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浙江大学远程教育学院药代动力学课程作业答案（必做）第一章 生物药剂学概述 一、名词解释 1生物药剂学：是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素、机体的生物因素与药理效应三者之间相互关系的科学。 2剂型因素主要包括： (1)药物的某些化学性质：如同一药物的不同盐、酯、络合物或衍生物，即药物的化学形式，药物的化学稳定性等。 (2)药物的某些物理性质：如粒子大小、晶型、晶癖、溶解度、溶出速率等。 (3)药物的剂型及用药方法。 (4)制剂处方中所用辅料的种类、性质和用量。 (5)处方中药物的配伍及相互作用。 (6)制剂的工艺过程、操作条件和贮存条件等。 3生物因素主要包括： (1)种族差异：指不同的生物种类和不同人种之间的差异。 (2)性别差异：指动物的雄雌与人的性别差异。(3)年龄差异：新生儿、婴儿、青壮年与老年人的生理功能可能存在的差异。 (4)生理和病理条件的差异：生理条件如妊娠及各种疾病引起的病理变化引起药物体内过程的差异。 (5)遗传因素：体内参写药物代谢的各种酶的活性可能引起的个体差异等。 4药物及剂型的体内过程：是指药物及剂型从给药部位给药后在体内吸收、分布、代谢和排泄的过程。 二、问答题 1生物药剂学的研究工作主要涉及的内容有：研究药物的理化性质对药物体内转运行为的影响；研究剂型、制剂处方和制剂工艺对药物体内过程的影响；根据机体的生理功能设计缓控释制剂；研究微粒给药系统在血液循环中的命运；研究新的给药途径与给药方法；研究中药制剂韵溶出度和生物利用度；研究生物药剂学的试验方法等。 2在新药的合成和筛选中，需要考虑药物体内的转运和转化因素；在新药的安全性评价中，药动学研究可以为毒性试验设计提供依据；在新药的制剂研究中，剂型设计的合理性需要生物药剂学研究进行评价；在新药临床前和临床I、期试验中，都需要生物药剂学和药物动力学的参与和评价。第二章 口服药物的吸收一、名词解释 1细胞通道转运：药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，穿过细胞而被吸收的过程。 2被动转运：是指存在于膜两侧的药物服从浓度梯度扩散的过程，分为单纯扩散和膜孔转运两种形式。3溶出速率：是指在一定溶出条件下，单位时间药物溶解的量。4载体媒介转运：借助生物膜上的载体蛋白作用，使药物透过生物膜而被吸收的过程，可分为促进扩散和主动转运两种形式。5促进扩散：指某些物质在细胞膜载体的帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。6ATP驱动泵：以ATP水解释放的能量为能源进行主动转运的载体蛋白家族。7多药耐药：外排转运器对抗肿瘤药物多柔比星、紫杉醇、长春碱等的外排作用会导致肿瘤细胞内药量减少，从而对肿瘤细胞杀伤作用大大下降的现象。 8生物药剂学分类系统：根据药物体外溶解性和肠道渗透性的高低，对药物进行分类的一种科学方法。BCS依据溶解性与渗透性将药物分为四类：I类为高溶解性高渗透性药物、类为低溶解性高渗透性药物、类为高溶解性低渗透性药物、类为低溶解性低渗透性药物。 9药物外排转运器：转运器的一种，依赖ATP分解释放的能量，可将底物逆向泵出细胞，降低底物在细胞内的浓度，如P一糖蛋白、多药耐药相关蛋白、乳腺癌耐药蛋白等。 10.多晶型：化学结构相同的药物，由于结晶条件不同，可得到数种晶格排列不同的晶型，这种现象称为多晶型。二、问答题1促进扩散是指某些物质在细胞膜载体酌帮助下，由膜高浓度侧向低浓度侧扩散的过程。其特点有：药物从高浓度侧向低浓度侧的顺浓度梯度转运；需要载体参与，载体物质通常与药物有高度的选择性；不消耗能量，扩散过程与细胞代谢无关，不受细胞代谢抑制剂的影响；转运有饱和现象；结构类似物能产生竞争性抑制作用；有结构特异性和部位特异性。与被动转运相同的是：促进扩散服从顺浓度梯度扩散原则，不消耗能量。与被动转运不同的是：由于载体参与，促进扩散的速度要比单纯扩散的速度快得多。2借助载体或酶促系统的作用，药物从膜的低浓度侧向高浓度侧的转运称为主动转运。主动转运可分为ATP驱动泵和协同转运两种。ATP驱动泵是以ATP水解释放的能量为能源进行主动转运的载体蛋白家族。协同转运是依赖另一种物质的电化学梯度所贮存的能量对物质进行主动转运，而维持这种电化学势是钠钾泵或质子泵。主动转运的特点有：逆浓度梯度转运；需要消耗机体能量；需要载体参与，载体物质通常与药物有高度的选择性；主动转运的速率及转运量与载体的量及其活性有关，具有饱和作用；结构类似物能产生竞争性抑制作用，相似物竞争载体结合位点，影响药物的转运；受代谢抑制剂的影晌；有结构特异性和部位特异性。3口服药物的吸收在胃肠道上皮细胞进行，胃肠道生理环境的变化对吸收产生较大的影响。 (1)消化系统因素：胃肠液的成分与性质：胃液的pH呈酸性，有利于弱酸性药物的吸收；小肠较高的pH环境是弱碱性药物最佳的吸收部位。胃排空和胃空速率：胃排空速率慢，药物在胃中停留时间延长，弱酸性药物吸收会增加，但是胃排空加快，到达小肠部位所需的时间缩短，有利于药物在小肠部位吸收。小肠内运行：可促进固体制剂进一步崩解、分散，使之与肠分泌液充分混合，增加了药物与肠表面上皮的面积，有利于难溶性药物的吸收。食物的影响：食物不仅能改变胃空速率而影响吸收，也可能促进药物的吸收或不影响吸收。胃肠道代谢作用的影响：药物的胃肠道代谢是一种首过效应，对药物疗效有一定的甚至很大的影响。 (2)循环系统因素：胃肠血流速度：血流量可明显影响胃的吸收速度，但这种现象在小肠吸收中不显著；肝首过作用：肝首过效应愈大，药物被代谢越多，药效会受到明显的影响；肠肝循环：对经胆汁排泄的药物有影响，可使药物的作用明显延长；淋巴循环：对大分子药物的吸收起着重要作用。 (3)疾病因素：胃酸缺乏、腹泻、甲状腺功能不足、部分或全部胃切除、肝脏疾病等均可影响药物胃肠道吸收。 4影响该药物口服生物利用度的因素有很多，药物本身生物利用度低可能是由于药物的吸收差或受到胃肠分泌的影响。与食物同服，可促进胃排空速率加快，药物进入小肠，在肠内停留时间延长；脂肪类食物可促进胆汁分泌，而胆汁可促进难溶性药物溶解吸收。剂型因素也有很大影响，药用辅料的性质与药物相互作用均影响其生物利用度。提高药物的生物利用度可将难溶性药物制成可溶性盐、无定型药物或加入表面活性剂；改变剂型增大药物表面积；制成复方制剂或改变剂量促使酶代谢饱和等；制成前体药物等。 5药物的浴出是指药物从制剂中溶解到溶出介质中的过程。口服固体药物制剂后，药物在胃肠道内经历崩解、分散、溶出过程才可通过上皮细胞膜吸收。对难溶性药物而言，溶出是其吸收的限速过程，药物在胃肠道内的溶出速率直接影响药物的起效时间、药效强度和作用持续时间。影响药物溶出速率的因素主要有：药物的溶解度，药物的溶解度与溶出速度直接相关，当药物在扩散层中的溶解度增大，则可加快药物的溶出速率。粒子大小，药物粒子越小，则与体液的接触面积越大，药物的溶出速度增大，吸收也加快。多晶型，不同的晶型溶解度不同，其溶出速度也不同，直接影响药物的吸收速度，并会影响药物的药理作用。溶剂化物，将药物制成无水物或有机溶剂化物，有利于溶出和吸收。 6类药物是低溶解性高渗透性的一类药物，因药物在胃肠道溶出缓慢而限制了药物的吸收。影响类药物吸收的理化因素有药物的溶解度、晶型、溶媒化物、粒子大小等。增加药物的溶解度和（或）加快药物的溶出速率均可有效地提高该类药物的口服吸收，主要方法有：制成可溶性盐类；选择合适的晶型和溶媒化物；加入适量表面活性剂；用亲水性包合材料制成包合物；增加药物的表面积；增加药物在胃肠道内的滞目时间；抑制外排转运及药物肠壁代谢。第三章 非口服药物的吸收 一、填空题 1脂溶性，小，很大 2单室，双室 3. 0.57.5ym 4经鼻腔，经肺部，经直肠（经口腔黏膜等） 5药物及介质因素，电学因素 6角膜渗透，结膜渗透 二、问答题 1可以通过改变给药途径尽量避免首过效应，尤其是肝首过效应。主要途径有： (1)薛脉、肌内注射：静脉注射直接进入体循环，因此不存在首过效应；肌内注射经毛细血管吸收进入体循环，不经门肝系统，因此不存在首过效应。(2)口腔黏膜吸收：口腔黏膜下有大量毛细血管汇总至颈内静脉，不经肝脏而直接进入心脏，可绕过肝脏的首过作用。一般可制成口腔贴片给药。(3)经皮吸收：药物应用到皮肤后，首先从制剂中释放到皮肤表面，溶解的药物分配进入角质层，扩散通过角质层到达活性表皮的界面，再分配进入水性的活性表皮，继续扩散到达真皮，被毛细血管吸收进入血液循环，可避开门肝系统。(4)经鼻给药：鼻黏膜血管丰富，鼻黏膜渗透性高，有利于全身吸收。药物吸收后直接进入体循环，无首过效应。(5)经肺吸收：肺泡表面积大，具有丰富的毛细血管和极小的转运距离，因此肺部给药吸收迅速，而且吸收后药物直接进入血液循环，不受肝首过效应的影响。(6)直肠给药：栓剂距肛门2cm处，可使大部分药物避开肝首过效应，给药生物利用度远高于距肛门4cm处给药。当栓剂距肛门6cm处给药时，大部分药物经直肠上静脉进入门静脉-肝脏系统。淋巴循环也有助于直肠药物吸收，经淋巴吸收的药物可避开肝脏代谢作用。2(1)生理因素：皮肤的生理情况因种族、年龄、性别、人体因素及部位的差异而有显著不同，其差异主要由角质层的厚度、致密性和附属器的密度引起，由此对皮肤的通透性产生明显的影响。身体各部位皮肤渗透性大小为阴襄耳后腋窝区头皮手臂腿部胸部。皮肤生理条件会随着年龄和性别而发生变化，胎儿的角质层从妊娠期开始产生，出生时形成，由于婴儿还没有发达的角质层，因此皮肤的通透性比较大；成年人的萎皮肤结构功能不断完善，通透性也在不断地减弱。通常，老人和男性的皮肤通透性低于儿童和妇女。(2)剂型因素：对于经皮给药系统的候选药物，一般以剂量小、药理作用强者较为理想。角质层的结构限制了大分子药物渗透的可能性。分子量大于600的物质不能自由通过角质层。药物的熔点也能影响经皮渗透性能，低熔点的药物容易渗透通过皮肤。脂溶性药物较水溶性药物或亲水性药物容易通过角质层屏障，但是脂溶性太强的药物也难以透过亲水性的活性表皮层和真皮层，主要在角质层中蓄积。给药系统的剂型对药物的释放性能影响很大，药物从给药系统中释放越容易，则越有利于药物的经皮渗透。常用的经皮给药剂型有乳膏、凝胶、涂剂和透皮贴片等，药物从这些剂型中释放往往有显著差异。基质对药物的亲和力不应太大，否则难以将药物转移到皮肤中，影响药物的吸收。(3)透皮吸收促进剂：应用经皮吸收促进剂可提高药物的经皮吸收。常用的促进剂有表面活性剂类，氮酮类化合物、醇类和脂肪酸类化合物芳香精油等。3.药物粒子在气道内的沉积机制有：惯性碰撞：动量较大的粒子随气体吸入，在气道分叉处突然改变方向，受涡流的影响，产生离心力，当离心力足够大时，即与气道壁发生惯性碰撞：沉降：质量较大的粒子在气道内的停留时间足够长时，受重力的作用沉积于气道；扩散：当药物粒子的粒径较小时，沉积也可能仅仅是布朗运动的结果，即通过单纯的扩散运动与气道相接触。影响药物经肺部吸收的因素主要有以下几方面：药物粒子在气道中的沉积：吸入粒子在气道中的沉积主要受三方面因素的影响：气溶胶剂的特性、肺通气参数和呼吸道生理构造。粒子在肺部的沉积还与粒子的大小有关。生理因素：气管壁上的纤毛运动可使停留在该部位的异物在几小时内被排除。呼吸道越往下，纤毛运动越弱。呼吸道的直径对药物粒子到达的部位亦有很大影响。酶代谢也是肺部药物吸收的屏障因素之一。药物的理化性质：药物的脂溶性和油水分配系数影响药物的吸收。水溶性化合物主要通过细胞旁路吸收，吸收较脂溶性药物慢。药物的分子量大小也是影响肺部吸收的因素之一。制剂因素：制剂的处方组成、吸入装置的构造影响药物雾滴或粒子的大小和性质、粒子的喷出速度等，进而影响药物的吸收。第四章 药物的分布一、填空题1循环系统，各脏器组织2慢，蓄积3白蛋白，1-酸性糖蛋白，脂蛋白4分子量，50005脂溶性，蛋白的结合率6.7，肝和脾中的单核巨噬细胞7亲水性，柔韧性，位阻8贮库，作用时间9动物种差，性别差异，生理与病理状态差异10.全部药量，总容积11.小12.低，高蛋自，中毒（不良，出血）13改善表面亲水性，减小粒径，表面荷正电14.小，安全性15.可逆的，饱和，游离，缓慢二、问答题1决定药物被组织摄取和积蓄的主要因素是组织器官的血液灌流速度和药物与组织器官的亲和力。而药物与组织和器官的亲和力主要和药物的结构、解离度、脂溶性以及蛋白结合率有关。通常血流丰富的组织摄取药物较快。2表观分布容积是指在药物充分分布的前提下，体内全部药物按血中同样浓度溶解时所需的体液总容积。它不是药物体内分布的真实容积，而是通过实验，根据体内药量和血药浓度的比值计算得到的容积，它是真实容积在实际情况下所表现出的特征值，所以称为表观分布容积。通过表观分布容积与血药浓度可以计算体内药量及进行相关的药物动力学计算。表观分布容积与药物的蛋白结合及药物在组织中的分布密切相关，能反映药物在体内的分布特点。3当药物主要与血浆蛋白结合时，其表观分布容积小于它们的真实分布容积；而当药物主要与血管外的组织结合时，其表观分布容积大于它们的真实分布容积。蛋白结合率高的药物，通常体内消除较慢。4药物与血浆蛋白结合，能降低药物的分布与消除速度，延长作用时间，并有减毒和保护机体的作用。若药物与血浆蛋白结合率很高，药理作用将受到显著影向。由于药理作用主要与血中游离药物浓度有关，因此血中游离药物浓度的变化是影响药效的重要因素。如一个结合率低于70%的药物，即使结合率降低10%，体内游离药物浓度最多只增加15%,而一个结合率高达98%的药物，若结合率降低10%，则可以使游离药物浓度上升5倍，这时可引起疗效的显著改变，甚至引起毒性反应。5由于只有游寓型才能被肾小球滤过，因此药物与血浆蛋白结合后，会降低药物的肾小球过滤。对于仅由肾小球滤过的药物，则导致其肾清除率延长。对于同时存在肾小球滤过和肾小管主动分泌两种途径清除的药物，由于肾小管主动分泌一般不受蛋白结合率的影响，因此其肾清除率基本不受影响。如青霉素G尽管血浆蛋白结合率很高，很少被肾小球滤过，但主要由近曲小管分泌排入小管液，只需通过一次肾血液循环就几乎完全从血浆中被清除。 6由于作用强度主要和血中游离药物浓度有关。对于高蛋白结合率的药物，药物蛋白结合率的轻微变化，可能导致血中游离药物浓度明显变化，因而会显著影响药物作用强度。如结合率高达98%的药物，若结合率降低1%，则可以使游离药物浓度上升1.5倍，可显著影响作用强度。 对于低蛋白结合率的药物，结合率的轻微改变，对血中游离药物浓度影响不明显，因此不会显著影响药物作用强度。7在血浆pH 7.4时，弱酸性药物主要以解离型存在，而弱碱性药物主要以非解离型存在。一般说来，弱碱性药物容易向脑脊液转运。如水杨酸和奎宁在血浆pH 7.4时，非离子型分别为0.004%0.01%和g.Og%，向脑脊液透过系数分别为0.00260.006min-l和0.078min-l。8由于大分子药物和微粒等容易通过淋巴管转运，药剂学通常采用现代制剂技术，制备脂质体、微乳、微粒、纳米粒、复合乳剂等各种载药系统，来增加药物的淋巴转运。9常规设计的微粒给药系统在体内会被网状内皮系统的单核巨噬细胞吞噬，因此半衰期很短。通过改善微粒的亲水性，增加微粒的柔韧性及其空间位阻，干扰吞噬细胞对微粒的识别过程，则可明显延长微粒在血液中的循环时间。目前最常用的方法就是采用表面修饰技术，该技术系通过一定的化学反应，将非离子型聚合物如聚乙二醇(PEG)以共价结合的方式引入到微粒的表面，既提高了微粒的亲水性和柔韧性，又明显增加微粒的空间位阻，使微粒具有隐蔽性，不易被单核巨噬细胞识别和吞噬，从而达到长循环的目的。10(1)细胞和微粒之间的相互作用，包括内吞作用、吸附作用、融合作用、膜间作用等。 (2)微粒本身的理化性质，包括粒径、电荷、表面性质的影响。 (3)微粒的生物降解。(4)机体的病理生理状况。第五章 药物代谢 一、问答题 1药物代谢对药理作用有可能产生以下影响：使药物失去活性，代谢可以使药物作用钝化，即由活性药物变化为无活性的代谢物，使药物失去治疗活性；使药物活性降低药物经代谢后，其代谢物活性明显下降，但仍具有一定的药理作用；使药物活性增强，即药物经代谢后，表现出药理效应增强，有些药物的代谢产物比其原药的药理作用更强；使药理作用激活，有一些药物本身没有药理活性，在体内经代谢后产生有活性的代谢产物，通常的前体药物就是根据此作用设计的，即将活性药物衍生化成药理惰性物质，但该惰性物质能够在体内经化学反应或酶反应，使母体药物再生而发挥治疗作用；代谢产生毒性代谢物，有些药物经代谢后可产生毒性物质。 2药物在体内的代谢反应是一个很复杂的化学反应过程，通常可以分为I相反应和相反应两大类。I相反应包括氧化反应、还原反应和水解反应，参与各种不同反应的药物代谢酶依次为氧化酶、还原酶和水解酶，通常是脂溶性较强的药物通过反应生成极性基团。相反应即结合反应，参与该反应的药物代谢酶为各种不同类型的转移酶，通常是药物或I相反应生成的代谢产物结构中的极性基团与机体内源性物质反应生成结合物。 3影响药物代谢的因素很多，主要为生理因素与剂型因素。生理因素包括种属、种族、年龄、性别、妊娠、疾病等；剂型因素包括给药途径、剂量、剂型、手性药物、药物相互作用等，此外，还有食物、环境等因素也会对药物的代谢产生一定影响。 4根据药酶抑制剂的性质，可设计利用一个药物对药酶产生抑制，从而来减少或延缓另一个药物的代谢，达到提高疗效或延长作用时间的目的。以左旋多巴为例，为了减少脱羧酶的脱羧作用，设计将脱羧酶抑制剂和左旋多巴同时应用，组成复方片剂。如采用的脱羧酶抑制剂卡比多巴和盐酸苄丝肼。它们可抑制小肠、肝、肾中的脱羧酶的活性，故能抑制左旋多巴的脱羧作用。这两种脱羧酶抑制剂不能透过血脑屏障，因而不会影响脑内脱羧酶的活性。结果是既能抑制外周的左旋多巴的代谢，增加进入中枢的左旋多巴的量，又能使摄入脑内的左旋多巴顺利地转化成多巴胺，进而发挥药理作用，大大降低了左旋多巴的给药剂量。第六章 药物排泄一、名词解释1肾清除率：肾清除率代表在一定时间内（通常以每分钟为单位）肾能使多少积（通常以毫升为单位）的血浆中该药物清除的能力，如肾对某药物清除能力强时表示有较交多血浆中的该药物被清除掉。2肾小球滤过率：单位时间内（每分钟）两肾生成的超滤液量称为肾小球滤过率。3双峰现象：某些药物因肠肝循环可出现第二个血药浓度高峰，该现象称为双峰观象。4肠肝循环：在胆汁中排泄的药物或其代谢物在小肠中移动期间重新被吸收返肝门静脉血的现象。二、填空题 1肾，原形药物 2相对分子质量，所带的电荷 3滤过膜，有效滤过压，肾小球滤过率 4肾近曲小管，主动重吸收，被动重吸收，选择性的重吸收，有限度的重吸收 5肾近曲小管 6. 125 7脂溶性，pKa，尿量，尿的pH 8肾小球滤过，肾小管分泌，肾小管重吸收 9. 500 10.分子量较小，沸点较低三、问答题 1主要有如下三个因素： (1)肾小球滤过膜的通透性和面积：当通透性改变或面积减少时，可使滤过聋尿液的成分改变和尿量减少。 (2)肾小球有效滤过压改变：当肾小球毛细血管血压显著降低（如大失血）或囊压升高（如输尿管结石等）时，可使有效滤过压降低，滤过率下降，尿量减少。如果血渗透压降低（血浆蛋白明显减少或静脉注射大量生理盐水），则有效滤过压升高，滤过率增多。 (3)肾血流量：肾血流量大时，滤过率高；反之，滤过率低。2均会引起尿量增多。主要原因是血浆蛋白被稀释，血浆蛋白浓度降低、血浆胶体渗透压下降，从而使肾小球有效滤过压升高，肾小球滤过率升高，最后导致尿量增加。 3大量出汗或大量失血，都会引起尿量减少。主要原因如下：(1)大量出汗时，水的丢失多于电解质的丢失，血浆晶体渗透压升高，渗透压感受器兴奋，使下丘脑视上核、室旁核神经元合成抗利尿激素增多，神经垂体释放抗利尿激素增多，远曲小管和集合管对水通透性增加，水的重吸收增加，尿量减少。 (2)循环血量减少时，对容量感受器（位于大静脉和左心房）的刺激减弱，感受器沿迷走神经传人冲动减少，对视上核、室旁核的抑制减弱，使神经垂体释放抗利尿激素增加，远曲小管和集合管对水的通透性增加，水的重吸收增加，尿量减少。第七章 药物动力学概述 一、名词解释 1药物动力学，是应用动力学原理与数学处理方法，研究药物通过各种途径（如静脉注射、静脉滴注、口服等）给药后在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程（即ADME过程）量变规律的学科，致力于用数学表达式阐明不同部位药物浓度（数量）与时间之间的关系。 2隔室模型，亦称房室模型，是经典的药物动力学模型。将整个机体（人或其他动物）按动力学特性划分为若干个独立的隔室，把这些隔室串接起来构成的一种足以反映药物动力学特征的模型，称为隔室模型。隔室的划分不是随意的，它是由具有相近药物转运速率的器官、组织组合而成，同一隔室内各部分的药物处于动态平衡。 3单室模型，又称一室模型，是指药物在体内迅速达到动态平衡，即药物在全身各组织部位的转运速率相同或相似，将整个机体视为一个隔室的药动学。单室模型并不意味着所有身体各组织在任何时刻的药物浓度都一样，但要求机体各组织药物水平能随血浆药物浓度的变化平行地发生变化。 4外周室，又称外室、同边室。在经典药动学双室模型和多室模型中，按照速度论的观点将机体划分为药物分布均匀程度不同的独立隔室，即中央室和外周室。中央室由一些血流比较丰富、膜通透性较好、药物易于灌注的组织组成。外周室由一些血流不太丰富、药物转运速度较慢的器官和组织（如脂肪、肌肉等）组成，这些器官和组织中的药物与血液中的药物需经过一段时间方能达到动态平衡。外周室与中央室的划分具有相对性模糊性。 二、问答题 1药物动力学对于指导制剂的研究与质量评价具有重大作用。通过实验求出药物 新制剂给药后的药动学参数，把握新制剂给药后药物在体内量变过程的规律性从而指导新制剂的处方工艺设计；根据受体部位药物效应的定量要求，或对血药浓度曲线特征的要求，反过来计算出制剂中所需的药物释放规律，为缓释、控释、速释、靶向、择时等各种药物传输系统的研究提供理论依据；研究药物及其制剂在体外的物理动力学特征（如溶出度、释放度等）与体内的药动学特征之间的关系，寻找比较便捷的体外方法来合理地反映药物及其制剂的体内质量；研究药物制剂的药时曲线是否具有控、缓释特征，速释特征或择时释放特征，药物分布是否具有靶向特征，以及生物利用度等体内质量指标的测定原理与计算方法，从而给出药剂内在质量较为客观的评价指标。 2表观分布容积是体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数，它可以设想为体内的药物按血浆浓度分布时，所需要体液的理论容积。一般水溶性或极性大的药物，不易进入细胞内或脂肪组织中，血药浓度较高，表观分布容积较小；亲脂性药物在血液中浓度较低，表观分布容积通常较大，往往超过体液总体积。因此表观分布容积不具有直接的生理意义，在多数情况下不涉及真正的容积，只是“表观”的。第八章 单室模型一、填空题1单室；2一级，Wagner-Nelson法；3k0，k，V；4； 5达到峰浓度的时间，血药浓度一时间曲线下面积，给药开始至血液中开始出现药物的时间； 6药物的输入速度； 7.4.3；8作图时对误差因素不敏感，实验数据点比较规则，求得七值较尿排泄速率法准确。要求收集尿样时间较长(至少为药物的7个tl/2)，且不得丢失任伺一份尿样数据。二、单项选择题 1.D 三、问答题1A.正确。K=0.693/t1/2= 0.173h-l。B错误。16小时为4个半衰期，在4个半衰期内，1-（1/2）4l00%，即93.75%的药物被消除。C正确。给药0.5g消除0.375g需要2个半衰期，而给药l.0g消除0.5g需要1个半衰期。D.错误。12小时相当于3个半衰期，仅87.5%的经尿排泄的药物被消除，较好估算尿药总量需要5个以上半衰期。E基本正确。对多数药物，在治疗浓度范围内，给药剂量改变，药动学参数不变。但在少数情况下，某个或某些药动学参数会发生改变。第九章 多室模型 一、名词解释 1二室模型：二室模型由中央室和周边室组成，中央室一般由血流丰富的组织、器官与血流组成，如心、肝、脾、肺、肾和血浆，药物在这些组织、器官和体液中的分布较快，能够迅速达到分布平衡；而周边室一般由血流贫乏、不易进行物质交换的组织、器官和体液等构成，如肌肉、骨骼、皮下脂肪等，药物在这些组织、器官和体液中的分布较慢，需要较长的时间才能达到分布平衡。药物在中央室与周边室之间进行可逆的转运，药物的消除主要发生在中央室。 2三室模型：三室模型由中央室与两个周边室组成。中央室一般为血流高灌注隔室，药物以很快的速度分布到中央室（第1室）；以较慢的速度进入浅外室（第2室），浅外室为血流灌注较差的组织或器官，又称组织隔室；以更慢的速度进入深外室（第3室），深外室为血流灌注更差的组织或器官，如骨髓、脂肪等，又称深部组织隔室，也包括那些与药物结合牢固的组织。药物消除一般也发生在中央室。 3AIC判据：AIC是由Akaike等所定义的一种判据(Akaike information criteria)。AIC=NInRe+ 2P，该式中，N为实验数据的个数；Re为权重残差平方和；P是所设模型参数的个数，其值为模型隔室数的2倍。AIC值愈小，则模型拟合愈好。 4混杂参数：通常将分布相混合一级速度常数a和消除相混合一级速度常数称为混杂参数(hybrid parameters)，分别代表分布相和消除相的特征，由模型参数（K12、k21，K10)构成。 二、问答题 1二室模型药物静脉注射给药后，血药浓度曲线先较快地下降，布相，之后较慢地下降，此为消除相。以血药浓度的对数对时间作图为由两条斜率不同的直线相交而成的二次曲线。这是因为在给药后初期药物除了向体外消除，还有向周边室的分布，所以血药浓度在分布相下降较快；而在给药后末期，药物分布基本完成，体内过程以消除为主，所以在消除相血药浓度下降较慢。 2以静脉注射给药为例，应用残数法原理求有关动力学参数的原理如下： (1)以末端血药浓度一时间数据求B和：一般，当t充分大时，A*e-t一0，则 。f pC=A *e-t +B*e-t可以简化为：C=B.e-t；两边取对数，得：。因此，lgC-t曲线的尾端直线段的斜率为，从斜率可求出值，截距为lgB，可求出B。 (2)求曲线前相的残数浓度：根据该直线方程，可以将此直线外推求出曲线前相（分布相）各对应时间点的外推浓度值c，以对应时间点的实测浓度c减去外推浓度值c，即得残数浓度Cr，Cr= C-C=Ae-at。 (3)根据残数浓度求A和：对残数浓度取对数，并对时间作图又得到一直线，根据该残数直线的斜率和截距IgA，即可求出和A。 3隔室数的确定主要取决于：给药途径；药物的吸收速度；采样点及采样周期的时间安排；血药浓度测定分析方法的灵敏度等因素。 模型的判别应采用以下判据综合判断：一般先以血药浓度的对数对时间作图作初步判断，如静脉注射给药后，lgC-t图形为一直线，则可能是单室模型；如不呈直线，则可能属于多室模型。选择残差平方和(SUM)与权重残差平方和(Re)最小的模型。选择拟合度(r2)较大的模型。选择AIC判据较小的模型。F检验，若F计算值大于F界值，则说明模型2优于模型1。 4血管外给药二室模型药物的血药浓度一时间曲线图分为三个时相：吸收相，给药后药物浓度持续上升，达到峰值浓度，在这一阶段，药物吸收为主要过程；分布相，吸收至一定程度后，以药物从中央室向周边室的分布为主要过程，同时还有药物的消除，药物浓度下降较快：消除相，吸收过程基本完成，中央室与周边室的分布趋于平衡，体内过程以消除为主，药物浓度下降较慢。 5血管外给药三室模型示意图如下： 吸收部位及各隔室药物的转运速率方程为：三、计算题 1解：(1)已知该药物符合二室模型，A=4.6mg/L,B=0.6mg/L,=1.2h-l,= 0.05h-l，因此 (2)当t=5时，C= 4.6 *e-t +0.6 *e-t= 0.48 (mg/L)2解：对血药浓度时间数据迸行处理，求算外推浓度和残数浓度如下： (1)求，A，B。 1)利用816h血药浓度数据，以血药浓度对数对时间回归得末端直线方程为：C= 1.177-0.09lt，根据斜率可求得=(-0.091)(-2.303)=0.21 (h-1)，根据截距可求得B= 15.03 (mg/L)。 2)求曲线前相外推浓度C。将0.254.0h各时间点代入上述直线方程，求得外推浓度C如表中所示。 3)求残数浓度Cr。将0.254.0h各时间点的C减去相应的外推浓度C，即得残数浓度Cr。 4)利用0.252.0h残数血药浓度数据，以残数血药浓度对数对时间回归得残数直线方程为：Cr=1.671- 0.800t，根据斜率可求得=(-0.800)(-2.303)：1.84 (h-l)，根据截距可求得A=46.88 (mg/L)。 (2)求k12，k21，k10，Vc。 第十章 多剂量给药 一、名词解释 1稳态血药浓度：多次重复给药，随着给药次数，z的增加，血药浓度不断增加，当n充分大时，血药浓度不再升高，达到稳态水平，这时的血药浓度称为稳态血药浓度。 2负荷剂量：为尽快达到有效治疗的目的，通常第1次给予一个较大的剂量，使血药浓度达到有效治疗浓度，这个首次给予的较大剂量，称为负荷剂量。 3维持剂量：在负荷剂量之后，按给药周期给予的用来维持有效血药浓度水平的剂量。 4坪幅：重复给药达稳态时，在一个给药周期内，稳态血药浓度的渡动幅度称为坪幅。 5达坪分数：指九次给药后的血药浓度Cn与稳态血药浓度Css。的比值。 6平均稳态血药浓度：当血药浓度达到稳态后，在一个剂量间隔时间内，血药浓度一时间曲线下面积除以给药间隔时间所得的商称为平均稳态血药浓度。 7蓄积系数：指稳态血药浓度与第一次给药后的血药浓度的比值。 8波动度：稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度之差与平均稳态血药浓度的比值。 9波动百分数：指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度之差占稳态最大血药浓度的百分数。 10.血药浓度变化率：指稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度之差占稳态最小血药浓度的百分数。 二、选择题 1.C 2.B 3.A 4.B 5. AD 6. BCD 三、问答题 1多剂量给药的血药浓度一时间关系式是在等剂量、等间隔时间的前提下推导出来的。 2达坪分数是指第，z次给药后的平均血药浓度与平均稳态血药浓度相比，相当于平均稳态血药浓度的分数，以fss(n)，表示。 静脉注射给药的达坪分数求算公式为：fss(n)=1-e-nk 血管外给药达坪分数求算公式为： 这是由于血管外给药时药物有一个吸收过程，吸收速率常数ka的大小会影响药物达到稳态的分数。只有当kak，在时吸收基本结束的情况下，才可以不考虑ka对fss(n)，的影响，此时fss(n)=1-e-nk 3多剂量血管外给药的稳态峰浓度为： 影响稳态峰浓度的因素有：药物的消除速率常数k，吸收系数F，给药剂量Xo，药物的表观分布容积以稳态达峰时间tmax，给药间隔时间。 4蓄积系数R是一个比值，是稳态血药浓度与第一次给药后血药浓度之比。蓄积系数不是用来衡量过量剂量的绝对值，而是用来衡量频繁给药所导致的药物累积。影响R的因素有消除速率常数k和给药间隔时间。若第一个剂量选择不当，稳态血药浓度有可能不对，因此，必须正确选择给药剂量和给药间隔时间，避免发生显著的药物累积。对于频繁给药所引起的药物累积，蓄积系数R是一个很有用的指标，它可适用于任何药物，且适用于无论是否有组织结合。 5描述血药浓度波动程度的参数有：波动百分数(PF)、波动度(DF)、血药浓度变化率。 四、计算题 1解：该药消除半衰期tl/2为3小时，则消除速率常数： 则： 因此，以7.5mg/kg的剂量、给药间隔时间5.4小时多剂量静脉注射，可使稳态血药浓度在治疗范围内。 2解：由于头孢噻肟的消除半衰期为1.5小时，而给药时间为3天，可知已达稳态，因此即为所求稳态血药峰浓度。 6解：由于=6h，31小时为第6次给药后1小时，已达稳态，即为求稳态1小时的血药浓度。 7解：根据 8解：根据 9解：由于=6h，38小时为第7次给药后2小时，已达稳态，即为求稳态2小时的血药浓度。 10.解：根据式(10-11)，求得： 即第7次口服给药后3小时的血药浓度为23.9g/ml。11.解：12.解：由于=6h，40小时为第七次给药后4小时，已达稳态。即为求稳态4小时时的血药浓度13解：14解： 15解 因半衰期远比给药间隔长，故可采用静脉注射和静脉滴注公式近似计算口服后体内药量。 第1周末体内药量为： 第2周末体内药量为： 第3周末体内药量为： 第4周末体内药量为： 第5周末体内药量为：第5周末体内药量即为有效药量，则维持剂量为： 16.解：已知CminSS= 3mg/L,t1/2=3.7h,=8h,V=1.8x60=108L 由根据式(10-25)，有：17.解：已知CminSS=l0g/ml,t1/2=8h,V=12L,=8h根据得：由于=tl/2，所以： Xo *=2Xo=2x120= 240(mg)当给药间隔时间由原来的8小时改为4小时，有： 18解： 19.解：根据Cl=kV,得： 以治疗理想浓度14g/ml为多剂量给药的平均稳态血药浓度，即： 则： 即可按每1小时给42mg;每4小时给168mg;每6小时给252mg;每8小时给336mg的方案给药均可使平均稳态血药浓度为14g/ml。根据所给片剂现有250mg及300mg两种规格，可设计每6小时给药一次，每次250mg;或每8小时给药一次，每次300mg两种给药方案。如按每6小时口服一次，每次250mg，可分别求得稳态最大血药浓度及稳态最小血药浓度。 由于ka=1.5h-1，=6h，在剂量间隔结束（即）时吸收已完成，故有： 如按每8小时口服300mg，则： 由于每8小时服用300mg，间隔时间长，致使稳态最小血药浓度小于l0g/ml，因止采用每6小时给药250mg的方案较合适。第十三章 药物动力学在临床药学中的应用一、简答题1. 答：TDM的意义：（1）指导临床合理用药、提高治疗水平。（2）确定药物合并用药的原则。（3）药物过量中毒的诊断。（4）作为临床辅助诊断的手段。（5）作为医疗差错或事故的鉴定依据及评价患者用药依从性的手段。以下情况需要进行TDM：（1）治疗指数低的药物。（2）具有非线性动力学特征的药物。（3）肝、肾、心及胃肠功能损害。（4）合并用药。（5）治疗作用与毒性反应难以区分。2. 答：创新药物研究中，药物代谢研究的主要内容包括：（1）药物的代谢途径及物质平衡研究。（2）药物的酶催化机制研究。（3）药物与酶的相互作用研究。（4）药物的剂型因素及生理因素对药物代谢的影响。第十四章 药物动力学在新药研究中的应用1、 名词解释1生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入体循环的速度和程度。2绝对生物利用度：是药物吸收进入体循环的量与给药剂量的比值，是以静脉给药制剂(通常认为静脉给药制剂生物利用度为100%)为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量。3相对生物利用度：又称比较生物利用度，是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量，是同一种药物不同制剂之间比较吸收程度与速度而得到的生物利用度。4生物等效性：是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，给予相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。5延迟商：是缓控释制剂稳态时血药浓度波动情况的评价指标之一，为受试制剂与参比制剂半峰浓度维持时间的比值，可表示血药浓度时间曲线峰的宽度，它与药物动力学模型无关，与生物利用度没有直接关系。二、问答题 1根据研究样品的特性，取样点通常可安排913个点不等，一般在吸收相至少需要23个采样点，对于吸收快的血管外给药的药物，应尽量避免第一个点是；在附近至少需要3个采样点；消除相需要46个采样点。整伞采样时间至少应持续到35个半衰期，或持续到血药浓度为的1/101/20。2生物样品的特点为取样量少、药物浓度低、干扰物质多以及个体差异大，因此必须建立灵敏、专一、精确、可靠的生物样品定量分析方法，并根据具体目的对方法进行确证。药物动力学研究时，进行测定方法方法学确证的评价指标包括：精密度、准确度、特异性、样品稳定性、灵敏度以及标准曲线和定量范围等。其中精密度主要包括日内和日间精密度，准确度以回收率来体现，灵敏度则主要以定量下限来表示。3生物利用度是指药物吸收进入体循环的速度和程度。进行药物生物利用度评价时的最主要参数包括血药浓度一时间曲线下面积AUC、达峰时t和峰浓度。其中AUC与药物吸收的总量成正比，代表药物吸收的程度，主要代表吸收的速度，是与治疗效果及毒性反应有关的参数，与吸收速率有关，也与药物吸收的程度相关。4临床前药物动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要作用。在药效学和毒理学评价中，药物或活性代谢物浓度数据及其相关药物动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据；在药物制剂学斫究中，临床前药物动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据；在临床研究中，临床前药物动力学研究结果能为设计和优化临床研究给药方案提供有关参考信息。对于未上市的速释、缓释、控释制剂，可以通过临床前药物动力学研究考察单次给药和多次给药后该制剂的药物动力学行为，并与已上市的被仿制产品或普通制剂比较，考察试验制剂的释药特征。对新组成的复方制剂，临床前药物动力学研究则可以提供组方合理性的药物动力学依据。5由于生物等效性评价的药物动力学指标中AUC与为非正态分布，接近对数正态分布，其变异随平均值增大而增大，经对数转换后可成为正态分布或接近正态分布的参数，使其数据趋于对称，变异与平均值无关。此外，生物等效性评价主要比较制剂间各动力学参数平均值的比值，而不是比较差值，平均值的比值经对数转换后可成为平均值的差值。 6缓、控释制剂的重要特征表现在多次给药时血药浓度波动幅度小，且在治疗所需浓度范围内维持时间长。目前常用的评价缓、控释制剂进行生物利用度试验时与稳态血药浓度波动相关的参数主要包括：坪时间，包括半峰浓度维持时间、治疗维持时间和延迟商等3种表示方式；血药浓度超过平均稳态血药浓度的维持时间；峰谷波动百分率或波动度；峰谷摆动率；AUC波动百分率和波动系数等。其中由于波动度或峰谷波动百分率通过消除了个体及个体间清除率不同对结果的影响，被认为是一较好的评价指标。7提示：本习题具有较大的答题自主性，主要考察大家对生物等效性试验的总体把握。答题时主要的考虑点应包括：试验设计方案如何确定，数据如何获得，需获得的数据种类，数据如何处理，以及结果如何判断等。主要根据试验药品和市售药品的AUC、和等参数进行生物等效性评价。8(1)从题中已知试验制剂的生物利用度好于上市制剂，但茌决定能否批准上市前应首先考虑两制剂是否生物等效，若统计结果显示两者具有生物等效性，按照SFDA的相关规定则可以批准试验制剂生产上市。若结果为两制剂生物不等效，则不能认为试验制剂优于上市制剂而批准其上市。 (2)若结果判断为两制剂生物不等效，则两制剂不具有一致的药效。 (3)因为生物利用度的指标包括AUC、和等，当AUC和都有显著提高时，服用该试验制剂，对于某些治疗窗狭窄的药物有可能会出现因生物利用度提高而导致的毒副反应。三、 计算题 1剂量为349mg。 提示：假设有效血药浓度为，然后按照例题的公式进行计算。 2片剂的绝对生物利用度为75.66%。栓剂的绝对生物利用度为88.38%。 提示：可采用梯形法分别计算各剂型的AUC，并按照教科书中公式(14-6)进行绝对生物利用度计算，片剂和注射剂采用同一剂量，无需进行剂量校正，而栓剂的剂量与注射剂不同，需进行剂量校正。*根据计算时取点的数目不同，结果可有所变化。第15章 药物动力学研究进展一、填空题1血流速度，组织容积，药物的游离分数，内在清除率，表观分配系数2建立模型，收集各类参数，模型的拟合并求算有关的模型参数二、名词解释1PK-PD模型：将药物动力学和药效动力学结合起来，增加作用部位的效应室，组成药物动力学和药效动力学结合模型。2效应室：为与含药物的血浆室连接的虚拟的药效动力学房室，不是药物动力学模型的一部分。3.时辰药动学：是研究药物及其代谢物在体内过程中的节律性变化以及规律和机制的科学，是介于时辰生物学与药物动力学的分支学科。三、问答题 1生理药物动力学模型为一种在药物的体内过程、机体的解剖学特性、生理生化参数三者之间建立一定数学关系的模型。这种生理学模型能够真实反映器官或组织中药物浓度的经时过程，能更清楚地了解药物在体内的分布状况。 优点在于模型参数具有真实的生理解剖学意义，和真实生理解剖上的量值相对应，这种模型为各类动物之间药物动力学资料的相关关系提供了合理基础，可以利用动物的生理学和解剖学参数来预测药物对人体的作用。 不足之处为采用的微分方程组通常较大，在模拟和求近似数值解时难度较大，需要依靠大型计算机才能解决，限制了模型的推广祁应用。另外，人体的有关资料显然不易获得，目前主要依靠动物试验，要取得足够资料，实验工作量比较大。 2生理药物动力学模型参数包括：生理解剖学参数，如血液灌注的流量和组织、器官的容积。它们通常是体重的函数，在各种哺乳动物之间具有很好的相似性。可根据动物实验数据进行种属间外推或从临床数据进行种属内推预测人体药物动力学或药效学。生化参数，如药物的游离分数、内在清除率和表观分配系数。药物的游离分数直接影响到药物的体内分布、代谢和排泄的过程；内在清除率反映具体组织或器官对药物的清除能力；表观分配系数是组织中药物浓度和血液中药物浓度的比值，直观反映药物在体内各脏器和组织中的分布特征。 3判别效应室归属常用的方法有：Wagner法：分别将各室内药量的经时变化规律与效应的经时变化规律进行比较，以丽者的变化情况是否同步来判别效应室的归属。Gibaldi法：通过观察多剂量给药后各室中产生同一强度的效应所需要的药量是否相同来判别效应室的归属。Palzow法：通过作图的方法来确定效应室的归属。Sheiner法：原PK模型中增设一个效应室，把效应室看成一个独立的房室，而不是归属在哪一个房室中，效应室与中央室按一级过程相连。 4药动学，药效学的关联方式有：直接连接和间接连接；直接效应和间接效应；软连接和硬连接；时间非依赖性和时间依赖性。 5生物技术药物的生物药剂学特性有：与药物分子量、分子组成、结构、作用靶点有关；表观分布容积一般较小，接近血浆容积；口服给药、经皮给药、眼部或喷雾给药生物利用度较低，一般需静脉注射、肌内注射或皮下注射；代谢、排泄与内源性同类分子相似，肝肾代谢和细胞内吞的代谢降解占重要地位，原形药物排泄量极低；某些生物技术药物可能存在靶向性分布特点。 6生物技术药物动力学研究中常用的分析方法主要包括：同位素标记法，该方法灵敏度高。同位素标记方法包括内标记法和外标记法。免疫学分析法，免疫分析方法迅速、灵敏、经济并适用于批处理。免疫学分析方法包括EIA、ELISA、高灵敏度ELISA，荧光免