GLP质量保证体系的建立与质量保证.ppt

GLP质量保证体系的建立与质量保证,概要,GLP的基本精神QAU的职能QAU工作的实施细节,GLP的精神,GLP精神就是要尽可能避免和降低实验中的各种误差，提高生物实验数据的质量。提高国际间安全性实验数据的相互利用率,影响生物试验的主要因素及其特点,常见的误差,系统误差偶然误差过失误差,系统误差,定义：是指测量均值与真值之间的差别，是由某些恒定的因素造成的。如：动物对药物的反应，包括个体差异、时辰差异、性别差异、年龄差异、对环境因素感受性的差异；仪器的精确度；试剂的纯度；操作者的习惯性、熟练程度；检测者的感官误差等。,偶然误差,定义：是由实验过程中各种随机的因素共同作用造成的。例如：动物饲养室的条件发生变化；实验动物质量的控制不严；试剂变质或过期；仪器故障；标本处理不当；分组未随机化；毒性反应观测不准确等。,过失误差,定义：是由实验者的不负责任造成的。例如：试验药品保存不当；数字的记录、计算失误；器皿消毒或清洁不够；仪器操作错误；患病动物的治疗用药不当；濒临死亡动物处理不及时等等。,GLP的宗旨,降低系统误差避免偶发误差杜绝过失误差,非临床研究机构组织系统,质量保证部门,非临床研究机构负责人,专题负责人,实验工作人员,指定,保证,任命,指导,报告,报告,监督,监督,质量保证部门担任人,指定,专题负责人,实验工作人员,QualityAssurance，QA,QualityContralQC,指定主计划表，决定某项研究开始,制定实验方案,任命专题负责人,修改补充SOP,实验的具体实施,制作总结报告,整理资料、档案及实验标本,通知QAU,机构负责人,机构负责人,专题负责人,专题负责人及实验人员,专题负责人,专题负责人,1.QAU审查,2.机构负责人批准,1.QAU审查,2.机构负责人批准,档案室负责人审批,1.专题负责人签字,2.QAU审查和签署意见,3.机构负责人批准,1.QAU检查,GLP的质量保证体系(QualityAssuranceSystem,QAS),QAS,试验人员自觉的质量控制（QualityContral,QC）,独立的质量保证部门（QualityAssurenceUnit,QAU）对研究质量监控和稽查,QAU工作规范,科学、客观地对实验设施、GLP软硬件运转状态、实验方案、试验操作、原始数据及总结报告书等是否符合GLP规范进行监督检查,QAU的作用,观察和记录整个研究过程，包括研究人员的活动，看是否存在对实验不利的人为因素，防患于未然。对巳发生的错误，提出有效的纠正措施，以免日后造成更大的损失。,地位,他们不参与具体的实验操作，也不是研究机构的管理者、确切地说他们更像FDA派在企业的检查员。质量保证部门的职责是行政监督而不是技术研究，负责质量保证的人员与负责研究工作的人员应严格分开，且相互独立。,QAU和研究人员的关系,QAU的任务是发现研究者工作中的失误和质量隐患，表面：QAU是对研究者“说三道四”。但二者是合作者，不是对手。有共同的目标，即保证药品安全性评价数据的真实可靠性。可以说，没有QC的QA是没有意义的，,QAU工作流程,试验过程,试验方案,总结报告草案,交总结报告,专题负责人拟定QAU机构负责人批准,QAU对主要操作环节进行核查,QAU对主要操作环节进行核查,标本、原始数据的管理,QAU定期检查,QAU的职能,QAU的规范化,QAU的计划性,实验记录报告检查,实验操作检查,整体设施检查,检查结果的记录,检查结果的报告,系统变更时的检查,收集信息及培训,系统分析的评价,独立的部门,QAU的职能,客观的、中立的、专业的、迅速的、永恒的科学的、效率的、信赖的、严格的、伦理的,QAU工作的规范化,第六条非临床安全性评价研究机构应设立独立的质量保证部门，其人员的数量根据非临床安全性评价研究机构的规模而定。质量保证部门负责人的职责为：1.保存非临床研究机构的主计划表、实验方案和总结报告副本；2.审核实验方案、实验记录和总结报告；3.对每项研究实施检查，并根据其内容和持续时间制定审查和检查计划，详细记录检查的内容、发现的问题、采取的措施等，并在记录上签名，保存备查；4.定期检查动物饲养设施、实验仪器和档案管理；5.向机构负责人和/或专题负责人书面报告检查发现的问题及建议；6.参与标准操作规程的制定，保存标准操作规程的副本。,QAU的SOP,QAU组织及业务记录文件的管理程序实验方案的检查程序每项试验操作的检查及实施程序原始数据的检查程序总结报告的检查程序实验设施、仪器管理状态的检查程序检查记录表格的设计、制定及管理程序向外部委托试验的检查程序,QAU的检查记录表格,为能正确地、永恒地、不折不扣地实行QAU的SOP，QAU必须制定与SOP相对应的检查记录表格，一般地要50份，使QAU的工作程序规范化。,QAU检查工作的计划性,GLP法规第六条（三）对每项研究实施检查，并根据其内容和持续时间制定审查和检查计划，详细记录检查的内容、发现的问题、采取的措施等，并在记录上签名，保存备查；,QAU检查计划书举例,小鼠急性毒性试验QAU检查计划书,实验方案、记录、报告检查,实验方案原始数据各种记录文件总结报告书,实验方案的QAU检查流程图,实验方案的检查（QAU）,实验方案的制定（SD）,有确认及指责事项,按修改程序修改,QAU确认,机构负责人承认,实验方案复印分发,QAU制定检查计划,委托方承认,无确认及指责事项,实验方案检查要点,是否符合GLP规范第二十八条的十五项规定是否符合机构内有关实验方案制定的SOP要求记载的内容间是否一致实验操作是否引用相关的SOP，如果SOP不能全部涵盖试验操作时，在试实验方案是否详细地记载试验操作日程是否具体部分实验向外部委托时记载事项是否合适错、别、漏字等,原始数据等检查要点,原始数据的定义是否符合GLP法规第43条八项的规定；每个试验操作是否遵守实验方案及SOP；每个原始数据是否记录在规范的统一的记录表格上；原始数据的记录应该使用蓝黑或碳素笔，不能使用铅笔；原始数据修改方法是否有SOP，方法是否符合SOP的要求对意外事件发生时，是否采用了适当的措施，并是否有记录；各操作者或专题负责人的签名供试品及动物的整合性；SD是否对原始数据的正确性即完整性进行确认。,原始资料，系指记载研究工作的原始观察记录和有关文书材料，包括工作记录、各种照片、缩微胶片、缩微复制品、计算机打印资料、磁性载体、自动化仪器记录材料等。,如：发现记录有误，用单线划去并保持原有的字迹可辩，不得擦抹涂改，更不能使用涂改液，并在修改处签名。,原始数据应做到：数据完整、字迹清晰可辩、用语规范,总结报告书的检查流程图,QAU进行检查,SD撰写总结报告书,有确认、指责事项,SD起草整改回答书,机构负责人确认,SD向QAU交总结报告书,QAU起草检查报告,QAU起草质量保证证明书,无确认及指责事项,QAU对整改后再检查,直到没问题为止,总结报告书的检查要点,总结报告中记载的内容是否符合GLP规范第34条十三项的规定；是否符合机构内有关总结报告撰写的SOP要求；记载的内容是否一致原始数据二次数据总结报告书之间的一致性；部分实验向外委托时的记载事项是否合适；错、别、漏字等,（一）研究专题的名称或代号及研究目的；（二）非临床安全性评价研究机构和委托单位的名称和地址（三）研究起止日期；（四）供试品和对照品的名称、缩写名、代号、批号、稳定性、含量、浓度、纯度、组分及其它特性；（五）实验动物的种、系、数量、年龄、性别、体重范围、来源、动物合格证号及签发单位、接收日期和饲养条件；（六）供试品和对照品的给药途径、剂量、方法、频率和给药期限；（七）供试品和对照品的剂量设计依据；（八）影响研究可靠性和造成研究工作偏离实验方案的异常情况；（九）各种指标检测方法和频率；（十）专题负责人与所有参加工作的人员姓名和承担的工作内容；（十一）分析数据所采用的统计方法；（十二）实验结果和结论；（十三）原始资料和标本的保存地点。,实验操作的QAU检查流程图,制作检查结果报告,根据QAU的检查计划实施检查,有确认、指责事项,请SD书面回答,机构负责人确认,机构负责人承认,无确认及指责事项,QAU确认,直到没问题为止,必要时实施再检查,实验操作的主要检查项目,动物的接收、检疫及驯化供试品及对照品的接收、保管、保存及取样动物分组、个体识别及饲养管理供试品、对照品及其他试剂的配制给药后的一般症状观察体重、进饲量及饮水量的测定标本（血、尿、粪便等）采取及各种检查、分析血液、生化、眼科、听力、ECG等检查剖检（频死及死亡动物）病理组织、电镜标本制作及观察供试品等理化学分析为保证信赖性其它必要的项目,1.试验中2次以上重复操作的项目必须检查1次2.实验方案中记载的主要操作至少要检查1次,急性毒性试验检查4-5次,动物接收检疫,供试品的调制给药、体重测定,剖检观察,原始数据与总结（草案）的核对,总结报告书的检查,长期（3个月）毒性试验检查10-14次,动物接收检疫,供试品的调制给药、体重、摄食、饮水量测定（2次以上）,剖检脏器重量测定（2次以上）,原始数据与中间报告书的检查,原始数据与报告书（草案）的检查,临床检查特殊检查,病理组织学检查,总结报告书的检查,整体设施的检查,1.动物饲养设施及动物管理2.仪器设备维护、检修、校准3.供试品、对照品及溶媒试剂等管理状态4.原始数据、文件档案及标本的管理状态5.病理组织学检查6.微生物等检查7.标准操作规程的制定、修改及废弃8.组织机构、技术人员档案、培训记录及管理9.外部委托试验的检查10.有关计算机系统的检查,1.动物饲养设施及动物管理检查重点,动物饲养操作是否与SOP相一致，操作记录是否合适环节条件（温度、湿度、换气、光照等）是否符合相应要求各动物室的饲养状况表示是否合理压差（空气流向）是否正确最新版的SOP是否放置在合适的地方动物种别即实验系别是否分别饲养动物用品（饲料、饮用水、垫料等）的存放是否合适疾病动物的隔离和治疗,每6个月检查一次,2.仪器设备维护、检修、校准内容,指标功能检查仪器动物用仪器设备环境控制用仪器分析相关仪器其它相关的仪器,生化、血液、尿、肝功、心功能、眼科、菌落计数器,高压灭菌器、温度计、动物饲养用其它设备,空调器、照明、给水及防逆流装置,HPLC、紫外分光光度计、pH计纯水器、水分测定装置,显微镜、冰箱、天平、离心机、无菌装置、培养装置,仪器设备维护、检修、校准重点,各种仪器是否有的SOP，仪器的使用记录、维护、检修及校准是否与SOP一致GLP用仪器与非GLP用仪器是否有明确的区分仪器管理负责人是否明确仪器故障修理时是否有联系方法及检修前、后数据比较，确认有无影响数据质量问题仪器放置地点是否合理、是否便于操作及有无动线问题,检查频率：每6个月检查一次,3.供试品、对照品及溶媒、试剂等管理状态检查重点,供试品、对照品等的保管库或室是否有专人负责、为保证其质量是否采取了相应的措施（避光、低温、防潮等）电视片、对照品等接收、保管、调制及取样的操作是否与SOP一致。上述操作是否合适表示标签是否合适与溶媒混合后的稳定性、标签是否合适,检查频率：每6个月检查一次,4.原始数据、文件档案及标本的管理状态检查重点,资料、标本保管室是否有专人负责，是否按SOP进行保管被保管的资料、标本的内容及时间是否符合SFDAGLP第36、40条的规定保管过程及保管期间的记录是否合适表示是否合适，检索是否方便资料、标本的临时保管时表示、保管场所是否合适,检查频度：每6个月检查一次,5.病理组织学检查,内容：脏器固定、切片、包埋、染色、超薄切片、制片的各阶段要点：上述操作是否按SOP进行，实验记录及各阶段的表示是否合适,检查频率：每6个月检查一次,6.动物微生物（检疫）等检查,内容：确认各种动物搬入时（检疫）及监测动物微生物的方法及程序要点：试验操作是否遵守SOP，检查频率即检查项目是否符合SOP,7.标准操作规程的制定、修改及废弃检查重点,SOP的制定、修改及废弃的过程是否符合SOP之SOPSOP的分发是否合适、副本及原本SOP是否保管在相应的场所管理仪器的更新、实验方法的改进是否及时修改SOP使用的语言是否简练、易懂、可操作性强同一机构内的不同部门同一操作的SOP是否一致,检查频率：每6个月检查一次,组织机构及技术人员的工作分工记录是否与实际相符SD的评选标准是否有SOP，并是否按其实施QAM、SD、资料保管负责人是否有任命书，长期不在时是否及时更换或代替技术人员的档案填写是否有SOP，并是否按其实施机构内是否定期体检、患病人员（特别是人兽共患疾病）是否继续承担实验工作,8.组织机构、技术人员档案、培训记录及管理检查重点,检查频率：每6个月检查一次,9.外部委托试验的检查,检查内容、检查要点及检查频率与SD协议基础上，由QAM判断后决定,10.有关计算机系统的检查,软件开发时检查的重点软件的内容是否符合GLP的要求软件开发及销售部门的知名度、可信度如何修改部分是否符合GLP的要求全部确认资料是否有完整的记录计算机系统运行时检查的重点计算机操作系统是否有SOP，是否按其实施计算机系统的保修及检测记录是否合适程序的保管及分布状况如何,检查频率：每年及更换软件时检查一次,检查结果的记录,第六条第三项规定对每项研究实施检查，并根据其内容和持续时间制定审查和检查计划，详细记录检查的内容、发现的问题、采取的措施等，并在记录上签名，保存备查；第四项：定期检查动物饲养设施、实验仪器和档案管理；,检查结果的报告,第六条第五项规定“及时向机构负责人和/或专题负责人书面报告检查发现的问题及建议；”,收集信息及培训,QAU是GLP为保证实验数据质量所采取的重要措施之一，是GLP保证实验数据质量的核心，具有收集收信息及培训的义务：信息的种类1.GLP法规及相关资料：SFDA的GLP法规、实施指导原则、日本、FDA、OECD的GLP法规2.我国即及国外GLP认证检查的指导事项3.国内外GLP的最新进展及动向培训对本机构的工作人员进行GLP培训,概要,GLP的基本精神QAU的职能QAU工作的实施细节,谢谢,QAU的职责,文件审查内部或外部稽查向管理层报告审查或稽查的结果保存有关文件接待药品监督部门厄检查向研究或管理提供建议和培训。,文件审查,实验方案和研究计划及其修改SOP及其修改实验记录总结报告（及修改）仪器设备验证、校准记录计算机系统的开发文件,1.研究方案中指标的原始数据2.列出研究方案中所要求的指标的数据3.报告中的文、图、表的数据与原始记录一致4.包括GLP要求的所有项目5.研究是否按实验方案和SOP进行,稽查（Audit）,定义：稽查是指系统地、独立地对非临床研究相关行为和档案的检查，来评价非临床研究的运作及其数据的收集、记录、分析和报告是否遵循研究方案、SOP、GLP和相关法规要求。QAU稽查内容包括：对研究项目各阶段的定期审核；动物饲养设施；仪器设备；SOP；人员培训；档案管理；计算机系统；外部委托单位；实验动物、动物饲料、试验药品供应商等。,报告,QAU在文件审查或稽查结束后要向机构负责人与SD提交书面报告。在报告中要列出审查或稽查时发现的问题、依据的标准（GLP、方案、法规或SOP）、并提出改进的建议。,文件保存,QAU有责任保存下列文件资料：非临床研究机构的主计划表、实验方案和总结报告的副本。稽查和审查的内容、存在的问题、采取的措施等详细记录。所有SOP的副本等。,QAU人员注意事项,应当具有作好自己的本职工作和说服别人的双重能力。QAU的作用是审核或审查而不是做出科学上的决定。QAU人员在发现研究人员的缺陷时不应嘲笑和胁迫后者，而是帮助其改正问题。在稽查时应当尽可能少地打扰研究人员的工作。对发现问题的反馈应当留有合理的时间，在向机构管理层提交审核报告前，先将发现的问题反馈给有关人员，有利于进一步澄清事实。,研究者注意事项,研究者要坦然并合作地对待QAU稽查。明确稽查的目的和过程。为QAU的稽查提供合作和方便。研究工作和任何工作一样总会存在某些问题，要“遮掩”住往往是很困难的，即使QAU稽查时没有发现，也有可能在药品监督管理部门检查时发现。因此要尊重QAU提出的建议，视稽查为一次接受培训、改善工作和提高水平的过程。,QAU的任务,对研究工作的监督对委托机构的监督承担对研究人员的部分培训工作配合FDA完成GLP的检查工作,对研究工作的监督,对研究过程的检查对研究机构的检查对原始资料、总结报告的审查,对研究过程的检查,全面、全过程目的：确保研究活动遵守研究方案、GLP以及研究人员的按操作遵照SOP，并确保对研究过程的细节有足够的文件记录。,QAU检查工作的计划性,根据GLP规范的第六条第3项要求，根据实验方案、实验日程、实验内容和持续时间，在能保证实验质量的基础上，每项试验制定QAU检查计划书。,制定SOP的范围,供试品和对照品的接收、标识、保存、处理、配制、领用及取样分析。动物房和实验室的准备及环境因素的调控。实验设施和仪器设备的维护、保养、校正、使用和管理。计算机系统的操作和管理。实验动物的运输、检疫、编号及饲养管理。实验动物的观察记录及实验操作。各种实验样品的采集、各种指标的检查和测定等操作技术。(濒死或已死亡动物的检查处理。)动物的尸检以及组织病理学检查。实验标本的采集、编号和检验。各种实验数据的处理。工作人员的健康检查制度。工作人员的培训制度。SOP的编辑和管理。制定SOP的其他工作等。质量保证部门的工作规程。,