复方制剂在高血压治疗中的地位

.复方制剂在高血压治疗中的地位 高血压是导致心脑血管疾病、肾脏疾病发生和死亡的最重要的危险因素，是最常见的慢性疾病。心脑血管死亡居于我国居民死亡原因的首位，而50以上的心脑血管疾病的发生和死亡与高血压有关，高血压是排在第一位的死亡危险因素。有研究预计2025年全球高血压患者将超过15亿，中国将达3亿。目前我国高血压控制情况并不理想。2002年全国营养与健康调查显示，18岁以上成人高血压（血压140/90 mmHg)患病率为18.8，知晓率为30.2，治疗率为24.7，控制率为6.1，知道患有高血压者的治疗率为81.8，接受治疗的高血压患者控制率为24.4。2009年最新公布的中国高血压控制现状调查（CHINA STATUS）显示，即使是在三甲医院，我国接受降压治疗的患者血压达标率也仅为30.6。如何更加有效地控制血压，实现降压达标已经成为心脑血管医生的首要任务。一、 联合降压的必要性分析过去二十年我国高血压控制情况无明显改善的原因，既有疾病本身的变化，也有疾病管理方面的问题。疾病本身方面：高血压的发病机制有多种因素的参与，包括肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)系统、盐敏感-体液容量系统、交感神经活性等多个方面，一种药物往往只能针对其中一种机制进行调整，因而单药治疗效果不佳；疾病管理方面：随着我国经济的快速发展和人口的老龄化，高血压患者伴有糖尿病、高血脂症、肥胖等代谢性疾病的比例明显升高，老年高血压患者的比例明显升高，这些因素使得高血压的管理更加复杂和困难。二、 指南推荐大量临床试验证明：血压控制达标需2种或更多药物联合治疗，起始联合治疗可以大幅度提高患者血压控制率，主要心血管事件发生更少。相较单药治疗只能控制40%-50%病人的血压，联合治疗可使80%以上的病人达标；同时两种互补的降压药低剂量联合应用，最大程度血压控制，而不良反应最少；不同峰效应时间的药物联合还有可能延长降压作用时间，是降压效果更平稳。起始联合治疗是众多权威指南的一致推荐（见表1）。指南地位描述JNC 7 2003当患者血压超过目标值20/10mmHg时，应该起始联合治疗； 单片复方制剂有利于降低费用英国BHS 2004当单片复方制剂与理想的治疗方案相同时，只要没有增加费用，那么采用单片复方制剂是合理的，可以改善依从性ESH/ESC 20072-3级高血压患者以及总心血管危险因素为高危或极高危的患者应该采用起始联合治疗，加拿大(CHEP)2009SBP/DBP高于目标20/10mmHg时采用起始联合治疗日本(JSH) 2014应用固定复方制剂有助于简化治疗方案，进而提高治疗依从性并改善血压控制情况中国 2005高血压两种药物低剂量起始联合是合理的表1 各类高血压指南对联合降压的地位描述2015中国高血压合理用药指南明确规定：联合用药可以增加降压效果又不增加不良反应，在低剂量单药治疗疗效不满意时，可以采用两种或多种降压药物联合治疗。对血压160/100 mm Hg或中危及以上患者，起始即可采用小剂量两种药联合治疗，或用固定复方制剂，如仍不能达到目标水平，可在原药基础上加量或可能需要3种，甚至4种以上降压药物。指南还规定两药联合时降压作用机制应具有互补性。2014美国成人高血压管理指南（JNC8）关于起始联合治疗的推荐为：若基线收缩压160mmHg或舒张压100mmHg或患者血压超过目标血压20/10mmHg，可直接启动两种药物联合治疗。三、 联合降压的方案和种类联合用药的方法如下：两药联合时，降压作用机制应具有互补性。因此，具有相加的降压作用，并可互相抵消或减轻不良反应。例如，在应用ACEI或ARB基础上加用小剂量噻嗪类利尿剂，降压效果可以达到甚至超过将原有的ACEI或ARB剂量翻倍的降压幅度。同样加用二氢吡啶类CCB也有相似效果。常见的自由联合治疗方案见下表：优先推荐一般推荐不常规推荐D-CCB+ARBD-CCB+ACEIARB+噻嗪利尿剂ACEI+噻嗪利尿剂D-CCB+噻嗪利尿剂D-CCB+阻滞剂利尿剂+阻滞剂阻滞剂+阻滞剂D-CCB+保钾利尿剂利尿剂+保钾利尿剂ACEI+阻滞剂ARB+阻滞ACEI+ARB中枢作用药+阻滞剂D-CCB：二氢吡啶类钙通道阻滞剂；ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂；ARB：血管紧张素受体拮抗剂。表2常见的降压自由联合治疗方案现有的高血压复方制剂总体分为三类：即传统复方制剂、现代复方制剂及新型复方制剂。我国传统复方降压制剂以小剂量复方出现，通常由中枢性降压药利血平、血管扩张药双肼屈达嗪、利尿剂氢氯噻嗪及少量镇静剂等组合而成，主要代表有以北京降压0号、复方降压片等。现代复方制剂开始于上世纪90年代，主要以目前各高血压指南推荐的常用降压药物为基础组合而成，常用的组合方案为肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）阻滞剂联合钙离子拮抗剂（CCB）或/和利尿剂，由于血管紧张素受体阻断剂（ARB）较血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）副作用更少，所以目前多以ARB为基础进行复方制剂组合，如倍博特（缬沙坦/氨氯地平）、海捷亚（氯沙坦/氢氯噻嗪）等。随着对高血压认识的逐步加深，“高血压是一种进行性的心血管综合征，需要综合治疗”的理念逐步成为一种共识，降压药物联合抗血小板、调脂等药物的新型复方制剂得以产生。新型复方制剂的研究重点已不单纯是几种降压药物的合理搭配，而是考虑到整个高血压的综合治疗，如降压+调脂组合（氨氯地平/阿托伐他汀）等。四、 单片复方制剂的优势多项临床试验证明，单片复方制剂总体比单药加量或自由联合可以更好的改善我们的高血压控制状况。一项为期9个月的随机双盲研究课题，入组533例单纯原发性高血压患者与单药序贯治疗和阶梯治疗相比，其结果：单片复方制剂达标率62，单药序贯治疗达标率49，阶梯治疗达标率47；起始单片复方制剂治疗血压达标率最高。STITCH研究：随机对照，入选2111名血压未被控制的高血压患者，分为单片复方制剂降压组（简化治疗组）和常规治疗方案组（目前习惯使用的单药加量或自由联合起始治疗），随访6个月；其达标率，单片复方制剂起始降压治疗方案为54.7，单药加量或自由联合为52.7，前者比后者提高20，P=0.028；达标血压：糖尿病或肾病患者血压130/80mmHg，其他患者140/90mmHg。STITCH的研究证明，单片复方制剂作为起始降压治疗较单药加量或自由联合显著提高血压达标率。ACCELERATE研究，是第一个评价起始单片复方制剂治疗（SPC）与同样成分阶梯治疗相比对中长期血压影响的研究。主要研究结果提示：起始联合治疗组824周降压幅度比单药治疗组大6.5mmHg,p0.0001。ACCELERATE研究证明，起始单片复方制剂治疗降压效果优于单药加倍或后期联合。ACCELERATE研究还证明，起始单片复方制剂治疗（SPC）较阶梯治疗的降压优势可持续至中长期。 2009年12月发表的一项大型Meta 分析比较了单片复方制剂与自由联合降压药物对于降压治疗依从性、疗效、安全性方面的优势。纳入了32331名患者，15个研究。涉及17999名患者的2个研究证实，SPC与自由联合相比可以显著提高患者治疗依从性(odds ratio: 1.21 95 CI: 1.03 to 1.43; p0.02) ；1775名患者的5个研究证实，SPC药物较自由联合有减少不良事件的趋势(odds ratio:0.80 95 CI: 0.58 to 1.11; p0.19)；SPC较自由联合有更好的降压疗效趋势(SBP/DBP 4.1/3.1mmHg, SBP 95 CI: 9.8 to 1.5; p0.15; DBP 95 CI: 7.1 to 0.9;p0.13 )。总之，Meta分析证实，与自由联合相比，SPC可以显著提高治疗依从性，并有减少不良事件和增强降压疗效的趋势。从以上各项临床试验看，接受了单片复方制剂，能够显示出更好的安全性和预防心血管病的趋势，还有研究提示单片复发制剂可全面降低患者的医疗费用。因此包括2010年中国高血压防治指南在内的世界各大指南如2014 JNC8、2014 日本JSH、2013 ASH、2014ESH/ESC、2010中国台湾高血压指南均一致推荐单片复方制剂作为2或3级高血压或某些高危患者初始治疗的药物选择。五、 ACEI/ARB+CCB固定复方制剂的作用优势ARB+利尿剂/CCB是常见的降压组合。其中ARB/CCB单片复方制剂的优势主要有：二氢吡啶类钙通道阻滞剂加ACEI或ARB，前者具有直接扩张动脉的作用，后者通过阻断RAAS，既扩张动脉，又扩张静脉，故两药有协同降压作用。二氢吡啶类钙通道阻滞剂常见产生的踝部水肿，可被ACEI或ARB消除。我国的CHIEF研究表明，小剂量长效二氢吡啶类钙拮抗通道阻滞剂，加ARB初始联合治疗高血压患者，可明显提高血压控制率。此外，ACEI或ARB也可部分阻断钙通道阻滞剂所致反射性交感神经张力增高和心率加快的不良反应。 ARB和CCB在降压机制和器官保护方面起到协同作用。CCB和ARB的联合使用，作用于血压调节的两条主要通路上，也为有效降低血压提供了两条不同但却互补的途径。钙离子通道阻滞剂将代偿性的激活交感神经系统，而交感神经系统的激活又会进一步导致肾素血管紧张素系统的活化。这些作用将削弱CCB的降压效果。联合使用ARB则能通过阻断RAS系统而抵消这种作用，进而降低交感神经系统的活性。CCB有利尿和排钠的作用，可以诱导血钠的负平衡。而这种排钠利尿的作用则进一步加强了ARB的降压作用。CCB和ARB均能导致血管舒张，但是CCB主要引起动脉的舒张，而ARB则对动脉和静脉均有舒张作用。因此联合使用ARB可以减轻CCB导致的外周性水肿，并且对于肾脏起到更好的保护作用。RAS是机体维持血流动力学稳态的神经体液调节系统，主要调节体液容量，钠平衡以及心血管功能。血容量的丢失以及水钠的过量丢失都将激活RAS系统。这表现为肾脏释放肾素，导致循环中血管紧张素II的增加，RAS激活。血管紧张素II的作用包括：血管收缩；刺激肾上腺释放醛固酮；促进水钠的重吸收；增加体液量，提高血压。对于交感神经系统，位于微动静脉的突触后去甲肾上腺素（NA）的释放引起血管的收缩，而心脏NA受体的激活将引起心率增快以及心肌收缩力增强。细胞的收缩由钙离子内流介导，钙离子内流引起细胞的去极化。两个系统互相增强，共同调节血压。交感神经激活可以增加肾小球旁细胞分泌肾素，进一步增强了RAS系统的作用。血管紧张素II则促使交感神经末稍释放去甲肾上腺素，并增强NA引起的血管收缩作用。外周组织水肿是所有钙离子通道阻滞剂共同存在的并发症，由其强效的血管舒张作用引发。与CCB扩张动脉的作用相比，CCB并不能促使静脉舒张，这就导致了外周毛细血管处静水压力的失衡，最终引起血管内液体渗出至组织间隙，产生水肿。同时由于重力的作用，患者出现下肢的水肿。而ARB则能同时扩张动脉和静脉，因此能平衡外周毛细血管静水压，减少血管内液体的渗出。从而避免了下肢水肿的出现。ACEI/ARB+CCB适合的最佳人群有：曾发生心梗、不稳定心绞痛住院、冠脉重建等冠心病事件的患者；有中风史和周围动脉闭塞性疾病的患者；伴有糖尿病和合并慢性肾脏病的患者。六、 ACEI/ARB+HCTZ固定复方制剂的作用优势RAS阻滞剂联合利尿剂复方制剂是目前所有降压复方制剂中最多见的一类。如前所述，在降压治疗中，RAS阻滞剂的卓越作用已被日渐增多的大型临床试验所证实。另一方面，利尿剂也是具有充分研究证据的一类降压药物，加之其价格低廉，因而被视为降压治疗的基石药物。ARB和利尿剂联合降压的优势体现在：利尿剂尤其是HCTZ类利尿剂可以通过多种机制发挥降压作用，如：有效抑制肾远曲小管的钠-氯转运并增加其排泌，减少血容量，同时部分开放血管平滑肌细胞的钾通道，使细胞膜超极化,还具有部分阻滞电压依赖性钙通道以及下调血管紧张素受体的作用。因此，从作用机制上讲，ARB与HCTZ降压作用互补，特别是HCTZ可增加ARB的降压幅度和速度。降压药的不良反应是影响降压疗效和治疗依从性的另一个重要因素,而ARB与HCTZ的不良反应恰恰可以相互抵消。例如,ARB类药物最常见不良反应之一是升高血钾,而HCTZ可降低血钾,因此ARB/HCTZ复方制剂一般对血钾无显著影响。利尿剂通过减少血容量发挥降压作用,但同时可能会兴奋交感神经并进一步激活肾素-血管紧张素系统,对心血管系统产生不良影响,但ARB可有效阻滞AT1受体,抑制血管紧张素活性。利尿剂可能干扰血糖和血脂代谢,但ARB类药物可改善糖脂代谢。由于ARB/HCTZ固定复方制剂具有良好的降压作用和安全性,保证了该类药物具有广阔的应用前景。根据现有临床研究结果,对于无并发症的轻中度(1级和2级)高血压患者, 包括老年收缩期高血压患者或者合并糖尿病或代谢综合征的患者,推荐将ARB/HCTZ固定剂量联合制剂作为初始和维持降压治疗的选择药物。新诊断的高血压患者可使用ARB/HCTZ固定复方制剂初始治疗;血压已得到长期控制的高血压患者可使用ARB/HCTZ固定剂量复方制剂维持治疗。七、 传统复方降压制剂我国传统复方制剂的研制始于上世纪60年代，这类药物降压效果明显、价格低廉，曾在我国的高血压防治过程中发挥重要作用。然而，大部分传统复方制剂中均含有中枢性降压药物，如可乐定、利血平，并且传统复方制剂成分多而复杂，很多成分都不具备靶器官保护功能。更重要的是，传统复方制剂临床应用相关方面的循证医学证据较少，因此，高血压传统复方制剂的应用受到了质疑，不能广泛应用。这就需要开展针对中国传统降压药的大型临床研究，来观察其降压疗效以及患者的远期预后。八、 联合用药的注意事项1.同类降压药物的不同药品不宜联合应用，因其疗效无法互补，不良反应反而增加。利尿剂则另当别论，补钾和排钾利尿剂的联合是合适的。2.有痛风史的高血压患者应用噻嗪类利尿剂会诱发或加重痛风；3.严重肾功能衰竭、高血钾的高血压患者应用保钾利尿剂、ACEI或ARB会加重高钾血症；4.双侧肾动脉狭窄的高血压患者应用ACEI或ARB会导致肾功能急剧减退；5.妊娠高血压患者应用ACEI或ARB可能引起胎儿生长迟缓，羊水过少或新生儿肾衰，亦可能引起胎儿畸形；6.妊娠高血压患者应用噻嗪类利尿剂可进一步减少血容量，使胎儿缺氧加重，先兆子痫妇女血容量减少，除非存在少尿情况，否则不宜使用利尿剂；高血压已经成为21世纪重要的社会问题，血压达标刻不容缓。从过去强调降压的长效、平稳；到注意降压过程中的靶器官保护；现在降压的目标已经旨在通过起始联合治疗迅速有效降压，最终改善患者预后。总体来讲：降压是硬道理，联合是大趋势。主要参考：2014年美国成人高血压治疗指南（JNC8）、2010版中国高血压防治指南、2014修订版中国高血压基层管理指南 、2013 ESH/ESC 高血压管理指南 完成.