《后备干部GMP》PPT课件.ppt

1,2010版GMP培训,2,中华人民共和国卫生部令第79号,2011年02月12日发布,2011年03月01日施行,GMP,3,GMP实施,自2011年3月1日起，凡新建药品生产企业、药品生产企业新建（改、扩建）车间均应符合新版药品GMP的要求。现有药品生产企业血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产，应在2013年12月31日前达到新版药品GMP要求。其他类别药品的生产均应在2015年12月31日前达到新版药品GMP要求。未达到新版药品GMP要求的企业（车间），在上述规定期限后不得继续生产药品。,GMP,4,新版GMP的框架,5,6,立法依据:,第一章总则,7,第一章总则,质量管理体系,诚实守信,GMP,8,GMP实施目的实施药品质量最大限度地降低生产中的污染、交叉污染、混淆和差错等风险，确保确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。,如何防目污染、混淆和人为差错?,第一章总则,9,第二章质量管理,质量控制,质量保证,风险管理,质量管理（QM）,QC,QA,QRM,10,质量管理体系（QS）,质量保证（QA）,GMP,质量控制（QC）,第二章质量管理,11,质量目标,贮存,发运,质量可控,药品生产,控制,产品放行,安全,有效,第二章质量管理-原则,预定用途,注册要求,12,设计与研发,储存和发运,放行,生产管理和质量控制,原辅料包装材料,确认与验证,中间产品,质量保证系统,第二章质量管理-质量保证,13,验证,生产工艺,资源,SOP,人员培训,偏差,记录,发运,召回系统,CAPA,质量管理基本要求,第二章质量管理-质量保证,14,SOP,硬件,取样,验证,记录,留样,检验,第二章质量管理-质量控制,15,第二章质量管理-质量风险管理,16,质量风险管理介入点：整入产品的生命周期质量风险管理的方式：前瞻、回顾。质量风险管理的二个原则：质量风险评估应以科学知识为基础，并最终联系到对患者的保护；对质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应,第二章质量管理-质量风险管理,17,第三章机构与人员,人员卫生,组织机构,关键人员,机构与人员,人员培训,18,企业负责人,生产负责人,质量负责人,质量受权人,企业负责人是药品质量的主要责任人，全面负责企业日常管理。为确保企业实现质量目标并按照本规范要求生产药品，企业负责人应当负责提供必要的资源，合理计划、组织和协调，保证质量管理部门独立履行其职责。,生产管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少三年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少有一年的药品生产管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。,质量管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少一年的药品质量管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。,质量受权人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。,第三章机构与人员-关键人员,19,受培训人员：所有人员。培训内容：GMP理论和实践的培训、相应岗位的职责、技能的培训。定期评估培训的实际效果。,第三章机构与人员-培训,20,人体是药品生产的最大污染源，良好的人员健康和卫生保证是防止产品受到人为的污染的有效手段。,为降低人员对生产造成污染的风险，企业所有人员都应接受卫生要求的培训，建立详细的人员卫生操作规程，进行定期的健康体检，养成良好的卫生习惯。,第三章机构与人员-人员卫生,21,第四章厂房与设施,生产区,仓储区,质量控制区,辅助区,22,厂房与设施的总的原则：能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。应当保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。,第四章厂房与设施-原则,23,根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用。药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。根据药品品种、生产操作要求及外部环境等配置空调净化系统。制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。,第四章厂房与设施-生产区,24,仓储区的设计和建造应当确保良好的仓储条件，并有通风和照明设施。仓储区应当能够满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并进行检查和监控。高活性的物料或产品以及印刷包装材料应当贮存于安全的区域。不合格、退货或召回的物料或产品应当隔离存放。应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。,第四章厂房与设施-仓储区,25,质量控制实验室通常应当与生产区分开。有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。,第四章厂房与设施-质量控制区,26,27,28,29,30,防虫、防鼠措施,灭菌灯,粘鼠板,外窗密封,外门密封条,31,第五章设备,原则：设备的设计、选型、安装、改造和维护必须降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护、消毒、灭菌。要求：与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。设备的维护和维修不得影响产品质量。经改造或重大维修的设备应当进行再确认，符合要求后方可用于生产。生产设备应当在确认的参数范围内使用。已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。生产设备应当有明显的状态标识，标明设备编号和内容物（如名称、规格、批号）；没有内容物的应当标明清洁状态。校准：校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。制药用水：制药用水至少应当采用饮用水。纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。,32,第六章物料与产品,药品生产的过程是通过生产起始物料的输入、按照规定的生产工艺进行加工、输出符合法定质量标准的药品。,33,物料GMP管理体系,供应商认证,物料验收,仓储控制,发放与领用,工序之间的转移,物料控制系统,产品入库与销售,产品发运与召回,34,34,物料管理的目的确保药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料符合相应的药品注册的质量标准，并不得对药品质量有不利影响。建立明确的物料和产品的处理和管理规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放使用、和发运，采取措施防止污染、交叉污染、混淆和差错。,第六章物料与产品,35,35,物料管理的范围药品生产所需物料的购入、储存、发放及相应产品的管理。物料是指原料、辅料、包装材料等。产品是指中间产品、待包装产品、成品。,第六章物料与产品,36,36,物料管理的原则建立物料管理系统，保证物料流向清晰、具有可追溯性；使物料标识、质量状态明确，防止差错和混淆；实现物料贮存适当，确保物料质量。,第六章物料与产品,37,回收、重新加工与返工的区别：,第六章物料与产品,38,第六章物料与产品,制剂产品不得进行重新加工。回收处理后的产品应当按照回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期。对返工或重新加工或回收合并后生产的成品，质量管理部门应当考虑需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察。同一产品同一批号不同渠道的退货应当分别记录、存放和处理。,39,验证：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。确认与验证：确认：厂房、设施、设备、仪器验证：生产工艺、操作规程、检验方法验证状态的保持：维保、校验、变更控制、生产过程控制、年度回顾确认寿命周期：DQ-IQ-OQ-PQ验证类型：工艺验证、清洁验证、方法验证,第七章确认与验证,40,验证V模型,41,验证方法：前验证、同步验证、回顾性验证前验证前验证系指一项工艺、一个过程、一个系统、一个设备或一种材料在正式投入使用前进行的，按照设定验证方案进行的验证；无菌产品的工艺及新品，一般需前验证；新厂及新车间需要前验证。同步验证同步验证指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的一系列活动。同步验证应考虑生产的实际经验、运行稳定性、风险等因素，如水系统运行；,第七章确认与验证,42,第七章确认与验证,回顾性验证回顾性验证指以历史数据的统计及分析为基础的，旨在证实正式生产工艺条件适用性及稳定性的验证；例如：有长期生产经验的口服剂产品、原料药。,再验证：确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。,43,再验证指一项工艺、一个系统、一个设备或一种材料经过验证并在适用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生漂移而进行的验证。强制性验证：验证或校正根据药监部门或政府法规要求进行；变更时的验证：分析变更影响因素，在原验证方案的基础上修改并确定再验证项目、方法及标准；关键设备、系统、工艺的定期再验证：严格按照验证计划及有关管理/操作规程执行,第七章确认与验证,44,验证总计划：指导一个项目或产品进行所有验证的纲领性文件，包括了产品生产及质量控制相关的各个方面的验证工作应当根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。,第七章确认与验证,45,第八章文件管理,46,文件管理一般管理要求建立文件管理体系，确保文件的起草/修订、审核、批准、培训、生效、发放、使用、生效、存档、定期回顾等符合法规及其他相关要求。应有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程、记录、报告等。文件的内容应当与药品生产许可、药品注册等相关要求一致，并有助于追溯每批产品的历史情况。与GMP相关的每项活动均应有记录，且记录需体现产品生产、质量控制和质量保证等活动的情况。文件、记录的保存应符合整洁、安全、可靠。文件、记录的保存期限在符合法规要求下可根据评估制定不同的期限。,第八章文件管理,47,文件类型：质量标准工艺规程批记录（批生产记录、批包装记录、批检验记录）文件保存期限：批记录至少保存至药品有效期后一年。质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件应当长期保存。,第八章文件管理,48,药品生产管理总要求:法规符合性。生产管理的主要内容:现场管理、过程控制现场管理-药品质量实现基础卫生管理、物料管理、标识、人员培训过程控制基础-工艺规程过程控制的时机：生产前、生产中、生产后过程控制的重点：污染与混淆的发生,第九章生产管理,49,批：经一个或若干加工过程生产的，具有预期均一质量或特性的一定数量的原辅料，包装材料或成品。批号：用于识别一个特定批的具有唯一性的数字和（或）字母的组合。批生产记录：是指一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批生产记录能提供该批产品的生产历史，以及与质量有关的情况。物料平衡：产品或物料的理论产量或理论用量与实际产量或用量之间的比较，并适当考虑可允许的正常偏差。,第九章生产管理,50,第十章质量控制与质量保证,质量控制实验室管理,Titleinhere,变更控制,纠正和预防措施,供应商评估和批准,投诉与不良反应报告,持续稳定性考察,偏差处理,产品质量回顾分析,物料和产品放行,51,第十章质量控制与质量保证-质量控制和实验室管理,企业通常不得进行委托检验，确需委托检验的，应当按照第十一章中委托检验部分的规定，委托外部实验室进行检验，但应当在检验报告中予以说明。,质量控制实验室的检验人员至少应当具有相关专业中专或高中以上学历，并经过与所从事的检验操作相关的实践培训且通过考核。,宜采用便于趋势分析的方法保存某些数据（如检验数据、环境监测数据、制药用水的微生物监测数据）；除与批记录相关的资料信息外，还应当保存其他原始资料或记录，以方便查阅。,52,应当对实验室容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品以及培养基进行质量检查。,质量控制实验室应当建立检验结果超标调查的操作规程。任何检验结果超标都必须按照操作规程进行完整的调查，并有相应的记录。,检验方法验证：1.采用新的检验方法；2.检验方法需变更的；3.采用中华人民共和国药典及其他法定标准未收载的检验方法；4.法规规定的其他需要验证的检验方法。,第十章质量控制与质量保证-质量控制和实验室管理,53,物料的质量评价内容应当至少包括生产商的检验报告、物料包装完整性和密封性的检查情况和检验结果,物料的质量评价应当有明确的结论，如批准放行、不合格或其他决定,物料应当由指定人员签名批准放行,物料,第十章质量控制与质量保证-物料和产品放行,54,主要生产工艺和检验方法经过验证,变更已按照SOP处理完毕,所有必需的生产和质量控制均已完成并经相关主管人员签名,完成所有必需的检查/检验,对变更或偏差已完成所有必要的取样、检查、检验和审核,偏差均已调查和适当处理,质量受权签名放行,第十章质量控制与质量保证-物料和产品放行,生产符合注册和GMP要求,55,第十章质量控制与质量保证-持续稳定性考察,稳定性试验的目的是提供原料药或制剂在各种环境因素如温度、湿度和光等条件影响下，其质量随时间变化的情况，并且由此建立原料药的再试验期或制剂的货架寿命期以及推荐的贮存条件。是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题，并确定药品能够在标识的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。稳定性试验的放置条件和研究时间的长短要充分考虑到贮存、运输及其使用的整个过程。原料药应放置在与所建议的贮存和销售相同的或相似的包装容器中。制剂应采用内包装或上市包装。制剂也可除去内包装或装在其他包装材料中，作为强制试验的支持性资料。,56,变更定义：是指经过确认后的生产工艺、分析方法、厂房设施、设备、原辅料、包装材料、质量标准等影响到产品的质量、有效性或生产过程的重现性和药品注册活动的变化。变更控制：是对预期的变更进行影响评估、批准、实施、关闭的标准化程序。确保变更不会对产品质量带来负面的影响、不会影响工艺的稳定性、不会影响注册合规性。最重要的质量管理系统之一，贯穿药品生产的整个生命周期，与企业内各管理系统紧密的联系。,第十章质量控制与质量保证-变更控制,57,变更流程,58,什么是偏差？任何可能影响质量的计划之外的事件。（不相符合的行为、现象、结果、未能预料到的异常事件）。什么是偏差管理?定义工厂如何应对偏差的体系为什么要进行偏差管理？产品的质量评估CAPA纠错（立即纠错）整改措施（一种系统改进，确保问题不再重复）预防措施（前瞻性行动）,第十章质量控制与质量保证-偏差管理,59,偏差分类,关键偏差（CriticalDeviation）:严重的违反GMP，由于使用了不适当的方法和控制手段，会导致危及产品的安全和功效。检查失败会导致产品召回/停产/严重投诉。主要偏差(Majordeviation):指不会直接影响产品的安全和功效，影响产品质量，在批准继续生产之前需要采取矫正措施。微小偏差(MinorDeviation):指不会直接影响产品的质量和功效，但是会对外观上产生影响。其中包括细微的文件不符合，会导致外观投诉或订单延迟。,60,偏差管理流程,I发现偏差,II调查,III确定根本原因,IV实施CAPA,VQA跟踪检查,报告主管及QA,质量影响评估及补救措施,部门主管及QA,定期回顾及趋势分析,偏差流程,61,根本原因最基础的原因，如果消除的话，可以防止再次发生。根本原因分析寻找并处理问题的真实原因，而不是简单地反复处理表面现象。,根本原因分析工具(1),62,基本的问题分析流程,确定什么/何时/何地/谁/程度,可能原因分析,根本原因确定,很可能原因分析,CAPA建立,1)是否解释所定义的范围内的问题？,2)是否需要额外数据？-与相关人员面谈-历史数据分析-其他测试,根本原因分析工具(2),63,一些实用的工具:5个为什么-5Whys因果图（鱼骨图）-Cause&EffectDiagram(Fishbone)柏拉图-ParetoChart散布图-ScatterDiagram错误树分析-FaultTreeAnalysis(FTA)故障模式与影响分析FailureModesandEffectiveAnalysis(FMEA),根本原因分析工具(3),64,问题：车间地面发现油污5个为什么：为什么地面有油污？因为上方一个管道渗漏为什么管道渗漏？管道连接处垫圈渗漏为什么垫圈渗漏？最近购买的垫圈质量不好为什么购买质量不好的垫圈？因为这个厂家的供应商报价低为什么采购部门采购报价低的垫圈？因为公司高层管理者要求尽可能关注经费的使用,5个为什么,65,因果图,设备,方法,材料,测量,人员,环境,问题,原因,为什么,66,Figure1showshowmanycustomercomplaintswerereceivedineachoffivecategories.,Figure2takesthelargestcategory,“documents”fromFigure1,breaksitdownintosixcategoriesofdocument-relatedcomplaints,andshowscumulativevalues.,如果所有的投诉对患者的影响是一样的，那么消除文件相关的投诉将会最有意义，而质量报告错误问题又是最有效的。,柏拉图,Tague,NancyR.QualityBox,SecondEdition,2004,67,散布图,ScatterDiagramExample,TrendTestTable,Tague,NancyR.QualityBox,SecondEdition,2004,68,错误树分析图(FTA),69,故障模式及影响分析(FMEA),RPN(RiskPriorityNumber)=ProbabilityofOccurrenceXSeverityofEffectXDetection,RPN(风险指数)=可能性X严重性X可测得性,70,偏差处理流程时限,24小时之内报告30个日历日完成调查，批准纠正预防措施（CAPA）完成后，实施情况及实施结果报告经本部门经理签字，交QA确认，关闭。CAPA如不能按期完成，一次延期、变更或取消申请并阐述原因和风险评估，需QA批准,71,CAPA适用于产品生命周期-设计/开发/生产/控制/供应,第十章质量控制与质量保证-纠正措施与预防措施,投诉,质量监测趋势,偏差,自检,CAPA纠正措施与预防措施,工艺性能,召回,外部审计,72,问题的定义(风险评估),问题调查(原因分析),CAPA计划,执行(确认/验证/变更控制),跟踪确认,批准与发布,关闭,CAPA处理流程,73,供应商审计的目的,了解供应商的基本情况获悉供货的工艺质量信息查明供应商与现行药事法规的符合性查明供应商存在的偏差对需方质量的影响与供应商进行沟通和协调，向其解释需方对供方质量的特殊要求,第十章质量控制与质量保证-供应商的评估和批准,74,产品层次：确认产品质量，含正式供应前的产品或样品认可以及供货过程中的来料质量检查；工艺过程层次：工艺过程的评审，包括供应过程中因质量不稳定而进行的供应商现场工艺确认与调整；质量保证体系层次：对供应商的整个质量体系和过程进行的审核；公司层次：供应商审核的最高层次考察供应商的质量体系，还要审核供应商的经营管理水平、财务与成本控制、计划制造系统、设计工程能力等各主要企业管理过程。,第十章质量控制与质量保证-供应商的评估和批准,供应商审计层次,75,供应商审计方法,基于现有信息的基础信息评审问卷调查现场审计,第十章质量控制与质量保证-供应商的评估和批准,76,第十章质量控制与质量保证-供应商的评估和批准,现场质量审计应当核实供应商资质证明文件和检验报告的真实性，核实是否具备检验条件。应当对其人员机构、厂房设施和设备、物料管理、生产工艺流程和生产管理、质量控制实验室的设备、仪器、文件管理等进行检查，以全面评估其质量保证系统。现场质量审计应当有报告。改变主要物料供应商的，还需要对产品进行相关的验证及稳定性考察。企业应当对每家物料供应商建立质量档案。,77,什么是年度产品回顾？,运用统计技术对生产的每种产品相关内容和数据进行回顾，形成书面报告，以此评价在现行的生产工艺及控制方法是否有效、可控，并发现产品生产系统的改进的机会，制定预防措施，不断提高产品质量。,第十章质量控制与质量保证-产品质量回顾,78,1年度产品回顾计划制定,2信息收集与报告编制,3报告审批,4报告分发,5CAPA实施与跟踪,第十章质量控制与质量保证-产品质量回顾,79,年度产品回顾的基本内容,产品基础信息产品所用原辅料回顾回顾周期中每种产品所有生产批次的信息产品的成品检验结果回顾产品的质量信息产品的变更情况产品稳定性数据和趋势分析（回顾期间完成的稳定性试验数据）验证情况回顾法规执行情况CAPA管理报告结论,第十章质量控制与质量保证-产品质量回顾,80,所有投诉都应当登记与审核，与产品质量缺陷有关的投诉，应当详细记录投诉的各个细节，并进行调查。,发现或怀疑某批药品存在缺陷，应当考虑检查其他批次的药品，查明其是否受到影响。,应当定期回顾分析投诉记录，以便发现需要警觉、重复出现以及可能需要从市场召回药品的问题，并采取相应措施。,第十章质量控制与质量保证-投诉与不良反应报告,81,第十一章委托生产与委托检验,委托方应当对受托方进行评估，对受托方的条件、技术水平、质量管理情况进行现场考核，确认其具有完成受托工作的能力，并能保证符合本规范的要求。委托方应当对受托生产或检验的全过程进行监督。,委托方,受托方,合同,受托方必须具备足够的厂房、设备、知识和经验以及人员，满足委托方所委托的生产或检验工作的要求。受托方不得从事对委托生产或检验的产品质量有不利影响的活动。,应规定受托方是否在委托方的厂房内取样。出现投诉、怀疑产品有质量缺陷或召回时，委托方应当能够方便地查阅所有与评价产品质量相关的记录。委托方可以对受托方进行检查或现场质量审计。应当明确受托方有义务接受药品监督管理部门检查。,82,第十二章产品发运与召回,清场,每批产品均应当有发运记录。根据发运记录，应当能够追查每批产品的销售情况，必要时应当能够及时全部追回，发运记录内容应当包括：产品名称、规格、批号、数量、收货单位和地址、联系方式、发货日期、运输方式等。发运记录应当至少保存至药品有效期后一年。,召回应当能够随时启动，并迅速实施。因产品存在安全隐患决定从市场召回的，应当立即向当地药品监督管理部门报告。已召回的产品应当有标识，并单独、妥善贮存，等待最终处理决定。召回的进展过程应当有记录，并有最终报告。产品发运数量、已召回数量以及数量平衡情况应当在报告中予以说明。应当定期对产品召回系统的有效性进行评估。,发运,召回,83,第十三章自检,应当由企业指定人员进行独立、系统、全面的自检，也可由外部人员或专家进行独立的质量审计。,自检应当有记录。自检完成后应当有自检报告，内容至少包括自检过程中观察到的所有情况、评价的结论以及提出纠正和预防措施的建议。自检情况应当报告企业高层管理人员。,自检应有计划，对机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与检验、产品发运与召回等项目定期进行检查。,84,谢谢!,