位 的 结合 理 ， 使 其 抗 菌 活 性 增 加 ， 因 此 5位 取 代 基 对 活 性 的 影 响 为 电 性 和 立 体 因 素 的 综 合 表 现 。(7) 6位 不 同 的 取 代 基 对 活 性 的 贡 献 大 小 顺 序 为 FClCN NH2 H， 6位 引 入 氟 原 子 较6 位 为 H 的 类 似 物 的 抗 菌 活 性 大 30 倍 ， 这 归 因 于 6 位 氟 代 化 物 是 药 物 与 细 菌 DNA 螺 旋 酶的 亲 和 力 增 加 217倍 ， 对 细 菌 细 胞 壁 的 穿 透 性 增 加 170倍 。(8) 7位 引 入 各 种 取 代 基 均 可 明 显 增 加 抗 菌 活 性 ， 特 别 为 五 元 或 六 元 杂 环 取 代 时 ， 抗 菌活 性 明 显 增 加 ， 尤 其 是 哌 嗪 取 代 基 最 好 。 哌 嗪 等 取 代 基 进 一 步 加 强 与 细 菌 DNA螺 旋 酶 的 结合 能 力 。 但 也 增 加 对 GABA受 体 的 亲 和 力 ， 因 而 产 生 中 枢 的 副 作 用 。 (9) 8位 以 氟 、 甲 氧 基 、 氯 、 硝 基 、 氨 基 均 可 使 活 性 增 加 ， 其 中 以 氟 取 代 最 佳 ， 取 代 或与 1位 以 氧 烷 基 成 环 ， 可 使 活 性 增 加 但 光 毒 性 也 增 加 ， 若 为 甲 基 、 甲 氧 基 取 代 和 乙 基 取 代 ，光 毒 性 减 少 。 若 1位 与 8位 间 成 环 ， 产 生 的 光 学 异 构 体 的 活 性 有 明 显 的 差 异 。2 简 述 对 青 霉 素 的 结 构 改 造 （ 10分 ）1耐 酸 青 霉 素 ；青 霉 素 V的 侧 链 结 构 中 ， 引 入 电 负 性 的 氧 原 子 ， 从 而 阻 止 了 侧 链 羰 基 电 子 向 - 内 酰 胺 环 的转 移 ， 增 加 了 对 酸 的 稳 定 性 。 青 霉 素 V在 酸 性 溶 液 中 ， 比 青 霉 素 G稳 定 ， 不 易 被 胃 酸 破 坏 可 供 口 服 。 青 霉 素 V的 发 现 ， 使 人 们 对 耐 酸 青 霉 素 的 结 构 特 征 有 了 较 为 充 分 的 认 识 。 在 这类 耐 酸 的 半 合 成 青 霉 素 类 衍 生 物 结 构 中 ， 6位 侧 链 的 碳 上 都 具 有 吸 电 性 的 取 代 基 。 与 青 霉素 V相 类 似 其 它 含 有 取 代 苯 氧 乙 酸 侧 链 的 耐 酸 青 霉 素 有 非 奈 西 林 、 丙 匹 西 林 、 阿 度 西 林 。2耐 酶 青 霉 素 ；在 研 究 青 霉 素 类 似 物 的 过 程 中 ， 发 现 侧 链 含 三 苯 甲 基 时 ， 对 青 霉 素 酶 稳 定 。 人 们 设 想 可 能是 由 于 三 苯 甲 基 有 较 大 的 空 间 位 阻 ， 阻 止 了 化 合 物 与 酶 活 性 中 心 的 结 合 。 又 由 于 空 间 阻 碍 限制 酰 胺 侧 链 R与 羧 基 间 的 单 键 旋 转 ， 从 而 降 低 了 青 霉 素 分 子 与 酶 活 性 中 心 作 用 的 适 应 性 ，加 之 R基 比 较 靠 近 - 内 酰 胺 环 ， 也 可 能 有 保 护 作 用 。 苯 噁 唑 青 霉 素 是 利 用 生 物 电 子 等 排 原理 发 现 的 。 以 异 噁 唑 取 代 甲 氧 西 林 的 苯 环 ， 同 时 在 C-3和 C-5分 别 以 苯 基 和 甲 基 取 代 ， 其 中苯 基 兼 有 吸 电 子 和 空 间 位 阻 的 作 用 。 因 此 侧 链 含 有 苯 甲 异 噁 唑 环 的 青 霉 素 的 发 现 ， 认 为 是 耐酶 青 霉 素 的 一 大 进 展 ， 这 类 化 合 物 不 仅 能 耐 酶 ， 还 能 耐 酸 ， 抗 菌 作 用 也 比 较 强 。 氯 唑 西 林 、奈 夫 西 林 、 双 氯 西 林 、氟 氯 西 林3.广 谱 青 霉 素 广 谱 的 半 合 成 青 霉 素 的 发 现 来 源 自 于 对 天 然 青 霉 素 N的 研 究 。 青 霉 素 对 革 兰 氏 阳 性 菌 的 作用 比 较 强 ， 对 革 兰 氏 阴 性 菌 的 效 用 较 差 。 在 研 究 过 程 中 ， 人 们 从 头 孢 霉 菌 发 酵 液 中 分 离 得 到青 霉 素 N， 在 其 侧 链 上 含 有 - D-氨 基 己 二 酸 单 酰 胺 的 侧 链 。 青 霉 素 N 对 革 兰 氏 阳 性 菌 的作 用 远 低 于 PenicillinG， 但 对 革 兰 氏 阴 性 菌 的 效 用 则 优 于 青 霉 素 G。 进 一 步 的 研 究 表 明 ，青 霉 素 N的 侧 链 氨 基 是 产 生 对 革 兰 氏 阴 性 菌 活 性 的 重 要 基 团 。 在 此 基 础 上 ， 设 计 和 合 成 了一 系 列 侧 链 带 有 氨 基 的 半 合 成 青 霉 素 ， 从 中 发 现 活 性 较 好 的 氨 苄 西 林 和 阿 莫 西 林 。用 羧 基 或 磺 酸 基 代 替 氨 基 引 入 侧 链 得 到 羧 苄 或 磺 苄 西 林 ， 对 绿 脓 杆 菌 和 变 形 杆 菌 有 较 强 的 作用 ； 将 氨 苄 西 林 和 阿 莫 西 林 的 侧 链 用 脂 肪 酸 、 芳 香 酸 、 芳 杂 环 酸 酰 化 时 ， 可 显 著 扩 大 抗 菌 谱 ，尤 其 对 绿 脓 杆 菌 有 效 。 如 果 将 氨 苄 西 林 和 阿 莫 西 林 的 羧 基 进 行 酯 化 ， 使 其 制 备 成 前 药 ， 可 明显 改 变 吸 收 效 果 ， 在 体 内 水 解 成 活 性 青 霉 素 衍 生 物 。