《细胞信号转导》PPT课件.ppt

细胞信号转导,第十七章,CellCommunicationandSignalTransduction,概述,信号转导:signaltransduction外源信息传入细胞内并引起细胞应答的过程.,多细胞生物通过细胞间复杂的信号传递系统来传递信息，从而调控机体活动。,细胞通讯:cellcommnucation细胞间相互识别.,细胞信号转导：细胞对环境信号的应答，启动细胞内信号转导通路，最终调节基因表达和代谢的生理反应。,细胞信息传递方式,通过相邻细胞的直接接触,通过细胞分泌各种化学物质来调节其他细胞的代谢和功能,具有调节细胞生命活动的化学物质称为信息物质,跨膜信号转导的一般步骤,特定的细胞释放信息物质,信息物质经扩散或血循环到达靶细胞,与靶细胞的受体特异性结合,受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统,靶细胞产生生物学效应,第一节细胞信号和受体,一、细胞间通讯类型,定义细胞间信息物质(extracellularsignalmolecules)是由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质的统称，又称作第一信使。,二、化学信号的种类,(一)信号分子1.膜表面信号分子糖蛋白,糖脂2.化学信号分子脂溶性,水溶性;激素;神经递质;细胞因子,生长因子.,细胞和信号分子之间的关系：,cell,s,s,s,cell,cell,cell,s,化学性质*蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因子、胰岛素等）*氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺素等）*类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等）*脂酸衍生物（如前列腺素）*气体（如一氧化氮、一氧化碳）等,由神经元细胞分泌；通过突触间隙到达下一个神经细胞；作用时间较短。,例如：乙酰胆碱、去甲肾上腺素等,内分泌信号,特点由特殊分化的内分泌细胞分泌；通过血液循环到达靶细胞；大多数作用时间较长。,例如胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等,按内分泌激素的化学组成分为,含氮激素如肾上腺素、甲状腺、促甲状腺激素、胰高血糖素、胰岛素、生长激素等,类固醇激素如性激素、皮质醇、醛固酮等,按激素受体的分布部位：,胞内受体激素:甲状腺素、类固醇激素胞膜受体激素:除甲状腺素外其他的含氮激素,旁分泌信号(paracrinesignal,特点由体内某些普通细胞分泌；不进入血循环，通过扩散作用到达附近的靶细胞；一般作用时间较短。,例如生长因子、前列腺素等。,气体信号,例如*NO合酶（NOS）通过氧化L-精氨酸的胍基而产生NO*血红素单加氧酶氧化血红素产生的CO,其他,有些细胞间信息物质能对同种细胞或分泌细胞自身起调节作用，称为自分泌信号(autocrinesignal),有些细胞间信息物质可在不同的个体间传递信息，如昆虫的性激素。,激素的作用机制,水溶性激素：蛋白质、肽类激素儿茶酚胺类激素,脂溶性激素：类固醇类激素甲状腺激素视黄酸,1,2,图16-1,（二）细胞内信号转导,定义,细胞内信息物质(intracellularsignalmolecules)第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传递细胞调控信号的化学物质。,化学性质,第三信使(thirdmessenger),负责细胞核内外信息传递的物质，又称为DNA结合蛋白，是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，能调节基因的转录。如立早基因(immediate-earlygene)的编码蛋白质。,在细胞内传递信息的小分子物质，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯酸及其代谢产物等。,第二信使(secondarymessenger),细胞间信息物质影响细胞功能的途径,目录,三、细胞分泌化学信号的作用方式,内分泌旁分泌自分泌,作用距离最远的内分泌（endocrine）系统化学信号，称为激素；属于旁分泌（paracrine）系统的细胞因子，主要作用于周围细胞；有些作用于自身，称为自分泌（autocrine）。作用距离最短的是神经元突触内的神经递质（neurotransmitter）。,4.突触传递,1.内分泌,2.旁分泌,5.气体分子（扩散）,图17-1,三、细胞分泌化学信号的作用方式,3.自分泌,四、受体,Receptor,能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称配体(ligand)。,（一）受体的定义,是细胞膜上或细胞内能特别识别生物活性分子并与之结合的成分，它能把识别和接受的信号正确无误地放大并传递到细胞内部，进而引起生物学效应的糖蛋白质，个别是糖脂。,二、受体的特征,配体受体结合曲线,（三）受体的分类与结构,存在于细胞质膜上的受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。根据其结构和转换信号的方式又分为三大类：离子通道受体，G蛋白偶联受体和单跨膜受体。,膜受体(membranereceptor),目录,受体既可以位于细胞膜也可以位于细胞内,受体按照其在细胞内的位置分为：,细胞表面受体细胞内受体,接收的是不能进入细胞的水溶性化学信号分子和其它细胞表面的信号分子，如生长因子、细胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等。,接收的信号是可以直接通过脂双层胞膜进入细胞的脂溶性化学信号分子，如类固醇激素、甲状腺素、维甲酸等。,1.离子通道受体配体依赖性离子通道,乙酰胆碱受体,作用：参与电兴奋性细胞间的突触信号快速传递特点：受体本身构成离子通道举例：N型乙酰胆碱，-氨基丁酸受体,乙酰胆碱受体的结构与其功能,2.G蛋白偶联受体(G-proteincoupledreceptors,GPCRs)又称七个跨膜螺旋受体/蛇型受体(serpentinereceptor),G蛋白偶联受体的结构矩型代表-螺旋，N端被糖基化，C端的半胱氨酸被棕榈酰化。,目录,七跨膜受体(G蛋白偶联受体）,A酶Aa受体G蛋白效应蛋白离子通道,图17-3,特点：受体本身具有“酶”活性受体结合部位在外催化部位在内,图17-4,3.催化型受体,与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，如胰岛素受体insulingrowthfactorreceptor,IGF-R表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGF-R)。,与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。,非酪氨酸蛋白激酶受体型,酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）,目录,酶活性的受体结构PKH：激酶样结构域GC：鸟苷酸环化酶结构域,目录,三种膜受体的特点,受体的结构,4.核受体(intracellularreceptor)位于细胞浆和细胞核中的受体，全部为DNA结合蛋白。,高度可变区,位于N端，具有转录活性,DNA结合区,含有锌指结构,激素结合区,位于C端，结合激素、热休克蛋白，使受体二聚化，激活转录,铰链区,细胞内受体-转录因子(蛋白质)三个结构域:“激素结合区”“DNA结合区”:高度同源性.富含Cys,锌指结构“变区”:激活转录(启动子/细胞专一性),核受体结构示意图,目录,受体结构的特点,*受体的N端可有不同的糖基化。,*受体内有一些高度保守的半胱氨酸残基，对维持受体的结构起到关键作用。,*胞内的第二和第三个环能与G-蛋白相偶联。,一、G蛋白(guanylatebindingprotein),鸟苷酸结合蛋白（guaninenucleotidebindingprotein，Gprotein）简称G蛋白，是一类和GTP或GDP相结合、位于细胞膜胞浆面的外周蛋白，由、三个亚基组成。有两种构象：非活化型；活化型,第二节G蛋白偶联受体的信号转导,七跨膜受体(G蛋白偶联受体）,(一)G蛋白结构：,1.三聚体G蛋白,与膜受体偶联2.结构：三种亚基固定于细胞膜内侧3.特性：具GTP酶的活性,(二)G蛋白的种类,种类：Gs:(StimulatoryGprotein)(+)腺苷酸环化酶cAMPGi:(inhibitoryGprotein)(-)腺苷酸环化酶cAMPGq:活化磷脂酶C-,二、跨膜信号转导的机制,（一）Gs的作用机制RS和AC的偶联蛋白，产生腺苷酸环化酶,两种G蛋白的活性型和非活性型的互变,目录,R,H,AC,GDP,GTP,腺苷酸环化酶,AC,ATP,cAMP,的作用机制,信号分子,受体,G蛋白,腺苷酸环化酶,ATPcAMP,A激酶,ProPro-p,生理功能调节,（三）Gq的信号转导作用,信号分子-RPIP2-IP3-DG-Ca+,G蛋白循环,三、胞内信号转导通路,cAMP-蛋白激酶途径,Ca2+-依赖性蛋白激酶途径,cGMP-蛋白激酶途径,酪氨酸蛋白激酶途径,核因子途径,TGF-途径,（一）cAMP-蛋白激酶途径,组成,胞外信息分子，受体，G蛋白，腺苷酸环化酶(adenylatecyclase，AC)，cAMP，蛋白激酶A(proteinkinaseA，PKA),1.cAMP的合成与分解,cAMP,ATP,AMP,磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE),腺苷酸环化酶(adenylatecyclase,AC),2cAMP的作用机理,PKA的激活R调节亚基C催化亚基,目录,R,R,（cAMP-dependentproteinkinase，PKA）,R：调节亚基C：催化亚基,cAMP,蛋白激酶A,3PKA的作用,对代谢的调节作用,通过对效应蛋白的磷酸化作用，实现其调节功能。,肾上腺素对糖原代谢的影响,肾上腺素受体,肾上腺素受体复合物,激活蛋白,激活AC,ATP,cAMP,目录,受cAMP调控的基因中，在其转录调控区有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，称为cAMP应答元件(cAMPresponseelement,CRE)。可与cAMP应答元件结合蛋白(cAMPresponseelementboundprotein,CREB)相互作用而调节此基因的转录。,(2)对基因表达的调节作用,ATP,cAMP,蛋白磷酸化,结构基因,细胞核,DNA,蛋白质,cAMP-蛋白激酶A途径,+,+,G蛋白活化,（sGTP）,+,ATP,组成,胞外信息分子，受体，G蛋白,蛋白激酶C(PKC),磷脂酶C(PLC),甘油二脂(DAG),三磷酸肌醇(IP3),Ca2+,组成：,（二）DG/Ca2+PKC信号通路,1.双信使（DAG，IP3）产生与灭活,PIP2,PLC,DAG+IP,激素受体,G蛋白活化（pGTP）,磷脂酰肌醇4，5二磷酸,质膜,胞浆,第三节细胞内Ca2+稳态平衡与Ca2+信号通路,1.Ca2+信号产生与终止,组成,胞外信息分子，G蛋白,蛋白激酶C(proteinkinaseC,PKC),磷脂酶C(phospholipaseC,PLC),甘油二脂(diacylglycerol,DAG),三磷酸肌醇(inositol1,4,5triphosphate,IP3),(1)DAG，IP3的生物合成和功能,PIP2,PLC,DAG+IP,除PLC能特异性地水解PIP2生成DAG外，还可通过下面途径生成DAG。,磷脂酰胆碱(PC),磷脂酸(PA)+胆碱,DAG,磷脂酶D(PLD),DAG，IP3的功能,DAG：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激活PKC,IP3：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内Ca2+释放,(2)PKC的结构与生理功能,结构与分型：其氨基酸序列有四个保守区（C1、C2、C3、C4)和可变区（），分为调节域和催化域。,分类,Ca2+依赖型：，,Ca2+非依赖型：、,调节基因表达PKC对基因的活化分为早期反应和晚期反应。,*PKC的生理功能,调节代谢活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝、苏氨酸残基磷酸化。靶蛋白包括：质膜受体、膜蛋白和多种酶。,PKC对基因的早期活化和晚期活化,目录,二、钙调素（Calmodulin）a.结构:单链多肽4个Ca2+结合位点b.作用别构(1)Ca2+CaM(+)直接与靶酶结合(2)Ca2+CaM效应CaM激酶(CaM-PK),CaM,钙调蛋白(calmodulin,CaM)有四个Ca2+结合位点。与Ca2+一起激活CaM激酶，磷酸化多种功能蛋白质（丝、苏氨基酸残基）。,钙离子的信号功能主要是通过钙调蛋白实现,钙调蛋白（calmodulin，CaM）可看作是细胞内Ca2+的受体。,乙酰胆碱、儿茶酚胺、加压素、血管紧张素和胰高血糖素等,胞液Ca2+浓度升高,CaM,CaM,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Ca2+,CaM发生构象变化后，作用于Ca2+/CaM-依赖性激酶（CaM-K）。,专一功能CaM-K,多功能CaM-K,肌球蛋白轻链激酶:调节肌肉收缩磷酸化酶激酶:调节糖原分解延长因子2激酶:调节蛋白合成,Ca2+/CaM-依赖性激酶I,Ca2+/CaM-依赖性激酶II,三.CaM激酶信号通路,第四节催化型受体和酶偶联受体的信号传导,1.受体型TPK（位于细胞质膜上）如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基因（erb-B、kit、fins等）编码的受体,2.非受体型TPK（位于胞浆）如底物酶JAK和原癌基因（src、yes、ber-abl等）编码的TPK,酪氨酸蛋白激酶,生长因子类受体属于PTK,部分受体型PTK结构示意图,1.受体的结构（PTK)环状受体配体依赖性离子通道4-5个亚基构成，每个亚基由4-5跨膜螺旋组成,受体酪氨酸激酶信号转导系统,信号分子受体受体酶活性的激活Ras途径,生长因子具有酪氨酸激酶活性受体二聚体机制,受体酪氨酸激酶EGF+EGF受体Pro-P(cascade反应)(Tyr激酶)(Ras途径)“受体二聚体”机制激活受体Tyr结构式(自身磷酸化),TPK催化受体型,1.受体型TPK-Ras-MAPK途径,GRB2(growthfactorreceptorboundprotein2）,SH2域(srchomology2domain)细胞内某些连接物蛋白共有的氨基酸序列，与原癌基因src编码的酪氨酸蛋白激酶区同源，该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。,组成：催化性受体，GRB2,SOS,Ras蛋白,Raf蛋白，MAPK系统,SOS(sonofsevenless)富含脯氨酸，可与SH3结合，促使Ras的GDP换成GTP。,Ras蛋白：原癌基因产物，类似与G蛋白的G亚基,Raf蛋白：具有丝苏氨酸蛋白激酶活性,MAPK系统(mitogen-activatedproteinkinase),包括MAPK、MAPK激酶（MAPKK）、MAPKK激酶（MAPKKK），是一组酶兼底物的蛋白分子。,目录,Ras途径1.具有SH结构域的蛋白质A.SH:SRChomology癌基因Src中发现的一段序列B.二种结构域SH2-识别磷酸化的Tyr残基e.g.GAP(和激活受体结合)GRB2SH3-与其它蛋白质结合,Ras下游的信号介导物,图17-17,终止活性,启动活性,图17-15,细胞外信号EGF、PDGF等,具PTK活性的受体,Ras-GTP,细胞膜,二聚化,目录,干扰素诱导JAK、STAT复合体核内转移及调节基因转录机制,目录,受体鸟苷酸环化酶转导系统特点：受体具GC活性无需G蛋白介导,（二）鸟氨酸环化酶的信号传导,信号分子,受体,GTPcGMP,G激酶,ProPro-p,生理功能调节,受体鸟苷酸环化酶转导系统,心钠素NO,二、酪氨酸激酶偶联型受体信号转导,信号分子受体受体酶活性的激活Ras途径,生长因子具有酪氨酸激酶活性受体二聚体机制,（一）酪氨酸激酶偶联受体EGF+EGF受体Pro-P(cascade反应)(Tyr激酶)(Ras途径)“受体二聚体”机制激活受体Tyr结构式(自身磷酸化),图17-14,NF-B的激活过程示意图,目录,JAK-STAT信号通路,T细胞抗原受体、B细胞抗原受体、肥大细胞表面的IgE受体。,属于酶偶联受体，它们自身不具备蛋白酪氨酸激酶活性；非受体型的Src家族蛋白酪氨酸激酶和ZAP70家族蛋白酪氨酸激酶是这一类受体的直接信号转导分子。下游分子包括PLC、MAPK家族的活化，并有多种衔接蛋白参与。,大部分白细胞介素（interlukin,IL）受体属于酶偶联受体。,通过JAK（JanusKinase）-STAT（signaltransducerandactivatoroftranscription）通路转导信号。细胞内有数种JAK和数种STAT的亚型存在，分别转导不同的白细胞介素的信号。,白介素介导的信号转导通路,该途径主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。,第五节细胞内核信息转导,配体类固醇激素甲状腺激素靶细胞中：上游跨膜信号转导中游胞浆信号转导下游核内信号转导,一、核受体介导的信号转导,位于细胞内的受体多为转录因子，与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，在转录水平调节基因表达。该型受体结合的信息物质有类固醇激素、甲状腺素、维甲酸、维生素D等，它们进入细胞后，有些可与其位于细胞核内的受体相结合形成激素-受体复合物，有些则先与其在细胞质内的受体相结合，然后以激素-受体复合物的形式穿过核孔进入核内。,类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体调节生理过程,目录,核受体结构及作用机制示意图,二、转录因子调控的信号转导,（一）磷酸化是信号通路开关分子,蛋白激酶（proteinkinase）与蛋白磷酸酶（proteinphosphatase）催化蛋白质的可逆性磷酸化修饰。蛋白质的磷酸化与去磷酸化是控制信号转导分子活性的最主要方式。磷酸化修饰可能提高酶分子的活性，也可能降低其活性，取决于酶的构象变化是否有利于酶的作用。,蛋白质的可逆磷酸化修饰是最重要的信号通路开关,酶的磷酸化与脱磷酸化,H2O,Pi,磷蛋白磷酸酶,ATP,ADP,蛋白激酶,-O-PO32-,磷酸化的酶蛋白,蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶,蛋白激酶是催化ATP-磷酸基转移至靶蛋白的特定氨基酸残基上的一大类酶。,蛋白激酶的分类,第六节,细胞信号转导网络,SignalTransductionandDiseases,*家族性高胆固醇血症：LDL受体缺陷,*非胰岛素依赖型糖尿病：胰岛素受体减少或功能障碍,*其他:如霍乱和白日咳的发病与G蛋白的异常有关,对发病机制的深入认识为新的诊断和治疗技术提供靶位,信号转导机制研究在医学发展中的意义,信号转导分子的异常可以发生在编码基因，也可以发生蛋白质合成直至其细胞内降解的全部过程的各个层次和各个阶段。从受体接受信号直至最后细胞功能的读出信号发生的异常都可以导致疾病的发生。,一、信号转导分子的结构改变是许多疾病发生发展的基础,与GPCR信号通路密切相关的G蛋白基因突变可以导致一些遗传性疾病，如色盲、色素性视网膜炎、家族性ACTH抗性综合征、侏儒症、先天性甲状旁腺功能低下、先天性甲状腺功能低下或功能亢进等。,G蛋白在细菌毒素的作用下发生化学修饰而导致功能异常是一些细菌感染致病的分子机制。这些疾病包括霍乱、破伤风等等。,G蛋白与感染性疾病,肿瘤的发生和发展涉及多种单跨膜受体信号通路的异常，许多癌基因或抑癌基因的编码产物都是该信号通路中的关键分子，尤其是各种蛋白酪氨酸激酶，更是与肿瘤发生密切相关。,二、细胞信号转导分子是重要的药物作用靶位,信号转导分子的激动剂和抑制剂是信号转导药物的研究出发点。,一种信号转导干扰药物是否可以用于疾病的治疗而又具有较少的副作用，主要取决于两点。一是它所干扰的信号转导途径在体内是否广泛存在，如果该途径广泛存在于各种细胞内，其副作用则很难得以控制。二是药物自身的选择性，对信号转导分子的选择性越高，副作用就越小。,