肝硬化的类型、病理改变、临床表现、诊断和治疗

.肝硬化的类型，病理改变，临床表现，诊断，治疗（门脉高压循环） 肝硬化是一种常见的慢性病，可由多种原因引起。肝细胞弥漫性变性坏死，继而出现纤维组织增生和肝细胞结节状再生，这三种病变反复交错进行，导致肝小叶结构和血液循环途径逐渐被改建，使肝变小、变硬、变形引发门脉高压症和肝功能障碍，称为肝硬化。肝硬化的分类国际上按形态上分为：小结节型、大结节型、大小结节混合型及不全分隔型肝硬化（为肝内小叶结构尚未完全改建的早期硬变）。我国采用的是结合病因、病变特点以及临床表现的综合分类法：门脉性、坏死后性、胆汁性、淤血性、寄生虫性和色素性肝硬化等。以上除坏死性肝硬化相当于大结节及大小结节混合型外，其余均相当于小结节型。其中门脉性肝硬化最常见，其次是坏死后肝硬化，其他类型少见。病理改变 一、门脉性肝硬化 门脉性肝硬化可由多种因素引起，但在欧美以长期酗酒者多见（酒精性肝硬化），在我国及日本，病毒性肝炎则是其主要原因（肝炎后肝硬化）。 肉眼变化，早中期肝体积正常或略增大，质地正常或稍硬，后期肝体积缩小，重量减轻。由正常的1500减至1000g 以下。肝硬度增加，表面呈颗粒状或小结节状，大小较一致，最大直径不超过1cm.切面见小结节周围为纤维组织条索包绕，结节呈黄褐色（脂肪变）或黄绿色（淤胆）弥漫分布全肝。 镜下，正常肝小叶结构被破坏，广泛增生的纤维组织将肝细胞再生结节分割包绕成大小不等、圆形或椭圆形的肝细胞团，称为假小叶。假小叶内肝细胞排列紊乱，可有变性、坏死及再生现象。再生的肝细胞体积较大，核大染色深，常出现双核肝细胞。中央静脉缺如，偏位或有两个以上。假小叶外周增生的纤维组织中有数量不等慢性炎症细胞浸润，小胆管受压而出现胆汁瘀积现象，同时也可见到新生的细小胆管和无管腔的假胆管。 二、坏死后肝硬化坏死后肝硬化，相当于大结节型肝硬化和大小结节混合型肝硬化，是在肝实质发生大片 坏死的基础上形成的。肉眼观，肝体积缩小，重量减轻，质地变硬。与门脉性肝硬化不同之处在于肝变形明显，肝左叶明显萎缩，结节大小悬殊，直径在0.5-1cm，最大结节直径可达6cm.切面见结节周围的纤维间隔明显增宽并且厚薄不均。镜下，正常肝小叶结构消失，代之以大小不等的假小叶。假小叶内肝细胞常有不同程度的变性和胆色素沉着。假小叶间的纤维间隔较宽阔且厚薄不均，其内有较多的炎细胞浸润和增生的胆小管。3、 胆汁性肝硬化 因胆道阻塞，胆汁淤积而引起的肝硬化，较少见，分为原发性和继发性两类。原发性者更为少见。（1）继发性胆汁肝硬化 常见原因为胆道系统的阻塞，如胆石，肿瘤（胰头癌，vater壶腹癌）等对肝外胆道的直接阻塞或外在压迫，引起胆管狭窄或闭锁。在儿童患者多为肝外胆道先天闭锁，总胆管的囊肿等。 早期肝体积常轻度增大，表面光滑或呈细颗粒状，硬度中等，相当于不全分隔型。肝外观常被胆汁染成深绿或绿褐色。镜下肝细胞胞浆内胆色素沉积。肝细胞因淤胆而变性坏死，表现为肝细胞体积增大，胞浆疏松呈网状，核消失，称为网状或羽毛状坏死。毛细胆管淤胆，胆栓形成。坏死区胆管破裂，胆汁外溢，形成胆汁湖。门胆管区扩张及小胆管增生，纤维组织增大及小叶改建远较门脉性及坏死后肝硬化轻，伴有胆道感染时则见门管区及增生的结缔组织内有多量中性粒细胞浸润甚至微脓肿形成。原发性胆汁性肝硬化 又称慢性非化脓性破坏性胆管炎，病因不明，可能与自身免疫有关。我国较少见，多发生于中年以上妇女。临床表现为慢性阻塞性黄疸，肝大和因胆汁刺激引起的皮肤瘙痒等。患者常伴有高脂血症和皮肤黄色瘤。肝内外的大胆管无明显病变。门管区小叶间胆管上皮可发生空泡变性及坏死并有淋巴细胞浸润，继而小胆管破坏并出现淤胆现象，纤维组织增生并侵入，分割肝小叶，最终发展为肝硬化。临床表现代偿期 可有肝炎临床表现，亦可隐匿起病。可有轻度乏力、腹胀、肝脾轻度肿大、轻度黄疸，肝掌、蜘蛛痣。失代偿期 主要表现为门脉高压症和肝功能不全门脉高压症：主要由于肝正常结构被破坏，肝内血液循坏被改建所致。原因有：窦性阻塞，由于肝内广泛的结缔组织增生，肝血窦闭塞或窦周纤维化，使门静脉循环受阻；窦后性阻塞：假小叶及纤维结缔组织压迫小叶下静脉，使肝窦内血流流出受阻，继而阻塞门静脉血流流入肝血窦；窦前性阻塞：肝动脉小分支与门静脉小分支在汇入肝窦前形成异常吻合，使压力高的动脉血流入门静脉。门静脉压升高后，胃肠脾等器官的静脉血回流受阻。晚期因代偿失调，患者常出现以下临床症状和体征：慢性淤血性脾肿大：70%-85%患者会出现。肉眼观，脾肿大，重量多在500g以上，少数达800-1000g。质地变硬，包膜增厚，切面呈红褐色。镜下见脾窦扩张，窦内皮细胞增生肿大，脾小体萎缩。红髓内有含铁血红素沉着及纤维组织增生，形成黄褐色含铁结节。脾肿大后可引起脾功能亢进。胃肠淤血水肿：影响消化，吸收功能，导致患者出现腹胀，食欲不振的症状。 （3）腹水：在晚期出现，为淡黄色透明的漏出液，量较大，以致腹部明显膨隆。腹水形成的原因有：门静脉高压使门静脉系统的毛细血管流体静压升高，液体自窦壁流出，部分经肝包膜漏入腹腔，肝细胞合成白蛋白功能降低，导致低蛋白血症，使血浆胶体渗透压降低，肝灭能作用降低，血中醛固酮，抗利尿素水平升高，引起钠水潴留、 （4）侧支循环形成：门静脉高压使部分门静脉血经门体静脉吻合支绕过肝直接通过上下腔静脉回到右心。主要的侧枝循环和合并症有:食管下段静脉曲张，出血。途径是门静脉-胃冠状动脉-食管静脉丛-脐静脉-上腔静脉。如食管下段静脉丛曲张发生破裂可发生大呕血，是肝硬化患者常见的死因之一。直肠静脉（痔静脉）丛曲张。途径是门静脉-肠系膜下静脉-痔静脉-髂内静脉-下腔静脉。该静脉丛破裂常发生便血，长期便血可引起贫血；3脐周及腹壁静脉曲张。门静脉-脐静脉-脐周静脉网-腹壁上、下静脉-上、下腔静脉。脐周静脉网高度扩张，形成“海蛇头”。 肝功能不全: 肝细胞长期反复受破坏使肝细胞数量减少，加之肝循环障碍所引起的临床表现有： 1）对激素的灭能作用减弱：由于肝对雌激素灭能作用减弱，导致雌激素水平升高，体表的小动脉末梢扩张形成蜘蛛状血管痔和肝掌（患者手掌大，大小鱼际常发红，加压后褪色）。此外，男性患者可出现睾丸萎缩，乳腺发育症。女性患者出现月经不调，不孕等。2） 出血倾向：患者有鼻出血，牙龈黏膜浆膜出血及皮下淤斑等。主要由肝合成凝血酶原、凝血因子和纤维蛋白减少以及脾肿大后脾功能亢进，血小板破坏过多所致。3） 胆色素代谢障碍：因肝细胞坏死及肝内胆管胆汁淤积而出现的肝细胞性黄疸，多见于肝硬化晚期。4） 蛋白质合成障碍：肝细胞受损伤后，合成白蛋白功能降低，使血浆蛋白降低。同时由于从胃肠道吸收的一些抗原性物质不经肝细胞处理，直接经侧枝循环进入体循环，刺激免疫系统合成球蛋白过多，故出现血浆白/球蛋白比值降低甚至倒置的现象。5） 肝性脑病(肝昏迷）： 是肝功能极度衰竭的结果，主要由于肠内含氮物质不能在肝内解毒而引起的氨中毒，是导致肝硬化患者死亡的又一原因。 肝硬化往往因引起并发症而死亡，上消化道出血为肝硬化最常见的并发症，而肝性脑病是肝硬化最常见的死亡原因。肝性脑病、感染肝炎、原发性肝癌、肝肾综合征、门静脉血栓形成、呼吸系统损伤、腹腔积液。 诊断代偿期慢性肝炎病史及症状可供参考如有典型蜘蛛痣、肝掌应高度怀疑。肝质地较硬或不平滑及（或）脾大2cm，质硬，而无其他原因解释，是诊断早期肝硬化的依据。肝功能可以正常。蛋白电泳或可异常，单氨氧化酶、血清P-P升高有助诊断。必要时肝穿病理检查或腹腔镜检查以利确诊。失代偿期症状、体征、化验皆有较显著的表现，如腹腔积液、食管静脉曲张。明显脾肿大有脾功能亢进及各项肝功能检查异常等，不难诊断。但有时需与其他疾病鉴别。对于肝硬化，常见的实验室检查有：（实诊194页）（1）血常规枪查 代偿期多正常；失代偿期可不同程度贫血，脾功能亢进者，WBC和PLT减少。 （2）尿液检查 代偿期一般无变化；胆汁淤积引起的黄瘟时，尿中胆红索阳性，尿胆原减少或阴性；肝细胞损伤引起黄疸时，尿中胆红素阳性，尿胆原亦可增加；有时可见到尿蛋白、管型和血尿，部分患者尿糖阳性。 （3） 粪便检查 代偿期正常；失代偿期粪便中可见脂滴，部分患者可见淀份颗粒和肌纤维，有上消化道出血时便潜血阳性或可见柏油样便。 （4） 临床化学检查 代偿期肝硬化血液化学检查可正常或仅有轻度改变；失代偿期肝脏有较严重的全面损害时，肝功能发生障碍，血液化学检验可出现明显改变。 A血清蛋白质测定和蛋白电泳分析 血清总蛋白正常、降低或升高，自蛋白减低球蛋白增高，白蛋白球蛋白比值降低（A/G小于等于1） ；血清蛋白电泳分析球蛋白明显增高， 白蛋白减低，球蛋白和球蛋白轻度增高。 B血清胆红素检查 重型肝硬化总胆红素和结合胆红素有不同程度增高。 血清胆红素持续增高提示预后不良。 C血清胆汁酸检查 总胆汁酸（TBA）不仅可反映肝细胞损害，还有助于评估预后和提示病变复发。 文献报道，肝硬化病例中，TBA 50.mol/L者，病死率为67%。 D 血清酶检查 D1转氨酶：代偿期肝硬化或不伴有活动性炎症的肝硬化，ALT(丙氨酸氨基转移酶）和AST（门冬氨酸氨基转移酶）多为正常；肝硬化活动期可升高；ALT和AST常为轻、中度改变，一般以ALT增高较明显，伴有肝细胞严重坏死时AST升高。酒精性肝硬化AST/ALT2。 D2 MAO（单胺氧化酶）和PH（脯氨酰羟化酶）：随肝纤维化和肝硬化的进展，反映肝脏纤维化和肝硬化的酶活性不断地高。MAO在重症肝硬化和伴肝癌的肝硬化时明显增高，早期肝硬化时升高不明显；PH在肝硬化时亦明显升高，而且其活性升高与肝细胞坏死及纤维化程度相平行。 D3 y-GT (y谷氨酰基转移酶）和ALP（碱性磷酸酶） y-GT升高者占90%,ALP增高者占70%， GT在肝炎后肝硬化可增高，在胆汁淤滞性肝硬化及酒精中毒性肝硬化明显升高；ALP活性增高主要是肝型和小肠型ALP；合并肝癌时GT和ALP均明显升高。 E纤维化的其他血清指标 血清PIIIP（III型前胶原末端肽）、IV型胶原（CIV）及其分解片段（7S片段、NC1片段）及LN、FN、UN、HA等指标均可出现不同程度的改变。 血清PIIIP是敏感的肝纤维化指标，其升高只发生在肝硬化的早期，故为肝硬化早期化学指标。 F凝血酶原时间（肝） 代偿期可正常，失代偿期延长，注射维生素K不能纠正。 （5）免疫学检查 a IgG,lgA增高，以IgG增高最显著，与球蛋白增高相平行。 b 部分患者可出现非特异性自身抗体（ANA、SMA、AMA等）阳性。 c. 半数以上患者T淋巴细胞数低于正常，CD3、CD4、CDS细胞均有不同程度减低。 d 肝炎病毒血清标志物检查可辅助病因诊断。 假如肝硬化是由病毒性肝炎慢性化后演变来的，则HBV、HCV和HOV病毒血清标志物检测可为阳性；亦可在上述基础上与HAV和HEV重建感染，病情加重。 e AFP检测在活动性肝硬化时可升高；合并原发性肝癌时明显升高。 如转氨酶正常而AFP持续升高，应怀疑是原发性肝癌。 (6）腹水检查 抽腹腔积液做常规检查、腺苷脱氨酶（ADA）测定、细菌培养及细胞学检查。 （7）肝穿刺活组织检查 可见肝组织弥漫性纤维化、假小叶和再生结节形成。 (8).影像学检查 a.X线检查食管-胃底钡剂造影，可见食管-胃底静脉出现虫蚀样或蚯蚓样静脉曲张变化。b.B型及彩色多普勒超声波检查肝被膜增厚，肝脏表面不光滑，肝实质回声增强，粗糙不匀称，门脉直径增宽，脾大，腹腔积液。c.CT检查肝脏各叶比例失常，密度降低，呈结节样改变，肝门增宽、脾大、腹腔积液。） (9)门静脉压力测定经颈静脉插管测定肝静脉楔入压与游离压，二者之差为肝静脉压力梯度（HVPG），反映门静脉压力。正常多小于5mmHg，大于10mmHg则为门脉高压症。治疗 .早期肝硬化是因组织结构紊乱而致肝功能障碍。目前尚无根治办法。主要在于早期发现和阻止病程进展，延长生命和保持劳动力。（一）针对肝硬化的治疗 1.支持治疗 静脉输入高渗葡萄糖液以补充热量，输液中可加入维生素C、胰岛素、氯化钾等。注意维持水、电解质、酸碱平衡。病情较重者可输入白蛋白、新鲜血浆。 2.肝炎活动期 可给予保肝、降酶、退黄等治疗：如肝泰乐、维生素C。必要时静脉输液治疗，如促肝细胞生长素，还原型谷胱甘肽、甘草酸类制剂等。3.口服降低门脉压力的药物 心得安 （应从小量开始，递增给药），硝酸酯类，钙通道阻滞剂等4补充B族维生素和消化酶 如维康福、达吉等。 5脾功能亢进的治疗 可服用升白细胞和血小板的药物（如利血生、鲨肝醇、氨肽素等），必要时可行脾切除术或脾动脉栓塞术治疗。 6腹腔积液的治疗 一般治疗 包括卧床休息，限制水、钠摄入。利尿剂治疗 如双氢克尿噻，隔日或每周12次服用。氨苯蝶啶，饭后服用。主要使用安体舒通和速尿。如利尿效果不明显，可逐渐加量。利尿治疗以每天减轻体重不超过0.5公斤为宜，以免诱发肝性脑病、肝肾综合征。腹水渐消退者，可将利尿剂逐渐减量。反复大量放腹腔积液加静脉输注白蛋白 用于治疗难治性腹腔积液。每日或每周3次放腹腔积液，同时静脉输注白蛋白。提高血浆胶体渗透压 每周定期少量、多次静脉输注血浆或白蛋白。腹腔积液浓缩回输 用于治疗难治性腹腔积液，或伴有低血容量状态、低钠血症、低蛋白血症和肝肾综合征病人，以及各种原因所致大量腹腔积液急需缓解症状病人。腹腔颈静脉引流术 即PVS术，是有效的处理肝硬化、腹腔积液的方法。但由于其有较多的并发症，如发热、细菌感染、肺水肿等，故应用受到很大限制。经颈静脉肝内门体分流术（TIPS） 能有效降低门静脉压力，创伤小，安全性高。适用于食管静脉曲张大出血和难治性腹腔积液，但易诱发肝性脑病。 （7）门静脉高压症的外科治疗 适应证为食管-胃底静脉曲张破裂出血，经非手术治疗无效；巨脾伴脾功能亢进；食管静脉曲张出血高危患者。包括门腔静脉分流术，门奇静脉分流术和脾切除术等。 （8）肝脏移植手术 适用于常规内外科治疗无效的终末期肝病。包括难以逆转的腹腔积液；门脉高压症，并出现上消化道出血；严重的肝功能损害（Child分级C级）；出现肝肾综合征；出现进行性加重的肝性脑病；肝硬化基础上并发肝癌。（二）乙肝肝硬化的抗病毒治疗 1.一般适应证 包括：HBeAg阳性者，HBV-DNA105拷贝/ml（相当于20000IU/ml）；HBeAg阴性者，HBV-DNA104拷贝/ml（相当于2000U/ml）；ALT2ULN；如用IFN治疗，ALT应10ULN，血清总胆红素应2ULN；ALT2ULN，但肝组织学显示KnodellHAI4，或炎性坏死G2，或纤维化S2。对持续HBV-DNA阳性、达不到上述治疗标准，但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗：对ALT大于ULN且年龄40岁者，也应考虑抗病毒治疗（）；对ALT持续正常但年龄较大者（40岁），应密切随访，最好进行肝组织活检；如果肝组织学显示KnodellHAI4，或炎性坏死G2，或纤维化S2，应积极给予抗病毒治疗（）；动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗（）。 治疗药物包括干扰素（普通干扰素、长效干扰素）和核苷（酸）类似物（拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦酯、克拉夫定等）。（三）其他治疗 1.免疫调节治疗 胸腺肽和胸腺素在急慢性乙肝中常用，可调节机体免疫。 2.中药及中药制剂治疗保肝治疗对于改善临床症状和肝功能指标有一定效果。 （四）并发症的治疗 1.自发性腹膜炎 选用主要针对革兰阴性杆菌并兼顾革兰阳性球菌的抗菌药物。如三代头孢、环丙沙星等。根据药敏结果和病人对治疗的反应调整抗菌药物。用药时间12周。 2.肝肾综合征 肾功能的改善有赖于肝功能的好转，故治疗重在肝脏原发病的治疗。在此基础上进一步治疗。迅速控制上消化道大出血、感染等诱发因素。控制输液量维持水、电解质及酸、碱平衡。扩容治疗选用右旋糖酐、白蛋白、血浆、全血及自身腹腔积液浓缩回输等，少用或不用盐水。可与利尿剂及小剂量强心药联用。血管活性药物的应用如多巴胺、前列腺素E2可改善肾血流，增加肾小球滤过率。透析治疗包括血液透析和腹膜透析，适用于急性病例，有肝再生可能者，或有可能做肝移植者。否则只是延长患者的死亡过程而已。外科治疗与肝移植，经颈静脉肝内门体分流术适用于肝硬化伴有顽固性腹水并发肝肾综合征者。但效果尚不能令人满意。术后仍需辅以透析治疗。肝移植术是目前公认的疗效最好的治疗方法。其他治疗：避免强烈利尿、单纯大量放腹水及使用损害肾功能的药物。 3.肝性脑病 消除诱因、低蛋白饮食。纠正氨中毒：口服乳果糖，乳果糖可酸化肠道、保持大便通畅、改变肠道pH值，使肠道产氨量及吸收氨量减少，并能减少内毒素血症及其他毒性物质吸收。一般与谷氨酸钠合并使用可抵消副作用，增强疗效。门冬氨酸钾镁：与氨结合形成天门冬酰胺而有去氨作用。支链氨基酸治疗、拮抗相关性毒素。积极防止脑水 肿。各种顽固、严重的肝性脑病、终末期肝病可行人工肝、肝移植术。 4.食管-胃底静脉曲张破裂出血 如不及时抢救，可危及生命。建立血流动力学监护，扩容、输血、降低门脉压（生长抑素、奥曲肽、硝酸甘油+垂体后叶素）、止血、抑酸、三管压迫止血、内镜治疗、胃冠状静脉栓塞、外科手术、经颈静脉肝内门体静脉支架分流术。 5.原发性肝癌的治疗 目前可应用手术、介入（血管栓塞+CT导引局部消融）、局部放疗（刀、直线加速器、三维适形放疗）等治疗手段个体化治疗肝癌。利卡汀、索拉菲尼、基因治疗、生物治疗可防止复发。预后 肝硬化的预后与病因、肝功能代偿程度及并发症有关。酒精性肝硬化、胆汁性肝硬化、肝淤血等引起的肝硬化，病因如能在肝硬化未进展至失代偿期前予以消除，则病变可趋静止，相对于病毒性肝炎肝硬化和隐源性肝硬化好。Child-Pugh分级与预后密切相关，A级最好，C级最差。死亡原因常为肝性脑病、肝肾综合征、食管-胃底静脉曲张破裂出血等并发症。肝移植的开展已明显改善了肝硬化患者的预后。预防 预防本病首先要重视病毒性肝炎的防治。早期发现和隔离病人给予积极治疗。注意饮食，合理营养，节制饮酒，加强劳动保健，避免各种慢性化学中毒也是预防的积极措施。对于有上述病因而疑有肝硬化者应及时进行全面体检及有关实验室检查，争取在代偿期得到合理积极治疗，防止向失代偿期发展。定期体格检查，同时避免各种诱因，预防和治疗可能出现的并发症。补充：胆汁性肝硬化临床表现1.早期 症状仅有轻度疲乏和间歇发生的瘙痒，伴数患者有肝肿大，约25%有脾肿大，血清碱性磷酸酶及-GT升高常是惟一的阳性发现，日轻夜重的瘙痒可作为首发症状。患者可先有疲乏感，并可引起抑郁症，之后出现瘙痒。少数患者黄疸作为首发表现，此类患者常有肝脾肿大，可有黄疣、角膜色膜环、肝掌、蜘蛛痣，抓痕部位有蝶形皮肤色素斑，皮肤变粗、变厚，可能与抓伤和维生素A缺乏有关。2.无黄疸期 少数患者血清胆固醇可高达8g/L，掌、跖、胸背皮肤有结节状黄疣，也有沿膝、肘、臀肌腱、神经鞘分布者，杵状指，长骨骨膜炎可伴有疼痛与压痛。3.黄疸期 临床黄疸的出现标志着黄疸期的开始，黄疸加深预示病程进展到晚期，寿命短于2年，此时常伴有骨质疏松、骨软化、椎体压缩，甚至发生肋骨及长骨骨折，这些与维生素D代谢障碍有关。4.终末期 血清胆红素直线上升，肝脾明显肿大，瘙痒，疲乏感加重。慢性肝病征象日趋加重，伴食管-胃底静脉曲张破裂出血及腹腔积液的患者增多。由于铜的沉积，少数可见角膜色素环。由于肠腔内缺乏胆盐，脂肪的乳化和吸收不良，可发生脂肪泻，此时维生素A、维生素D、维生素K吸收不良，可产生夜盲、皮肤角化、骨骼变化及凝血机制障碍。胆管造影示大胆管正常，小胆管扭曲。最后为肝功能衰竭，曲张静脉破裂、肝性脑病、腹腔积液、水肿伴深度黄疸，往往是终末期表现。.