糖皮质激素不良反应与量效

.一、糖皮质激素量效关系：GC治疗的适宜剂量既有效又副反应小。在有效的前提下剂量越小越好，疗程亦应根据病情需要而定，能短者则不应延长。由于GC治疗的效应有基因和非基因两种：基因效应：当泼尼松 7.5 mg /d即可达到和细胞内GC受体结合影响炎性介质的转录而起疗效， 7.5 30.0 mg/d时因占据GC受体随剂量增加致基因效应随GC剂量增大而增加，产生的基因效应和剂量呈正相关，非基因效应相关性小；但 30.0 mg /d则剂量相关性逐渐减小， 100.0 mg /d则效应和剂量无相关，因占据GC受体已饱和，故即使再增大泼尼松剂量亦不增加疗效。非基因效应： 30.0 mg /d时非基因效应则和剂量呈正相关，直到200mg/d时相关性才明显减小，GC和细胞生物膜GC受体结合,当泼尼松200.0mg /d以上则剂量和疗效相关性明显减小，故泼尼松250.0mg /d以上(GC其它制剂可换算)很难有疗效再增加。泼尼松为例（等效换算）：分类剂量受体占用小剂量 7.5 mg /d 50%用于病情轻有活动者（几乎无副作用）中剂量7.5 30 mg /d50% 100%用于病情较重有活动者（大部分自身免疫病的起始治疗剂量）大剂量30 100mg /d100%用于病情危重有活动者（副反应严重）超大剂量100mg /d100%（疗效是否直接与剂量相关尚不得知）冲击量250mg/d（静脉）1日或连续不超过5日100%常用泼尼松15.0 25.0 mg /d 0.4 mg /(kgd)。对病情重则以25.0 35.0 mg /d 0.5 mg /(kgd)，以8: 00服2 /3量，16: 00服1 /3量，并多在应用3 4周后按病因和病情渐减量至维持或停用。对抢救病人需要时可选用250.0 mg /d的短程冲击疗法， 以MP 80.0 mg静滴每日2次，或HC 100.0 200.0 mg静滴每Q6 h，有效病例多在1 2 d即可减为2 /3 1 /2量， 2 3 d减为1 /3量，3 d后改为口服泼尼松0.5 mg /kg，8: 00服2 /3量，16: 00服1 /3量，并酌情减量至维持或停用。GC(换算为泼尼松剂量)治疗，基因效应一般在和细胞内GCR结合30 min后即可出现，剂量可分为1000 mgd的超大剂量，其占据GCR已饱和，和非基因效应的细胞生物膜受体结合仍有一定增加疗效的作用，但因不良反应重，仅在必要时应用。此外，2500 m/d静脉冲击治疗1 d至数日(常小于5 d)，可用于危重病的急性加重。应用GC治疗时会反馈性抑制HPA轴，当每日所用GC剂量等于氢化可的松20mg、泼尼松5 mg、地塞米松0.5 mg时，则很少引起肾上腺皮质抑制。当大于这种剂量，尤其非早8时一次服用，3周以上时则可产生抑制，且突然停用GC则能出现RAI，故以逐渐减量为宜。二、糖皮质激素的生理效应： 1.蛋白质代谢：蛋白质分解代谢 同化作用 负氮平衡 糖皮质激素抑制蛋白合成的作用多出现在长期大量应用时，在儿童及创伤病人表现得尤为明显，能使生长发育延迟、肌萎缩、骨质疏松和伤口愈合不良。 2.糖代谢：糖异生 外周组织对葡萄糖的摄取和利用 血糖升高、糖耐量降低 3.脂肪代谢：脂肪重新分布 ：四肢分解脂肪；胸头颈脂肪合成 4.水盐代谢：较弱的盐皮质激素样作用，长期大量应用通过作用于盐皮质激素受体，显示保钠排钾作用； 在继发性醛固酮增多症时，糖皮质激素有抗醛固酮和拮抗抗利尿激素的作用，显示排钠利尿的功效。 5.对Ca的影响：维生素D3的转化、肾小管对钙的再吸收 小肠对钙的吸收 、 尿钙排泄 低血钙 三、不良反应及防治：持续超生理剂量使用：1.医源性肾上腺皮质功能亢进症：表现为肌无力与肌萎缩、皮肤变薄、向心性肥胖、满月脸、水牛背、痤疮、多毛、浮肿、高血压、高血脂、低血钾、糖尿病、骨质疏松等。停药后可自行恢复，必要时可对症处理。2.感染：诱发或加重感染或使体内潜在的病灶扩散，这是由于糖皮质激素抗炎、抗免疫而不抗病原体，降低机体防御功能的缘故。在治疗严重感染性疾病时，必须给予有效、足量、敏感的抗菌药物。3.胃肠道：刺激胃酸或胃蛋白酶的分泌，降低胃肠黏膜对胃酸的抵抗力，诱发或加重胃、十二指肠溃疡，甚至发生出血和穿孔。溃疡的特点是表浅、多发，易在幽门前窦部，症状少，呈隐匿性，出血或穿孔率较高，有“甾体激素溃疡”之称。 少数患者可诱发胰腺炎或脂肪肝。 4.肌肉骨骼系统：类固醇性肌病、肌无力、骨质疏松、无菌性坏死、压迫性椎骨骨折、病理性骨折。5.水钠潴留和高血压 ：使肾脏重吸收水钠增加，尿量减少，导致机体的水钠潴留。这在大剂量激素冲击治疗时，尤为明显。此时，适当使用利尿剂可使其减轻。6.精神障碍或行为的改变：精神障碍或行为的改变、诱发精神病或癫痫7.高血糖、蛋白质代谢异常8.对胎儿的影响：妊娠前三个月使用偶可引起胎儿畸形；后期大量使用可抑制胎儿的下丘脑-垂体，引起肾上腺皮质萎缩，出生后产生肾上腺皮质功能不全。9.白内障：儿童多发，停药后可能不会完全恢复，甚至继续加重。停药后反应：1.医源性肾上腺皮质功能不全：长期大剂量使用，由于反馈调节作用，引起下丘脑-垂体-肾上腺皮质功能不全，突然停药则出现恶心、呕吐、食欲不振、肌无力、低血糖、低血压、休克等。严重者可危及生命，因此停药时必须逐渐减量。停药后1年内遇到应激情况时，应及时给予足量糖皮质激素。2.反跳现象与停药症状：减量太快或突然停药可使原发病复发或加重。有的会出现肌痛、肌强直、关节痛、疲乏无力、情绪消沉、发热等症状。如出现此种情况，应恢复使用糖皮质激素，待症状缓解或消失后再缓慢减量至停药。四、影响因素：1.病人内在因素 ：年老体衰、营养不良 肌肉萎缩、骨质疏松、伤口愈合不良儿童生长发育障碍女病人满月脸、向心性肥胖溃疡病胃肠道出血和穿孔隐性糖尿病糖尿病 2. 激素种类、剂量和疗程的影响 ：氢化可的松、可的松水钠潴留、血压升高泼尼松、地塞米松溃疡病地塞米松食欲亢进、向心性肥胖，对HAP抑制作用强、持久用量越大，疗程越久，副作用越大。每日分次用药副作用最明显，对HAP抑制作用最大。间歇疗法副作用稍减轻，对HAP仍有抑制，疗效也降低。隔日疗法副作用最轻，对HAP抑制不明显，疗效相仿。 五、注意事项： 1.妊娠期用药：糖皮质激素能够通过胎盘，必须使用则可选用泼尼松或泼尼松龙。2.哺乳期用药：生理剂量或低药理剂量(强的松5mg)无影响,大剂量不应哺乳 3.小儿用药：必须用药应选用短效或中效制剂，隔日疗法儿童剂量应按疾病严重程度和对治疗的反应而定。4.老年用药：高血压和骨质疏松5.随访检查： 血糖，尿糖，糖耐量试验小儿应定期监测生长发育情况眼科检查白内障，青光眼，眼部感染定期检查血清电解质和大便隐血定期检查血压及骨质疏松 6.相对禁忌症：需要特殊的医疗关注以及尽量短的治疗间期糖尿病不能控制的高血压结核精神病史活动性溃疡病7.绝对禁忌症：既往病史中或已知有对激素治疗严重过敏反应全身性霉菌感染 刘一如 2016.6.6.