口服药物输运研究进展.ppt

口服药物输运研究进展专业：细胞/组织工程与生物材料姓名：田洁学号：20121902057导师：王贵学教授,一、口服药物简介,优点安全、方便和经济缺点吸收缓慢，影响因素较多，有时会改变药物吸收速率和程度、生物利用度低生物利用度：制剂中药物被吸收进入人体循环的速度与程度,二、口服药物吸收的过程,首先,药物从释药系统中释放进入消化液然后,溶解在消化液中的药物跨过胃肠道黏膜上皮细胞进入门静脉最后,药物由门静脉进入肝脏,只有未被肝代谢的药物才能进入体循环发挥疗效,吸收部位：胃肠。胃：不是药物吸收的主要部位。弱酸性药物在胃中容易吸收，但对酸不稳定的药物可能分解失活。肠道：营养成分及药物的主要吸收部位。吸收部位：主要在小肠（1）停留时间长，经绒毛吸收面积大（2）毛细血管壁孔道大，血流丰富（3）pH5-8，对药物解离影响小，大多数药物属于弱酸性药物)胃肠道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-l.0直肠0.02胃0.1-0.2小肠100大肠0.04-0.07,三、口服药物吸收的途径,1.细胞通道转运(transcellularpathway):-药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用，穿过细胞而被吸收的过程。-存在多种药物转运蛋白，这是脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的通道，是多数药物吸收的主要途径。,2.细胞旁路通道转运(paracellularpathway)-是指一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的过程。-小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。,口服药物转运机制,药物跨膜转运机制示意图,四、影响药物吸收的生理因素,1、消化系统因素-（1）胃肠液的成分与性质-（2）胃排空和胃空速率-（3）肠内运行-（4）食物的影响-（5）胃肠道代谢作用的影响2、循环系统因素3、疾病因素,（1）胃肠液的成分与性质-pH环境：17.6不等，不同的pH环境决定弱酸性弱碱性物质的解离状态-含有酶类：胃蛋白酶、胰酶能分解多肽及蛋白质物质-胆酸盐：表面活性剂，能增加难溶性药物的溶解度，提高其生物利用度。-粘性多糖蛋白复合物：某些药物可与其结合而使药物不能或不完全吸收。-不流动水层（stagnantlayer）：是高脂溶性药物透膜吸收的屏障-溶媒牵引效应（solventdrageffect）：水分的吸收对药物跨膜转运有促进作用,1、消化系统因素,(2）胃排空和胃空速率,胃排空:胃内容物从胃幽门排入十二指肠的过程胃空速率（gastricemptyingrate）:用来描述胃排空的速度。由于小肠表面积大，大多数药物的主要吸收部位在小肠，故胃排空加快，到达小肠部位所需的时间缩短，有利于药物吸收，产生药效时间也加快。胃排空速率与胃内容物体积成正比,影响胃空速率的因素：,食物理化性质的影响：稀的食物快于稠的、液体快于固体；胃内容物粘度、渗透压：低粘度、低渗透压胃内容物，一般胃空速率较大；食物的组成：糖类蛋白质脂肪；药物的影响：服用某些药物如抗胆碱药、抗组胺药、止痛药、麻醉药等使胃空速率都可下降；其他因素：如右侧卧比左侧卧胃排空快，精神因素等也会对胃排空产生影响。,（3）肠内运行,小肠的固有运动有节律性分节运动、蠕动运动和黏膜与绒毛的运动三种分节运动以肠环型肌的舒张与收缩运动为主，常在一段小肠内进行较长时间（20min），很少向前推进，使小肠内容物不断分开又不断混合，并反复与吸收黏膜接触蠕动运动使内容物分段向前推进，速度较慢，通常是到达一个新的肠段，再开始分节运动黏膜与绒毛的运动是由局部刺激而发生的黏膜肌层收缩造成的，有利于药物的充分吸收-肠内运行受到：药物、生理、病理因素的影响,（4）食物的影响,延缓或减少药物的吸收-固体制剂崩解、溶出，扩散,-药物溶解度等-胃排空促进药物的吸收-胆汁分泌：增加了难溶性药物的溶解度而促进其吸收；-胃排空：可延长溶出较慢的药物在胃内滞留；有部位特异性吸收的药物可因食物减慢胃空速率而增加吸收；-血流量增加：药物转运加快，吸收增加，药物的生物利用度增大；,（5）胃肠道代谢作用的影响,消化道黏膜内存在着多种消化酶和肠道菌丛产生的酶肠道代谢可在肠腔进行，也可在肠壁发生，既可在细胞内产生，也可在细胞外进行。主要有水解反应、结合反应等,2、循环系统因素,（1）胃肠血流速度-当药物的透膜速率小于血流速率时，透膜是吸收的限速过程-当透膜速率大于血流速率时，血流是吸收的限速过程。-血流下降，吸收部位运走药物的能力降低，不能维持漏槽状态（sinkstate），药物吸收降低。-漏槽状态：在胃肠道中，溶出的药物透膜后不断地从血液循环运走，使胃肠道膜两侧始终维持较高的药物浓度差,（2）肝首过作用,在肝药酶作用下，药物可产生生物转化而使药物进入体循环前降解或失活，这种作用称为“肝首过作用”或“肝首过效应（liverfirstpasseffect）”。肝首过效应愈大，药物被代谢越多，其血药浓度也愈小，药效会受到明显的影响。,淋巴液的流速比血流慢得多，约为血流的1/5001/1000。经淋巴系统吸收的药物不经过肝脏，不受肝首过作用的影响。大分子药物、淋巴靶向药物,（3）淋巴循环,肝首过作用,3、疾病因素,疾病常造成生理功能紊乱从而影响药物吸收：-胃酸缺乏病人，其胃的pH的变化影响药物从剂型中的溶出及吸收；-腹泻时肠内容物快速通过小肠而能降低药物的吸收，或改变肠绒毛生理功能干扰吸收；-器官组织切除-甲状腺功能障碍-肝脏疾病：-门脉高压症伴有小肠黏膜水肿或结肠异常，影响药物从消化道吸收-肝硬化病人由于肝细胞活性下降及合并门静脉旁路，可引起口服生物利用度的增加,（一）解离度构成消化道上皮细胞膜为类脂膜，它是药物吸收的屏障。通常脂溶性较大未解离型分子容易通过，而解离后的离子型不易透过，难以吸收。药物的吸收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油/水分配系数的学说。,五、影响药物吸收的物理化学因素,（二）脂溶性,定义：是指物质能在非极性溶剂(如苯、乙醚、四氯化碳、石油醚等)中溶解的性能。胃肠上皮细胞为类脂膜，是药物吸收的通道，也是一层屏障。评价药物脂溶性大小的参数是油/水分配系数（Ko/w,P）。针对单纯扩散的药物,药物脂溶性、分子量与透膜性的关系,六、影响溶出的药物理化性质,溶出度(dissolution)是指在规定溶出介质中，药物从片剂或胶囊剂等固体制剂溶出的速度和程度1.药物的溶解度2.粒子大小3.多晶型4.溶剂化物-药物含有溶媒而构成的结晶称为溶剂化物。-溶剂为水的称为水合物，不含水的为无水物。-溶出速度大小一般顺序：水合物无水物有机溶剂化合物,口服氨苄青霉素两种混悬剂的血药浓度,七、剂型及剂型因素对药物吸收的影响,（1）崩解崩解(disintegration)是指固体制剂在检查时限内全部崩解或溶散成碎粒的过程。-除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应通过筛网。-固体药物制剂的崩解是药物从固体制剂中释放和吸收的前提，特别是难溶性药物的固体制剂在崩解成碎粒后，有效表面积增加，有利于药物的溶解和释放，制剂崩解的快慢及崩解后颗粒的大小均有可能影响药物疗效。,1、固体制剂的崩解与溶出,2、剂型对药物吸收的影响,剂型中药物的吸收和生物利用度情况取决于剂型释放药物的速度与数量。一般认为，口服剂型生物利用度高低的顺序为：溶液剂混悬剂颗粒剂胶囊剂片剂包衣片,（1）液体制剂,1.溶液剂-吸收是口服剂型中最快、且较完全的，生物利用度高。2乳剂-口服乳剂生物利用度较高。-乳剂在胃肠道提供较大的油相表面积-乳剂中的乳化剂对胃肠道黏膜的作用-油相促进胆汁分泌，有利于难溶性药物吸收-油脂性药物在油相有利于向淋巴系统转运3混悬剂-溶解过程是否为吸收的限速过程取决于药物的溶解度和溶出速度。,（2）固体制剂,1散剂-吸收较快，生物利用度较高。2胶囊剂-服用后在胃中崩解快，囊壳破裂后，药物颗粒可迅速分散,吸收较好。-明胶胶囊壳对药物的溶出有阻碍作用，通常有1020min的滞后现象，除需要快速起效的药物外，对大多数药物并不重要。3片剂由于制备过程中加入了较多辅料以及压片时减少了药物的有效比表面积，片剂中药物释放-溶解到胃肠液中的速度较慢，生物利用度变异较大.,（3）、制剂处方对药物吸收的影响,（1）辅料的影响1.粘合剂过量能延缓片剂的崩解。2.稀释剂对难溶性、小剂量药物具吸附和分散作用：如吸附作用强，药物很难释放出来，生物利用度会显著降低。亲水性分散剂加到疏水性药物中能够减少粉末与液体接触时的结块现象，使药物有合适的有效比表面积，有利于吸收。3.崩解剂4.润滑剂疏水性润滑剂可使药物与溶媒接触不良,影响片剂的崩解与溶出；亲水性润滑剂能够促进药物与胃肠液的接触，分散集结颗粒，增加药物溶出。5.增粘剂溶出度和扩散速度与粘度呈反比关系。6.表面活性剂增加药物表面的湿润性，增加溶出和吸收。,（2）药物间及药物与辅料间的相互作用1.胃酸调节若同时服用酸性药物和碱性药物，则药物吸收就会受到影响。2.络合作用药物在制剂中可能与辅料形成络合物，药物络合物的性质，可能与原来的药物有很大的差别。3.吸附作用若吸附物的解离趋势大，可能不影响药物的吸收，有的可能只是影响药物吸收的快慢，而不影响药物吸收的总量；吸附解离趋势小的吸附剂如活性炭，可使药物的生物利用度减少。4.固体分散作用5.包合作用,八、促进药物吸收的方法,1、增加药物的溶解度和溶出速率传统方法：-(1)制成盐类-(2)制成无定型药物-(3)加入表面活性剂-(4)用亲水性包合材料制成包合物现代方法：,（1）、合成水溶性前体药物通过成酯、成盐，或进行分子结构修饰形成以共价键结合亲水性大分子的前体药物，可增加难溶性药物的水溶性，有利于在胃肠道的吸收。,（2）、合成磷脂复合物药物与磷脂结合形成药物磷脂复合物可使药物的溶解度等理化性质发生显著改变。难溶性药物与磷脂形成复合物，可使药物的脂溶性显著增强，尽管药物在水中的溶解度并没有提高，但是由于磷脂与细胞膜的高度亲和性，可促进药物分子与细胞膜结合而促进吸收，提高药物的口服生物利用度。,（3）、制备成环糊精包合物难溶性药物与环糊精形成包合物后，药物分子被包含于环糊精分子空腔中，具有很高的分散度，同时由于环糊精的亲水性，使包合物具有良好的可润湿性，药物得到了增溶，其体外溶出特性和人体生物利用度从而改善。,（4）、制备成固体分散体难溶性药物与适宜载体形成的固体分散体中，药物以微晶态、无定型态、胶体分散态或分子分散态存在，具有很大的分散度，当与胃肠液接触后，药物的溶出速度加快，可促进药物的吸收，提高生物利用度。,（5）、共研磨技术的应用1960年初药物与辅料共同研磨技术开始在药学领域应用，它通过降低药物的结晶度、增加表面积、改善可润湿性等作用促进难溶性药物的溶出。,（6）、超微粉碎技术超微粉碎技术是20世纪70年代以后发展起来的一种物料加工新技术，可将中药材从传统粉碎工艺得到的中心粒径为150200目的粉末(75m以上)粉碎到中心粒径达510m以下。在该细度条件下，细胞内的有效成分可直接被吸收，达到快速、高效的治疗效果。此外，超微粉碎在低温状态下进行粉碎和速度快的特点，可最大程度地保留中药材中各种活性成分。,（1）加入口服吸收促进剂-透过促进剂（permeationenhancer）或吸收促进剂（absorptionenhancer）能特异或非特异性地增强大分子或极性药物胃肠道透过性的物质-影响口服药物透膜的主要生理因素有：黏膜黏液层:延缓药物的扩散不流动水层:限制药物在绒毛间的扩散细胞间的紧密连接处:阻碍水溶性药物的通过生物膜:限制低脂溶性药物的透过在制剂中加入吸收促进剂可改善上述特征，使药物的吸收速度和吸收量增加。,2、增加药物的吸收,改善跨细胞膜途径吸收机制有：-改变黏液的流变学性质：降低黏液的粘度和弹性，如脱氧胆酸钠、甘胆酸钠-提高膜的流动性：脂肪酸、短碳链脂肪酸钠-膜成分的溶解作用：胆酸盐-与膜蛋白的相互作用：使蛋白质变性、析出或蛋白质螺环延伸、展开，细胞间的空隙增大，开放极性通道。,促进细胞旁路转运机制有：-溶解拖动能力的增加：葡萄糖和氨基酸增强胰岛素扩散-肌动蛋白和肌球蛋白环的收缩：葡萄糖、氨基酸-此外，细胞外Ca2+的螯合作用、上皮细胞ATP的消耗、对磷脂酶C介导的紧密连接物的调节及NO对紧密连接处的膨胀作用等都与细胞旁路吸收有关。,药物口服吸收促进剂一览表,胆盐胆酸钠、脱氧胆酸钠、硫磺胆酸钠、甘胆酸钠表面活性剂聚氧乙烯烷醚、聚氧乙烯烷酯、聚山梨酯、月桂醇硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、脂肪酸癸酸钠、油酸环糊精羟丙基-环糊精、甲基-环糊精甘油酯植物油、中链甘油酯、磷脂、聚氧乙烯甘油酯水杨酸盐水杨酸钠、甲氧水杨酸钠螯合剂EDTA、皂角苷可溶胀性聚合物淀粉、壳聚糖、polycarbophil其他柠檬酸、CO2泡腾剂、NO供体,类别物质,（2）改变吸收途径制备纳米级微粒，通过peyerspatches和其他肠系淋巴组织吸收是提高高分子量药物吸收的一种常用方法,（3）制成胃内滞留制剂胃内滞留型控缓释制剂，是一类能延长药物在胃内滞留时间增加药物在胃或十二指肠的吸收程度，降低毒副作用，稳定血药浓度，减少服药次数，提高临床疗效的新剂型胃内滞留型制剂在胃内的停留时间较一般制剂长(通常4h)，通过制剂中聚合物的作用缓慢释放药物，从而提高药物的生物利用度,（4）制成生物黏附制剂生物黏附给药系统是利用材料对生物黏膜表面的黏附性能，使给药系统在生物膜的特定部位滞留时间延长，或达到药物在特定部位吸收的目的。,谢谢欣赏,