强效从全面血糖控制的重要性看新老降糖药的差异.pptx

从全面血糖控制的重要性看新老降糖药的差异,HbA1c是评价长期血糖控制的金指标反映了全面血糖控制的理念,主要内容,DPP-4抑制剂全面控糖安全性良好,HbA1c是反映血糖控制的重要指标,NathanDM,etal;A1c-DerivedAverageGlucoseStudyGroup.DiabetesCare.2008;31(8):1473-1478.,HbA1c(%),5%,12%,8%,9%,7%,10%,血糖(mmol/L),10.2,11.8,8.6,13.4,7.0,14.9,6%,11%,PPG和FPG对HbA1c的相对贡献,随着T2DM进展和血糖控制的恶化，PPG对HbA1c的贡献度降低，而FPG贡献度增加,MonnierL,etal.DiabetesCare.2003;26(3):881-885.,HbA1c对糖尿病并发症有很强的预测价值,StrattonIM,etal.BMJ.2000;321(7258):405-412.,UKPDS35研究：降低HbA1c有助于减少糖尿病并发症的发生,StrattonIM,etal.BMJ.2000;321(7258):405-412.,P0.0001,P0.0001,P=0.035,P=0.021,P0.0001,P0.0001,P0.0001,国内外权威指南推荐HbA1c为糖尿病血糖控制的评价/监测指标,2016AACE/ACE糖尿病综合管理方案共识声明HbA1c是评价血糖控制的重要指标，该共识声明根据患者起始HbA1c水平推荐药物选择，为临床实践提供指导中国2型糖尿病防治指南（2013版）HbA1c是评价长期血糖控制的金指标，也是指导临床调整治疗方案的重要依据ADA关于HbA1c的全球标准化测定共识HbA1c可反映过去2-3个月内的血糖平均值，可作为评估长期血糖控制的金指标,GarberAJ,etal.EndocrPract.2016;22(1):84-113.中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志2014,6(7):447-498.HanasR,etal;InternationalHBA1cConsensusCommittee.DiabetesCare.2010;33(8):1903-1904.,迄今为止，大部分针对糖尿病并发症的临床研究均选取HbA1c作为监测血糖控制的指标,GreenJB,etal;TECOSStudyGroup.NEnglJMed.2015;373(3):232-242.WhiteWB,etal;EXAMINEInvestigators.NEnglJMed.2013;369(14):1327-1335.SciricaBM,etal;SAVOR-TIMI53SteeringCommitteeandInvestigators.NEnglJMed.2013;369(14):1317-1326.,HbA1c作为监测指标的优势,其他需要考虑的因素，例如更高的费用、部分地区普及率低、个别患者HbA1c与平均血糖的相关性较小,HanasR,etal;InternationalHBA1cConsensusCommittee.DiabetesCare.2010;33(8):1903-1904.,HbA1c是评价长期血糖控制的金指标反映了全面血糖控制的理念,主要内容,DPP-4抑制剂全面控糖安全性良好,DPP-4抑制剂全面控糖，安全性良好,作用机制,强效降糖,安全性良好,2型糖尿病患者的“肠促胰素效应”减弱,NauckM,etal.Diabetologia.1986;29(1):46-52.,DPP-4抑制剂增加活性肠促胰素水平，全面改善血糖控制,西格列汀通过增加活性肠促胰素水平，促进胰岛素释放、抑制胰高血糖素分泌，全面改善血糖控制,释放活性肠促胰素GLP-1和GIPa,空腹血糖和餐后血糖,食物摄取,细胞分泌胰高血糖素（GLP-1）,肝糖输出,胃肠道,DPP-4酶,GLP-1失活,西格列汀（DPP-4抑制剂）,细胞分泌胰岛素（GLP-1和GIP）,葡萄糖浓度依赖性,葡萄糖依赖性,胰岛,GIP失活,细胞细胞,外周葡萄糖摄取,KiefferTJ,etal.EndocrRev.1999;20(6):876-913.AhrnB.CurrDiabRep.2003;3(5):365-372.DruckerDJ.DiabetesCare.2003;26(10):2929-2940.HolstJJ.DiabetesMetabResRev.2002;18(6):430-441.,a肠促胰素GLP-1和GIP由肠道全天释放，进餐时其血浆水平提高。,GLP-1在T2DM患者中以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌,NauckMA,etal.Diabetologia.1993;36(8):741-744.,*P0.05,西格列汀联合二甲双胍直击3大核心缺陷,Dataonfile,MSDLPC(JANUMET),西格列汀联合二甲双胍进一步提高活性肠促胰素水平,Solis-HerreraC,etal.DiabetesCare.2013;36(9):2756-2762.,研究设计：一项随机、双盲、安慰剂对照的四阶段交叉研究，在2型糖尿病患者中，探讨西格列汀、二甲双胍和西格列汀联合二甲双胍的降糖机制。研究共纳入16名2型糖尿病患者，平均年龄为47岁，HbA1c平均值为8.8%，这些患者的2型糖尿病在饮食干预（n=7）、6个月的磺脲类（n=6）或二甲双胍（n=3）治疗下获得控制。在2周单盲、安慰剂导入期后，患者随机接受四个为期6周的治疗，治疗药物分别为西格列汀（100mgqd）、二甲双胍（1000mgbid）、西格列汀（100mgqd）+二甲双胍（1000mgbid）、安慰剂，两个治疗期间洗脱2周。研究前接受降糖药治疗的患者需停药6周并监测空腹血糖的变化。每个治疗期结束后，患者需进行6h葡萄糖耐量试验。研究终点包括空腹血糖、空腹胰岛素、C肽（胰岛素分泌率）、空腹胰高血糖素、活性的GLP-1水平和GIP水平等。,基线时：西格列汀单药/联合二甲双胍与安慰剂或二甲双胍单药相比，P0.01葡萄糖耐量试验后：西格列汀单药/联合二甲双胍与安慰剂或二甲双胍单药相比，P0.001,-糖苷酶抑制剂通过延缓碳水化合物在小肠上部的吸收，降低餐后血糖,中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志2014,6(7):447-498.,Adaptedfromhttp:/bjcardio.co.uk/2011/04/drugs-for-diabetes-part-4-acarbose/,DPP-4抑制剂全面控糖，安全性良好,作用机制,强效降糖,安全性良好,西格列汀单药全面改善HbA1c、PPG和FPG,HbA1c,-1.1%,FPG,2h-PPG,-1.8mmol/L,-4.5mmol/L,基线值=7.5%n=75，P0.001,n=43，P0.001,n=75，P0.001,所有治疗患者人群，数据为西格列汀与安慰剂的组间差异。主要终点结果：12周时西格列汀组HbA1c较基线降低0.65%，安慰剂组增加0.41%，组间差异-1.05%（P0.001）。研究设计：一项日本多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估西格列汀单药治疗2型糖尿病患者的疗效和耐受性。研究共纳入151名20-69岁的2型糖尿病患者（HbA1c6.5-10%），随机接受西格列汀100mgqd（n=75）或安慰剂（n=76）治疗12周。主要终点为12周时HbA1c较基线的变化。,NonakaK,etal.DiabetesResClinPract.2008;79(2):291-298.,西格列汀联合二甲双胍显著改善血糖控制,HbA1c,-3.0%,FPG,PPG,-3.8mmol/L,-5.7mmol/L,基线值=9.3%n=33，vs.基线P0.001,n=33，vs.基线P0.001,n=33，vs.基线P0.001,数据为西格列汀联合二甲双胍治疗24周时HbA1c、PPG、FPG较基线的变化。研究设计：一项前瞻性、观察性、开放性研究，在初治的或新诊断的韩国2型糖尿病患者中，评价三种以二甲双胍为基础的二联治疗方案改善血糖控制的有效性。研究共纳入99名2型糖尿病患者（HbA1c7.0%），随机接受二甲双胍+磺脲类（格列齐特控释片60mg/dn=22或格列美脲4mg/dn=9）、二甲双胍+吡格列酮15mg/d（n=30）或二甲双胍+西格列汀100mg/d（n=38）治疗24周。主要终点为24周时HbA1c、PPG和FPG较基线的变化。,LeeYK,etal.DiabetesMetabJ.2013;37(6):465-474.,CaiX,etal.Endocrine.2015Jun6.Epubaheadofprint,9项RCT研究的荟萃分析,DPP-4抑制剂较-糖苷酶抑制剂更显著改善HbA1c、FPG和细胞功能,CaiX,etal.Endocrine.2015Jun6.Epubaheadofprint,9项RCT研究的荟萃分析,IwamotoY,etal.DiabetesObesMetab.2010;12(7):613-622.,Y.Iwamoto（岩本）研究,研究设计,研究目的：在饮食/运动干预难以有效控制血糖（HbA1c6.5%-15mmol/L（270mg/dL），则终止研究,IwamotoY,etal.DiabetesObesMetab.2010;12(7):613-622.,Y.Iwamoto（岩本）研究,研究终点,疗效终点,主要疗效终点：12周时HbA1c较基线的变化次要疗效终点：12周时餐后2小时血糖（2-hPMG）、空腹血糖（FPG）较基线的变化其他疗效终点：1,5-脱水葡萄糖醇水平、空腹血清胰岛素、空腹血脂、HOMA-、HOMA-IR、PMG曲线下面积（AUC）、胰岛素AUC、C肽AUC、HbA1c7%或6.5%的患者比例,安全性终点,体格检查、体征（血压、脉率）、体重、12导联心电图、实验室检查的结果低血糖总体胃肠道不良事件选择性胃肠道不良事件（腹泻、腹胀、胃肠胀气）,IwamotoY,etal.DiabetesObesMetab.2010;12(7):613-622.,Y.Iwamoto（岩本）研究,患者基线特征,IwamotoY,etal.DiabetesObesMetab.2010;12(7):613-622.,Y.Iwamoto（岩本）研究,西格列汀降低HbA1c优于伏格列波糖,IwamotoY,etal.DiabetesObesMetab.2010;12(7):613-622.,=-0.4%(P0.001),7.7%,7.8%,6.7%,6.8%,7.5%,7.4%,8.7%,8.8%,P0.001,P0.01,P0.01,n=146,n=155,n=28,n=29,n=66,n=72,n=52,n=54,符合试验方案人群,Y.Iwamoto（岩本）研究,西格列汀更显著提高HbA1c达标率,IwamotoY,etal.DiabetesObesMetab.2010;12(7):613-622.,符合试验方案人群,P0.001,P0.001,Y.Iwamoto（岩本）研究,西格列汀降低2-hPMG、FPG优于伏格列波糖,=-1.0(P0.001),IwamotoY,etal.DiabetesObesMetab.2010;12(7):613-622.,符合试验方案人群,=-0.6(P0.001),n=155,n=146,n=152,n=146,Y.Iwamoto（岩本）研究,研究结论,西格列汀50mgqd改善血糖控制（降低HbA1c、餐后血糖和空腹血糖）的疗效优于伏格列波糖0.2mgtid西格列汀耐受性良好胃肠道不良事件发生率更低（18.4%vs.34.6%；P0.05）低血糖发生率与伏格列波糖相近,IwamotoY,etal.DiabetesObesMetab.2010;12(7):613-622.,Y.Iwamoto（岩本）研究,STRATEGY研究,Dataonfile,MSD,西格列汀联合二甲双胍强效降低HbA1c0.85%,Dataonfile,MSD,以二甲双胍+西格列汀为基础的三联治疗可进一步降低HbA1c,Dataonfile,MSD,STRATEGY研究小结,Dataonfile,MSD,DPP-4抑制剂全面控糖，安全性良好,作用机制,强效降糖,安全性良好,西格列汀vs.阿卡波糖：胃肠道耐受性更好,阿卡波糖组胃肠道相关不良事件发生率明显高于西格列汀组（P0.05）,叶潇等.中国糖尿病杂志2012,20(8):619-621.,研究设计：一项随机、对照临床研究，旨在观察西格列汀对新诊断2型糖尿病患者的疗效。研究共纳入40名32-63岁的新诊断2型糖尿病患者，随机接受西格列汀100mgqd（n=22）或阿卡波糖50mgtid（n=18，若空腹血糖未达到控制目标6.1mmol/L则可调整剂量，最大至100mgtid，患者原有的调脂及降压治疗方案不改变）治疗12周。主要评价指标包括HbA1c、FPG、2h-PPG、血糖曲线下面积等。,西格列汀vs.伏格列波糖：胃肠道耐受性更好,P0.05,P0.05,P0.05,IwamotoY,etal.DiabetesObesMetab.2010;12(7):613-622.,所有治疗患者人群,Y.Iwamoto（岩本）研究,西格列汀联合二甲双胍显著减少胃肠道不良事件（与二甲双胍相比）,ReasnerC,etal.DiabetesObesMetab.2011;13(7):644-652.,*腹痛包括术语下腹痛、上腹痛、腹痛、腹部不适以及腹上痛。主要终点结果：18周时，西格列汀/二甲双胍FDC较二甲双胍单药显著降低HbA1c0.6%（n=559，基线平均值9.9%），P0.001（全分析集人群）。研究设计：一项多中心、随机、双盲的平行分组研究，共纳入1250名18-78岁的药物初治的2型糖尿病患者（HbA1c7.5%，平均值9.9%），随机接受西格列汀/二甲双胍FDC（起始剂量为50/500mgbid，2周后改为白天50/500mg、晚上50/1000mg，4周后改为50/1000mgbid，n=625）或二甲双胍单药（起始剂量为500mgbid，2周后改为白天500mg、晚上1000mg，4周后改为1000mgbid，n=621）治疗18周，若患者无法耐受二甲双胍剂量，则分别调整为FDC50/500mgbid或二甲双胍500mgbid，仍无法耐受的患者在6周后停止治疗。主要终点为18周时HbA1c较基线的变化。,二甲双胍加用阿卡波糖的胃肠道不良事件将近二甲双胍单药的2倍,RosenstockJ,etal.DiabetesCare.1998;21(12):2050-2055.,P0.05,P0.05,研究设计：一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的平行分组研究，在二甲双胍单药i（2000或2500mg/日）控制血糖不佳的2型糖尿病患者中，证实加用阿卡波糖与安慰剂相比的疗效、耐受性和安全性。研究为期31周，包括1周筛选期、6周安慰剂导入期、24周治疗期，治疗期间患者随机接受阿卡波糖25-50mgtid（剂量可增加至50-100mgtid，n=74）或安慰剂（n=74）治疗。主要终点包括HbA1c较基线的变化。,FDA提出降糖新药与心血管疾病风险评估指导原则,FDA：为了确定降糖新药在2型糖尿病患者中的安全性，申请者必须证实该药物不会导致出现不可接受的心血管风险的增加,Toestablishthesafetyofanewantidiabetictherapytotreattype2diabetes,sponsorsshoulddemonstratethatthetherapywillnotresultinanunacceptableincreaseincardiovascularrisk.,http:/www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071627.pdf,DPP-4抑制剂的心血管安全性研究：EXAMINE、SAVOR-TIMI和TECOS研究,阿格列汀,安慰剂,沙格列汀,安慰剂,西格列汀,安慰剂,R,R,R,随机分组,1年,2年,3年,1.5年,2.1年,3.0年,WhiteWB,etal;EXAMINEInvestigators.NEnglJMed.2013;369(14):1327-1335.SciricaBM,etal;SAVOR-TIMI53SteeringCommitteeandInvestigators.NEnglJMed.2013;369(14):1317-1326.GreenJB,etal;TECOSStudyGroup.NEnglJMed.2015;373(3):232-242.,长期使用DPP-4抑制剂的心血管安全性良好,以西格列汀为代表的DPP-4抑制剂的心血管安全性良好，不增加心血管风险,GreenJB,etal;TECOSStudyGroup.NEnglJMed.2015;373(3):232-242.WhiteWB,etal;EXAMINEInvestigators.NEnglJMed.2013;369(14):1327-1335.SciricaBM,etal;SAVOR-TIMI53SteeringCommitteeandInvestigators.NEnglJMed.2013;369(14):1317-1326.,西格列汀不增加心衰致住院风险,GreenJB,etal;TECOSStudyGroup.NEnglJMed.2015;373(3):232-242.ZannadF,etal;EXAMINEInvestigators.Lancet.2015Mar9.pii:S0140-6736(14)62225-X.doi:10.1016/S0140-6736(14)62225-X.SciricaBM,etal;SAVOR-TIMI53SteeringCommitteeandInvestigators.NEnglJMed.2013;369(14):1317-1326.,TECOS研究：西格列汀不增加低血糖、胰腺炎、胰腺癌或恶性肿瘤风险,GreenJB,etal;TECOSStudyGroup.NEnglJMed.2015;373(3):232-242.,TECOS研究：西格列汀不增加严重不良事件*风险,GreenJB,etal;TECOSStudyGroup.NEnglJMed.2015;373(3):232-242.,总结,HbA1c是反映全面血糖控制的重要指标，也是国内外指南认可的评价长期血糖控制的金指标DPP-4抑制剂：促进胰岛素释放并抑制胰高糖素分泌，全面改善血糖控制改善血糖控制和细胞功能的疗效均优于-糖苷酶抑制剂安全性良好，胃肠道不良事件发生率低于-糖苷酶抑制剂长期使用不增加心血管风险,