口服避孕药在妇科疾病中的运用

.补佳乐、克龄蒙、口服避孕药等是妇科临床上非常常见的性激素药物。它们在临床上具有广泛的应用。本资料将主要讲补佳乐、克龄蒙在临床上“锦上添花”的作用和口服避孕药在临床上的具体作用，并解答口服避孕药在使用中让人担心的问题。通过这节的学习，将了解这些药具体都有什么作用，它们的用法和用量如何，应当注意什么。一、补佳乐、克龄蒙在妇科领域的临床应用补佳乐、克龄蒙在妇科领域的临床应用可用“锦上添花”来形容，即它能使事情变得和谐。它经常用于青春期功能性子宫出血和宫腔粘连、内膜损伤。（一）补佳乐治疗功血功血的临床表现是子宫不规则出血。出血的特点是月经周期紊乱，经期长短不一，经量不定，甚至大量出血。它产生的原因是神经内分泌失调所引起的异常子宫出血，可以同时合并局部或全身的器质性病变。补佳乐用于治疗功血有两个环节。一个环节是止血，它的作用机制是修复内膜，迅速止血，并且大剂量可改善凝血功能。另一个环节是调整周期，它的作用机制是与孕激素联合使用，模拟正常生理月经周期。补佳乐止血的特点是能迅速修复内膜，快速止血，促进子宫内膜生长发育。补佳乐治疗功血具体用法有三种。第一种方法是单雌激素止血，配伍孕激素撤退出血法。这种方法适用于雌激素水平低下，年龄较小、内膜较薄的青春期功血。具体的用法是补佳乐4到6毫克，每8小时一次，同时补铁来纠正贫血。当然，剂量是可以根据出血量的多少来进行一些调整的，如果出血量少一些的话，剂量可以低一些。第二种方法是单用雌激素止血。右图是补佳乐用于止血的用法。补佳乐4-6mg，每8小时1次，止血后3天减量1/3，以后每隔3天减量1/3直至维持量1-2mg，用药至止血后20天左右，且血色素增加90g/L以上时加用孕激素。止血之后采用雌孕激素序贯法来调整月经周期。这种方法适用于内源性雌激素水平较低、孕激素缺乏患者。调经的方法如下图所示，在月经第5天开始，使用补佳乐1-2mg tid，持续21天。在这21天中的后10天使用安宫黄体酮（MPA）10mg qd，两者同时于第26天开始停药7天，停药第8天开始第二周期的治疗。第三种方法是雌孕激素共同应用止血法。这种方法适用于雌激素水平不低但是波动，且孕激素缺乏的患者，或年龄较大的青春期功血、部分育龄期功血的情况。它的止血机制是大剂量孕激素使子宫内膜整体转化为分泌期，并且加用的雌激素有助于提高内膜雌孕激素受体敏感性，利于整体脱落，增强凝血功能，减少出血。这种方法的治疗时间是3-6个月，初始是为了止血，以后则是为调整月经周期。其使用方法为：妇康片初始剂量为8片每日三次，止血三天后改为8片每日两次，以后每三天减量两片直到维持在4片每日两次；补佳乐的用法2mg每日一次。用法用量参见下图。补佳乐用于治疗功血有哪些环节？它用于治疗功血具体有几种用法，分别使用于什么情况？（二）补佳乐治疗宫腔粘连下面这两图是宫腔镜下看到的宫腔的肌性粘连和疏松粘连。下面这三张图是子宫纵隔。超声所见的内膜两团，在宫腔镜下看到是两个宫腔。对于宫腔粘连中的疏松粘连，可以钝性分离治疗；对于肌性粘连和子宫纵隔，则可用宫腔镜电切的方法。为了避免术后发生再次粘连，术后可放置避孕环，需辅以激素治疗，以减少粘连促进子宫内膜的修复。放置宫内节育器同时使用大剂量雌激素，促进内膜增殖修复，防止再次粘连。它具体的做法是：补佳乐3mg每日3次，服用3个月；在服用补佳乐的后5天肌注黄体酮20mg每日一次，第3次撤退性出血后干净3-5天取环。补佳乐治疗宫腔粘连的特点是可以促进子宫内膜生长修复，防止宫腔粘连。（三）补佳乐减少人流术后内膜损伤如果多次人流，人流不全清宫、药流不全清宫，都可以造成内膜损伤。诊断内膜损伤有两种途径，一是经宫腔镜手术发现内膜缺损，第二是自然周期卵泡成熟时内膜厚度小于8mm。大剂量雌激素可促进内膜增生修复，刺激内膜生长。所以可以借助较大剂量的雌激素促进内膜的修复，减少将来因为内膜的因素而不孕或者是闭经，或者月经稀少的风险。它的具体做法是：补佳乐3mg每日3次，服用15、30天，最长可达3个月；在服用补佳乐的后5天肌注黄体酮20mg每日一次。建议使用阴道B超进行治疗监测。（四）补佳乐用于稽留流产补佳乐在稽留流产中有两方面应用，分别用于术前和术后。在稽留流产中，在刮宫术前用雌激素可以提高手术的安全性和有效性，因为用雌激素可以转化这些肌化的组织，使它便于手术。它的具体做法是：刮宫术前服用补佳乐5mg，每日3次，服用3-5天。另外，流产术后予以雌孕激素序贯治疗可以有助于子宫内膜的生长修复，至少连续3周期。它的具体做法是：补佳乐1-2mg，每日一次，共21天；MPA每日一次，共21天；之后共同停药7日；从停药第8日开始下一周期，至少连用3个周期。（五）补佳乐其他方面治疗应用1.产后回奶产妇在下列情况下不宜哺乳，因此需要回奶的治疗：A、患有较重的心脏病、肾脏病、糖尿病等慢性病的产妇，不宜哺乳。因为患此类疾病的产妇通常需长期服药治疗。而有些药物是可以通过体内代谢进入乳汁的。婴儿若进食这样的乳汁后，极易出现对药物的不良反应而损害健康。B、患有活动性肺结核、传染性肝炎等传染病的产妇不宜哺乳。这样的产妇若哺乳，会将疾病传染给婴儿。C、患有恶性肿瘤或体质过于虚弱的产妇不宜哺乳。这样的产妇若哺乳，会增加其身体的负担，不利于战胜疾病和恢复健康。D、患有精神病的产妇不宜哺乳。这样的产妇若精神病发作可伤害婴儿。E、在哺乳期间，若产妇患上乳腺炎时，应暂停哺乳。因为患乳腺炎时，乳汁中会含有大量的细菌，婴儿进食后，轻则会引起身体某部位的细菌感染，重则会使婴儿得败血症产后呈高泌乳素水平、低雌激素，乳房分泌乳汁。大剂量雌激素可负反馈抑制垂体分泌乳素，起到回奶的作用。补佳乐治疗产后回奶的特点是起效迅速，胃肠反应小。它的具体用法是：补佳乐 3mg tid po57d。2.绝经1年后取环绝经1年未行HRT治疗的患者，子宫、宫颈萎缩明显，颈管狭窄，颈口紧闭，弹性差，难以扩张，此时进行宫腔操作极易导致宫体、宫颈损伤。雌激素补充可使阴道粘膜上皮增生，组织变软，弹性增大，宫颈粘液分泌物增多，宫口变软，易于扩张，减少手术损伤。取环前可用补佳乐3mg，每日1次，连续使用7天。3.改善宫颈粘液对宫颈粘液粘稠、量少的患者可使用小剂量雌激素增加宫颈粘液量，并改善其性状，以利于精子穿透，提高受孕率。其用法是：从月经第10天开始，使用补佳乐1-2mg，每日一次，共服用7-10天。4.小剂量雌激素促排卵少量雌激素有调整下丘脑垂体卵巢功能的作用，特别是LH的分泌。它的用法是从月经第5天开始服用补佳乐0.5mg，每日一次，共服用20天。（六）补佳乐“锦上添花”小结补佳乐在临床治疗中主要有以下几点应用。（1）功能性子宫出血的止血和调整月经；（2）修复术后内膜，减少粘连；（3）快速改善术前状况，利于手术，如稽留流产、经后取环；（4）产后回奶；（5）促进生育，可以改善宫颈粘液，利于排卵。补佳乐在妇科临床上有哪些“锦上添花”的应用？二、口服避孕药的临床应用（一）治疗痛经、子宫腺肌病和子宫内膜异位症痛经分为原发性痛经和继发性痛经。对于原发性的痛经，轻度时采用期待治疗；中、重度痛经，尤其伴有月经过多者，应口服避孕药，它可以减少痛经、控制月经量，改善生活质量。继发性痛经常由子宫腺肌病和子宫内膜异位症导致。子宫肌层内存在子宫内膜腺体和间质，在激素影响下发生出血、肌纤维结缔组织增生，形成弥漫性或局限性病变，这就是子宫腺肌病。它的主要症状是痛经和月经过多；它的发病率为8.8%31%。子宫腺肌病的诊断从三方面进行。第一，查病史，看其有无继发性、进行性加重的痛经和月经过多的病史。第二，查体征，看其是否子宫球形增大、质韧。第三，辅助检查，子宫腺肌病通过超声检查，常见于后壁，也可见于前壁的病灶，呈弥漫性，并具有高回声、界限模糊、内有血流信号的结节的特征和内膜前移或后移的特征。同时伴有CA125的增高，通常子宫腺肌病是会让CA125大于35单位每升。下图是腺肌瘤超声。从图可见子宫宫腔的内膜腺的后壁有一个腺肌瘤是一个高回声的，内部有血流信号。图中界限似乎是清楚的，实际上它和内膜融合的非常得好。下图是腺肌症超声。子宫内膜是弯曲前移的，它的后壁有这种高的回声颗粒样，粗颗粒样的回声，病人痛经明显。下图是一个大体标本。从图中可以看出在肌壁间有许多紫蓝色的结节，这种结节当然会是病人痛经。治疗腺肌病和内膜异位症可供选择的药物主要有：（1）口服避孕药（如达英-35、优思明、妈富隆），它们可以长期使用，价格低廉，并且能有效缓解痛经、月经过多、经期延长。（2）高效孕激素。它口服副作用较明显，而曼月乐则是非常适宜的选择。（3）雄激素衍生物。（4）GnRH-a。（5）其他新药，如芳香化酶抑制剂、环氧合酶2抑制剂，疗效正在验证中。口服避孕药治疗腺肌病和内膜异位症的原理是，它可以抑制排卵，使异位子宫内膜蜕膜化、萎缩和吸收。它的具体用法是月经第5天开始用药，每天12片，必要时连服3个月后改为周期服用。它可以长期周期性使用。它的疗效很好，若不中断用药，症状缓解率、减少症状或病灶复发率可达90以上。既缓解了症状，又减少了复发，所以口服避孕药是的一个非常好选择。口服避孕药、曼月乐应用于子宫腺肌病、子宫内膜异位症的治疗有很多好处。从近期益处看，它们可以缓解症状，如痛经、月经过多、经期延长等，能稳定或缩小病灶；从远期益处看，它们可以减少症状或病灶复发，减少手术风险，降低医疗支出；从附加益处看，它们可以避免意外妊娠，减少盆腔炎，减少贫血，提高生活质量。下图是一个前壁的腺肌瘤。它有一个比较大的病灶，如果这个病灶持续存在的话，用一些外在的药物或一些局部的药物，都难以达到这些部位去缓解症状和缩小病灶。所以可以采用手术和药物相结合的方法，配伍使用相得益彰。这个腺肌瘤，在子宫前壁，理论上来说，它是很难剔除的，但实际上，我们做了不少成功的例子。对于这个病例，我们往腺肌瘤里边注射垂体后叶素，让它局部呢就是收缩，减少出血。然后，尽量地剔除。从这个图像上也能看到这种紫蓝色的结节。剔除完结节以后，我们再给她缝上，看子宫的形态恢复到接近正常的状况。最后我们再放一个防粘连的纱布贴在上面。这样，病人术后再用药效果会好得很多。腺肌病、内异症术后管理术后的管理是非常重要的。因为子宫腺肌病和子宫内膜异位症是性激素依赖性疾病，很容易复发。复发后会导致痛经、包块复出和生育能力显著下降，这样就需要再次手术，加重社会经济负担，严重影响生活质量。所以术后长期管理，非常重要。在腺肌病、内膜异位症术后，应当根据手术中对疾病严重程度的判断而定药物治疗。药物治疗可以是近期的，可以用GnRHa、高效孕激素、雄激素衍生物、口服避孕药等；也可以是远期的，可采用口服避孕药，如达英-35、优思明、妈富隆，也可用曼月乐。对于程度不重，生育愿望急切的病人或处于围绝经期的病人，可采用期待治疗的方法。对于生育之前患有子宫腺肌病、内膜异位症的患者，其生育之后病灶依然存在，复发风险很高。她们一般还年轻，距离绝经还很久远。所以，建议她们生育之后用曼月乐，可每5年更换，直到卵巢功能下降；也可用口服避孕药，如达英-35、优思明和妈富隆，一直用到50岁，以减少复发。另外，要警惕进行性加重的原发性痛经。对于这种患者，要考虑到子宫腺肌病、内膜异位症可能性，需要做彩超，必要时要做核磁（MRI）检查；在非经期查CA125这样也能够捕捉到腺肌病和内膜异位症的蛛丝马迹。这种病人应当服用口服避孕药，如达英-35、优思明，按周期使用，还要注意痛经症状及体征的变化。在核磁影像学当中，如何观察到腺肌病呢？右图是一个正常的子宫的矢状位的一个图像。子宫内膜是E高信号，结合带是子宫内膜和子宫肌层之间的区域，是低信号。肌层是个等低信号。弥漫型的子宫腺肌症在核磁表现如上面两张图。子宫球形增大，结合带显著增厚。低回声的地方显著比前一张片子要厚。上面两图是局灶型子宫腺肌症的核磁影像。如a图所示，子宫后壁结合带局灶性增厚，分泌期可见多发局灶性高信号灶（如b图所示）。来看一个病例。一名女大学生，22岁，无性生活史，有原发性的痛经，但是她渐进性的加重已经3年了，伴经量增多，血液素8克，贫血。我建议她做了一个经腹的彩超，发现子宫后壁明显增厚，反射增强呈粗颗粒状，血流丰富。CA125为44 IU/L，以及区内的增高。我诊断为子宫腺肌病。我开的处方是口服避孕药，1片 Qd，按周期口服。1年后随访，彩超显示子宫后壁厚度接近前壁，反射略增强，血流较前明显减少，趋向正常；CA125 25 IU/L；Hb 110g/l。对于这个病例，我们可以想象一下，作为一个原发性痛经渐进性加重的一个病例，她还没有结婚。如果我们视而不见听之任之的话，腺肌病越来越厉害，是不是有可能将来她结婚的时候，难以怀孕？或者痛经非常得明显，治疗起来很棘手？所以重视这样的一个案例，给予她尽早的一个治疗，减少疾病的进展，对于她的生活质量和对于她的将来都是有帮助的。什么是子宫腺肌病？子宫腺肌病如何诊断？治疗子宫腺肌病有哪些药物？（二）口服避孕药调整月经周期用口服避孕药调整月经周期，建议未雨绸缪，至少提前三个月。因为口服避孕药的副作用常见于初始用药13月。会出现恶心、呕吐、头晕、乳涨、白带增多等症状，这些多因雌激素引起，常见于初始12周，大多数可自行缓解；另外会出现乏力、嗜睡、体重增加等症状，这与孕激素有关，大多数可自行缓解。特别提醒，用口服避孕药调整月经周期应当与原有月经周期合拍。有些要参加中考或高考女学生要求调整月经周期，应当至少提前3个月。比如六七月份考试，那这种工作可以从二三月份就开始。（三）口服避孕药用于治疗PCOS用口服避孕药来治疗多囊卵巢时，若无生育要求，可持续服用，以减少功血、子宫内膜增生和内膜癌的风险。多发卵巢癌的病人的月经有时候是稀发的，或者来月经的时候量会很大，这样子宫内膜增殖的可能性和功血的风险比正常的人要明显的增加。长期以往，子宫内膜癌的风险也会增加。如果用口服避孕药去调控周期，让子宫内膜有周期性的剥脱，那就对于她远期的生活质量有好处。若有生育要求，可服用36月后停药，监测排卵，指导受孕。服药中，如果发生异常阴道出血，通常是点滴出血或突破性出血，如果是前半周期，那就是与雌激素不足有关，而后半周期则是与孕激素不足有关。所以应当加倍剂量。如果出血是到接近月经期了，那所幸就把药停下来，让她来月经就好。（四）服药与妊娠如果漏服口服避孕药而意外妊娠，出生婴儿畸形并的概率并没有增加，但按照我国计划生育的国策，建议其终止妊娠。如果打算近期妊娠，则停止服用避孕药，并特别提醒应该补充叶酸，因为口服避孕药可能抑制血清叶酸水平。在哺乳期是禁用服用口服避孕药的，因为这种药物可以通过乳汁作用到孩子。若不哺乳，产褥期过后体检正常者可开始服用。（五）口服避孕药与糖代谢口服避孕药对代谢的影响，主要与孕激素成分和剂量有关，这在1963年就有过报道。口服避孕药与糖代谢的相关关系依次减少：左炔诺酮、异炔诺酮、炔诺酮，异炔诺酮、炔诺酮对糖代谢的影响与用药时间、配伍的雌激素剂量有关。去氧孕烯和孕二烯酮是新型的口服避孕药里含有的孕激素成份，它6个月和12个月的数据对糖代谢是没有不良影响的。有糖尿病家族史，糖尿病倾向者，应慎用口服避孕药，尤其是含左炔诺酮等的配方。（六）口服避孕药与高血压口服避孕药时使大多数妇女的血压轻度增高，但是并没有临床的重要性。用药5年发生的机率是4%到5%，对照是2%。口服避孕药并非是女性高血压的独立危险因素。而年龄、肥胖和家族史是高血压独立的危险因素。如果合并高血压，首先应该选择降压治疗，提倡选择第三代的口服避孕药，如妈富隆。（七）口服避孕药与心血管疾病口服避孕药和心血管疾病，静脉血栓是我们比较担心的问题。但实际上，口服避孕药引起静脉血栓的发生率极低，尤其是育龄妇女。无论是何种口服避孕药都会增加静脉血栓栓塞的风险，但是第二代和第三代的口服避孕药要更安全一些。如果有静脉血栓栓塞家族史的人建议避免选用口服避孕药。第三代的口服避孕药对心肌梗死是有保护的作用的。年龄大，伴家族史，坚持吸烟等心血管疾病高位因素者，建议避免选用口服避孕药。用药年龄低限是40岁，高限是50岁，50岁以后通常不建议再选用口服避孕药了。吸烟也是一个我们建议她停止口服避孕药的一个指征。口服避孕药不会增加出血性卒中的风险，没有高危因素的话，基本不用顾虑。（八）副反应及其应对口服避孕药有一些副作用。第一，个别的妇女用了口服避孕药以后，食欲亢进、体重增加。这些都是老的一代的口服避孕药的一些副作用，因为老的口服避孕药当中，它的孕激素有雄激素的活性，而雄激素可以刺激这种食欲，增加体重。新一代的口服避孕药已经没有这方面的副作用。第二，口服避孕药可导致色素增加，有时候可见蝴蝶斑。这种副作用常见于雌激素含量较高的口服避孕药，即老的口服避孕药。从口服避孕药的历史看，它的雌激素的量越来越少。原来是150微克，现在已经最低的变到20微克一片了。所以它的雌激素的含量是越来越少，那它的副作用其实也是越来越少。新一代的口服避孕药几乎没有色素增加的这种副作用。当然，那种雌激素引起来的色素沉着跟紫外线的照射是密切相关的，日晒可以加重这种蝴蝶斑。避免日光浴或者直接日晒，可以减少这种色素增加的风险。（九）服药中经量减少的应对前面讲到，口服避孕药中的孕激素可以使子宫内膜萎缩，从而起到止血等作用。但是部分正常人服用口服避孕药后，可能会导致月经量少或闭经的情况。这通常是子宫内膜过度抑制所致。若停药7天还是没有撤退性出血的，而尿妊娠试验呈阴性的，则可继续口服。若连续2月无撤退行出血的，则应该停药。说明它的子宫内膜对口服避孕药格外地敏感。对于月经量减少，应分为两个方面看待，一个是正常人，一个是用于治疗疾病。极罕见的情况是停药超过6个月仍然闭经，称为“避孕药后闭经”。这些人可能是下丘脑垂体卵巢轴受到了过多的抑制，自己没法调整过来。高危人群是是原来它的下丘脑垂体卵巢轴功能就不全，外用了药以后，干脆就不工作了。如果是这样的情况，则应该用性激素的替代治疗，促进它的恢复。（十）口服避孕药与乳腺疾病口服避孕药和乳腺疾病的关系也是大家关注的问题。教科书上讲，对于良性疾病来说，它可以显著降低乳腺、良性疾病的发病率，包括纤维腺瘤、慢性囊性乳腺病，使用两年，作用可能持续4年。就是说对于良性的乳腺疾病来说，它是有好处的。而且在停用以后，作用还可以持续一段时间。对于乳腺癌来说，既没有保护作用，也没有增加风险的作用，也不会因为使用时间延长而风险增加。有乳腺癌家族史或者从年轻就开始服用的人，乳腺癌的风险并不增加。所以不需要因为对于乳腺的一些顾虑而不用口服避孕药。（十一）口服避孕药与宫颈癌当除外性生活、吸烟、HPV感染、初次生育年龄等混淆因素外，口服避孕药不增加宫颈癌前病变的风险。长期使用口服避孕药，原位癌风险值达到1.9，浸润癌增加到1.6，而对照是1，停用15年后，风险消失。对于宫颈腺癌，它的风险值达2.0，最高风险在用药12年。所以，可以看出，口服避孕药不增加癌前病变的风险，但是对一些原位癌、浸润癌和腺癌确实有所增加。然而，宫颈癌是可以防患于未然的疾病，早期的发现是有可能的。尤其是定期做体检，做宫颈细胞学的培养，完全有可能把这个疾病是控制在萌芽的状态。所以呢，就是不要因为对一些宫颈癌的顾虑妨碍这种口服避孕药的使用。（十二）新型口服避孕药临床应用小结新型口服避孕药是安全、有效、使用方便、价格低廉的药物。临床应用广泛。（1）用于避孕，避孕效果达100%，且对子代安全；（2）治疗无排卵和有排卵的功能性子宫出血；（3）治疗PCOS导致的闭经等症状；（4）子宫内膜异位症、腺肌病的药物治疗；（5）调整月经周期、改善原发性痛经；（6）用于流产后、宫外孕手术以后、葡萄胎清宫术后等病人的避孕措施。可见，新型的口服避孕药在临床当中除了避孕之外，它还有诸多的用途。只要是我们掌握了它的机理，正确地进行使用，可以对我们的病人带来非常多的益处。 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