中药抗流感病毒药物研究进展

.中药抗流感病毒药物研究进展张苗苗摘要：本文采用文献查阅法综述了近几年抗流感病毒中药的研究进展,主要针对具有抗流感病毒作用的单味药及临床常用复方制剂,对其体内、外抗流感病毒作用及其作用机制进行综述。目前,抗流感病毒中药在我国临床已有广泛应用，中药在抗流感病毒方面具有得天独厚的的优势和广阔的发展前景。关键词：中药；抗流感病毒；单味药；复方制剂；药理作用中药抗流感病毒的基本原理在于“祛邪”与“扶正”。从现代药理学角度分析，中药抗病毒的途径主要包括直接抑制病毒和间接抑制病毒。直接抑制病毒是药物直接作用于病毒阻断病毒繁殖过程的吸附、穿入、复制、成熟中的某一环节继而杀灭病毒或抑制病毒复制，从而达到抗病毒的目的。间接抑制病毒是药物通过提高机体的免疫功能，通过促进机体的特异性和非特异性免疫功能而达到抑制病毒的目的。再就是通过诱生、促进诱生干扰素（IFN）的作用等达到抗病毒的目的。本文就近年来中药抗流感病毒的实验及机理方面的研究进展进行综述。1 单味药抗流感病毒1.1 金银花 常用金银花学名忍冬花（Lonicera japonica Thumb），学名金银花，属忍冬科（Caprifoliaceae)，为中医常用清热解毒药。宋健等1对金银花抗流感病毒活性成分峰的化合物归属研究，金银花药材中，与抗流感病毒密切相关的几个主要成分已确认，除已知的绿原酸、咖啡酸外，还有绿原酸的同分异构体4一咖啡酰奎尼酸、5一咖啡酰奎尼酸，及3咖啡酰奎尼酸甲酯、Secoxyloganin、Vogeloside。涉及到4个咖啡酰奎尼酸类化合物、2个环烯醚萜苷类化合物及咖啡酸。这些成分结构的确认，为金银花抗病毒物质基础的阐明提供了坚实的实验基础，为下一步进行成分药理试验提供依据。潘望望等2金银花提取物体外康甲型流感病毒FM1株的研究，测定发现不同浓度的金银花提取物在体外可使流感病毒血凝效价降低，在体内对感染流感病毒鸡胚具有预防和保护治疗作用，且均呈一定的量效关系，并且在I00 mg/mL 时的预防作用明显优于阳性对照病毒哇组。由此看出金银花有良好的抗流感病毒作用。1.2 九节茶 九节茶在我国民间应用历史悠久，应用范围广泛，属于别样茶范畴。泡茶饮用，具有清热解毒，抗菌消炎，活血止痛的功效；潘慧敏等3的实验结果表明，九节茶的水提取物具有良好的体内外抗流感病毒作用，且对甲型流感病毒感染小鼠的细胞免疫系统有良好的调节作用。鸡胚治疗实验表明，10过柱九节茶浸膏液对于流感病毒A京科681 15EID50具有显著灭活作用，对30EID50也有显著抑制作用，且作用强于或等于金刚烷胺、病毒灵的抑制或灭活效果，表明九节茶有抗病毒效果。1.3桂枝 桂枝为樟科植物肉桂Cinnamomum cassia Presl的干燥嫩枝，性温，味甘辛，具有发汗解肌，温通经脉等功效，主要用于感冒等外感表证，疗效显著。已有研究表明，桂枝具有解热、镇痛、镇静、抗惊厥、抗炎抗过敏、抗菌抗病毒等作用。化学研究显示，挥发油为桂枝的主要有效部位群之一，具有解热、抗炎抗过敏、镇静等作用，其中以桂皮醛为主要成分。汤奇等4研究采用筛选药物抗病毒作用的鸡胚法，体外观察桂枝挥发油和桂皮醛对鸡胚内甲型流感病毒生长的影响。结果显示，桂枝挥发油尢论经尿囊腔还是卵黄囊途径预防方式给药对鸡胚尿囊液的血凝滴度无明显影响，但治疗方式给药有一定降低作用；桂皮醛经尿囊腔预防方式给药对血凝滴度无明显影响，但治疗方式给药、及经卵黄囊途径的治疗与预防方式给药，均能明显降低血凝滴度，表现出良好抗病毒生长的作用。综合比较，可以认为桂皮醛的抗病毒生长作用为优，药物治疗方式给药效果为优，桂皮醛可能是桂枝挥发油抗病毒的主要效应成分。桂枝挥发油和桂皮醛的抗流感病毒作用尚待进行体内实验进行验证，其作用机制有待进一步研究。1.4 半枝莲 半枝莲为唇形科植物半枝莲(Scutellaria barbata D.Don)的干燥全草,具有清热解毒、化瘀、利尿等功效,黄酮类化合物是其主要有效成分。赵特华等5实验结果,适宜剂量下的半枝莲总黄酮对甲型H1N1 流感病毒所致的小鼠感染及其导致的死亡表现了一定的治疗或(和)拮抗作用,并且其药效表现了剂量相关特征。相关研究提示,半枝莲总黄酮抗甲型H1N1 流感病毒作用的机制,可能与半枝莲黄酮类成分抑制病毒对宿主细胞的吸附、抑制病毒复制早期阶段病毒颗粒与细胞内涵体/ 溶酶体的融合,以及促进吸附病毒宿主细胞膜流动性的恢复以维持细胞膜的正常功能有关 。1.5 板蓝根 板蓝根为十字花科箱蓝属植物箱蓝(Isatis ind igo tica Fo rt)的干燥根，具有清热解毒、凉血利咽之功效，还含有多种氨基酸、谷+C醇、靛青、靛玉红等多种药用成分，对多种细菌性、病毒性疾病如流感病毒有良好的治疗效果。孙慧慧等6用病毒滴鼻感染BALB/o小鼠观察14 d，观察板蓝根对甲型H1N1流感病毒感染小鼠的保护作用，计算小鼠存活率、存活天数以及延长生命率的方法。研究结果得出板蓝根可明显延长甲型H1N1流感病毒感染小鼠的存活天数并提高存活率，病理结果显示板蓝根对甲型H1N1流感病毒感染的小鼠的肺组织有一定程度的保护作用，与模型组比较差异显著(P0.05)。所以板蓝根颗粒对甲型H1 N1流感病毒感染的小鼠有较好的保护作用。杨海霞等7研究发现板蓝根提取液对鸡胚内流感病毒株FMI 具有直接灭活作用，能促进流感病毒感染小鼠T B 淋巴细胞增殖并可提高脾指数，可显著提高流感病毒肺炎小鼠血清中IFN-、 白细胞介素-2 、IL-2含量，抑制肿瘤坏死因子-(TNF-) 的过度表达。所以板蓝根有显著的抗流感病毒效果。1.6 黄芩 黄芩是唇形科植物黄荃(Sc;utellaria baic;alensis Georgi)的干燥根，现代药理研究表明黄芩具有抗炎、抗病毒、抗氧化、降压、利尿、解热、降糖、抑制血小板凝集、抗癌等作用。以FM1感染小鼠为动物模型，感染1h后给药，以死亡率、肺指数、血凝滴度为评价指标，观察两组黄芩提取物在小鼠体内的杭流感病毒作用。结果两组黄芩提取物均能降低流感病毒感染小鼠的死亡率。(尸0.05)，延长小鼠的存活时间(尸0.05)，降低肺指数(P 0.05)，降低血凝滴度(P 0. OS)。黄芩的水提物和醇提物均可用于抗流感病毒，并且醇提物要优于水提物。1.7 空心莲子草空心莲子草为苋科(Amaranthaceae)莲子草属(Aheman.thera)多年生宿根草本植物，空心莲子草具有清热解毒、凉血利尿的功效用于治疗流行性出血热、流行性感冒等病毒性疾患。李爽等10空心莲子草有效位提取物抗甲型H3N2流感病毒作用的研究，实验结果表明，空心莲子草有效部位提取物对流感病毒有明显抗病毒生物合成作用，其TI为(243001)，但其阻止流感病毒吸附与直接杀伤流感病毒的作用不明显。2 复方中药2.1 柴银感冒颗粒 柴银感冒颗粒(无糖型)为卫生部部颁标准收载品种，是由柴胡、金银花、大青叶、板蓝根、陈皮、甘草等药材组成的复方制剂，具有清热解毒等功效，临床主要用于风热感冒。黄华等11通过体内、外实验，对柴银感冒颗粒的抗病毒作用展开研究，结果表明，柴银感冒颗粒体外给药可抑制甲型、乙型流感病毒、副流感病毒等呼吸病毒所导致的细胞病变；对流感病毒感染小鼠有明显的保护作用，可降低死亡率并延长小鼠生存期；对小鼠流感病毒性肺炎有明显的抑制作用，并可抑制小鼠肺内流感病毒的增殖。2.2 小柴胡汤 小柴胡汤出自伤寒论，由柴胡、黄琴、半夏、生姜、人参、炙甘草、大枣七味药组成，全方药虽七味，但配伍得当，组方严谨，具清热解毒的功效，临床主要用于风热感冒。李云静12研究表明,小柴胡汤全方组对流感病毒有明显抑制作用，表明小柴胡汤可以有效抑制流感病毒。2.3 银翘散 该方由连翘、金银花、苦桔梗、薄荷、竹叶、生甘草、荆芥穗、淡豆鼓、牛蒡子9 味中药组成。潘璺璺等13研究银翘散抗流感作用实验，发现金银花、连翘、牛蒡子及其配伍提取物可直接抑制甲型流感病毒FM，株的活性，作用时间从1 h可持续到24 h；各时间点各中药提取物在最大不凝血浓度即金银花25 msmL、连翘50 msmL、牛蒡子100 msmL、配伍组50 msmL时均能完全抑制病毒的增殖，其对病毒的抑制作用随着药物浓度的降低而逐渐减弱。金银花、连翘、牛蒡子及其配伍提取物可有效抑制甲型流感病毒FM1株体外增殖。关文达等14研究结果同样表明银翘散有良好的抗流感作用。2.4 连花清瘟胶囊 连花清瘟胶囊由连翘、金银花、炙麻黄、绵马贯众、板蓝根、石膏、薄荷脑、广藿香、红景天、鱼腥草、大黄、炒苦杏仁、甘草等药物组成。具有清瘟解毒，宣肺泄热之功效，主治流行性感冒毒热袭肺证。连花清瘟胶囊体外抗甲型人流感病毒在病毒综合抑制和对病毒复制增殖过程抑制的能力可与利巴韦林相媲美，且连花清瘟胶囊在预防性用药抗流感病毒的作用明显优于利巴韦林注射液15。另外郭海等16研究连花清瘟胶囊对流感病毒感染小鼠免疫功能的影响,结果得出连花清瘟胶囊能提高流感病毒感染小鼠肺中弘IFN的水平,连花清瘟胶囊对流感病毒感染引起的细胞免疫功能降低有一定的抑制作用。2.5 麻杏石甘汤 麻杏石甘汤由麻黄、杏仁、石膏、炙甘草4味药组成，具有抗菌、抗病毒的作用。卢方国等17研究麻杏石甘汤对A型流感病毒感染的MDCK细胞活性与超微结构的影响。运用细胞培养技术和MTT法检测麻杏石甘汤预防给药和治疗给药方式下的流感病毒感染的MDCK细胞活性；用透射电子显缀镜观察最大无毒限毒的麻杏石甘汤治疗给药方式下的流感病毒感染的MDCK细胞的超微结构。结果治疗给药方式中，麻杏石甘汤在浓度为3125 mgmL时。MDCK细胞活性的OD值显著高于病毒对照组，差异有统计学意义(P005)，TI为278；预防给药方式中，麻杏石甘汤在浓度为1563、3125 mgmL时，MDCK细胞OD值高于病毒对照组，差异具有统计学意义(P001)。TI为171；与病毒对照组比较，麻杏石甘汤治疗给药方式下的MDCK细胞超微结构较完整。麻杏石甘汤在预防给药和治疗给药方式中均能发挥抗流感病毒作用；并能通过抑制病毒增殖的方式而保护流感病毒感染的MDCK细胞活性与超微结构。李玲等18研究麻杏石甘汤对A型流感病毒感染小鼠的免疫保护作用，得出该方有抗流感病毒的作用。2.6 毒热平注射液 毒热平注射液是由黄芩、栀子、灯盏花和胆酸4味药物精制而成的中药复方注射剂，它是根据中医理论“毒损肺络”病机理论配伍研制而成的一个新型方剂，具有清热解毒、凉血通络之功效。曾郁敏等19毒热平注射液对FMl流感病毒感染小鼠的抗病毒作用研究,结果表明热平注射液在体内可有效抑制病毒增殖，减轻受试动物肺部病变，降低肺指数，提高存活率，从而发挥抗病毒治疗的作用，为其临床应用提供了实验依据。景姗等20的研究也证明毒热平注射液体内能降低流感病毒FMl感染小鼠的肺指数，增强肺组织IFN-v mRNA基因转录，抑制IL-4 mRNA基因转录，抑制流感病毒FMl感染小鼠肺组织CD40L蛋白的表达3 展望流感的防治主要依赖于药物。我国中草药资源丰富,中草药治疗流感效果肯定，毒副作用小，价格低廉，广泛地用于临床。但目前大量的实验研究集中在药物筛选，对药物有效成分，作用机制方面的研究不多，学科间的交叉合作较为欠缺，故在加强中药抗流感病毒作用机制以及抗流感病毒有效成分的研究的同时，运用高科技手段和技术 在药理学，分子生物学，植物学，天然药物化学等多学科的协同配合下，从机体水平，细胞水平，分子生物学水平着手，将三者有机地结合起来，开展广泛而深入的实验研究和临床观察，阐明其活性成分，作用机制。从根本上体现抗流感病毒中药药理作用的新化学实体。使中草药的应用更加准确有效、安全，进一步促进中医药更好地应用于流感防治。参考文献1 宋健， 张会敏， 郭承军，等.金银花抗流感病毒活性成分峰的化合物归 属研究J.中成药，2011,33（6）,1017-1021.2 潘璺墨，王雪峰，闫丽娟，等金银花提取物体处抗甲型流感病毒FMl株的研究J中国中医药信息杂志，2007，14(6)：37-393 潘慧敏,姜保平，肖伟1，等.九节茶的研究进展J.中国现中药,2013,15(7）,614-619.4 汤奇，刘蓉，杨发龙，等.桂枝挥发油与桂皮醛抗流感病毒作用的实验研究J.时珍国医国药,2012,23(7),1622-1624.5 赵铁华,邓淑华,杨鹤松,等.半枝莲总黄酮抗甲型H1N1 流感病毒感染的药效学研究J.中国药理学通报, 2014,30(1):147 -148.6 孙惠惠，邓巍，占玲俊,等.板蓝根颗粒对甲型流感病毒小鼠的作用J.中国比较医学杂志,2010,20(7),53-56.7 杨海霞,李晓眠.板蓝根提取液体内抗流感病毒作用的研究和对鼠免疫功能的影响J.天津医科大学学报,2007,13(1),19-22.8 王雯，宋琳莉，宋旦哥,等.黄芩提取物与有效成分抗亚洲甲型流感病毒作用的实验研究J.中华中医药学刊,2011,29(4),710-712.9 刘文辉，石军飞，吴晓忠,等.黄芩提取物体外抗流感病毒的比较研究J.内蒙古医学杂志, 2010,42(1),7-9.10 李爽，彭晓芝，廖鹏程，等.空心莲子草有效部位提取物抗甲型H3N2流感病毒作用J.天津中医药,2012,10,29(5),478-480.11 黄华， 崔晓兰， 王歆君，等.柴银感冒颗粒抗病毒作用的研究J.中成药,2010,5,32(5),736-738.12 李云静.小柴胡汤及其拆方抗流感病毒作用的体外实验研究M.湖北中医药大学学位论文,2010,5,28.13 潘璺璺，王雪峰，南春红，等.银翘散主要药物提取物体外抑制流感病毒作用的比较研究J.中医儿科杂志,2011,1,7(1),9-12.14 关文达，杨子峰，谢慧琚，等.银翘散对感染甲1型流感病毒金刚烷胺耐药株小鼠的抗病毒研究J.广东农业科学,2011,13,135.15 莫红缨，柯昌文，郑劲平,等.连花清瘟胶囊体外抗甲型流感病毒的实验研究J.中药新药与临床药理,2011,103-106.16 郭海，张庆宏，杨进,等.连花清瘟胶囊对流感病毒感染小鼠免疫功能的影响J.南京中医药大学学报,2007,3,23(2),106-108.17 卢芳国，何迎春，庞喻,等.麻杏石甘汤对A型流感病毒感染的MDCK细胞活性与超微结构的影响J.湖南中医药大学学报,2010,930(9),47-49.18 李玲，卢芳国，熊兴耀,等.麻杏石甘汤对A型流感病毒感染小鼠的免疫保护作用M.第五届全国免疫学术会议论文汇编,79-82.19 曾郁敏,贾翎,邱泽计,等.毒热平注射液对FMl流感病毒感染小鼠的抗病毒作用研究J.北京中医药大学学报,2009,6,32(6),394-401.20 景姗，顾立刚，周芸，等.毒热平注射液对流感病毒FMl感染小鼠免疫功能的影响J.中国中医药信息杂志,2009,6,16(6),37-39. .