《镇静催眠药、抗癫痫药及抗精神失常药》教学课件ppt.ppt

第四章镇静催眠药 抗癫痫药及抗精神失常药 镇静催眠药抗癫痫药抗精神失常药 巴比妥类苯并二氮杂卓类氨基甲酸酯类其他类 吩噻嗪类其他类 学习要求 1 了解巴比妥类的制备 2 熟悉巴比妥类 苯二氮卓类 吩噻嗪类的构效关系 3 掌握镇静催眠药 抗癫痫药和抗精神失常药的类型与基本结构 4 掌握典型药物苯巴比妥 地西泮 苯妥英钠 盐酸氯丙嗪的化学结构 理化性质及主要用途 熟悉其他典型药物的结构特点及用途 催眠镇静与剂量的关系 小剂量镇静 第一节镇静催眠药 一 巴比妥类 3 2 1 4 5 6 巴比妥酸衍生物母核 丙二酰脲 一 巴比妥类药物的一般制备方法 巴比妥类药物的制备 通常先在丙二酸二乙酯的2位上引入相应的取代基 再与脲或硫脲缩合成环 而不采取先成环再在5位上引入取代基的办法 因为丙二酸二乙酯2位次甲基上的氢原子比较活泼 易发生取代反应 一般以丙二酸二乙酯 苯巴比妥除外 为起始原料 在乙醇钠中与相应的卤烃反应 生成二烃基丙二酸二乙酯 最后在乙醇钠的催化下与脲或硫脲缩合 即可得到不同的巴比妥类药物 二 巴比妥类药物的一般性质 物理性质 巴比妥类药物一般为白色结晶或结晶性粉末 熔点一般在96 205 C之间 加热后多能升华 干燥时在空气中稳定 通常情况下遇酸 碱 还原剂 氧化剂时 其主环不会破坏 不溶于水 易溶于乙醇及有机溶剂 含硫巴比妥类药物有不适臭味 化学性质 1 弱酸性巴比妥类药物分子中含有内酰胺 CONHCO 结构 存在烯醇互变异构体 烯醇型显弱酸性 巴比妥类药物可与碱金属形成水溶性盐类 如钠盐可供做注射剂用 注意 巴比妥类药物的酸性比碳酸还要弱 其钠盐属于弱酸强碱盐 水溶液显较强碱性 pH值一般在10左右 钠盐水溶液很不稳定 吸收空气中的二氧化碳后析出药物沉淀 因此 本类药物的钠盐水溶液 应避免与酸性药物配伍 还要避免与空气中的二氧化碳接触 2 水解性巴比妥类药物分子中含有酰脲 CONHCONHCO 结构 极不稳定 易发生水解开环反应 水解产物无生物活性 水解程度及产物与水解条件有关 其水溶液在pH低时较稳定 随着pH升高反应速度加快 巴比妥类药物的钠盐水溶液室温放置 一般水解生成酰脲化合物 当巴比妥类药物与氢氧化钠一起加热时 即发生水解 并放出氨气 可使湿红色石蕊试纸变蓝 注意 巴比妥类药物的钠盐极易水解 甚至在吸湿情况下也能引起分解 其水溶液显碱性 所以这类药物的钠盐注射剂通常做成粉针剂 临用前配制为宜 3 重金属成盐反应分子中含有 CONHCONHCO 结构 能与重金属盐反应形成有色或不溶性的配合物 此性质可供鉴别用 1 与硝酸银试液反应 巴比妥类药物与碳酸钠反应先形成钠盐 再与硝酸银反应生成一银盐沉淀 在碳酸钠试液中形成可溶性的银钠盐 若与过量的硝酸银试液反应 则形成不溶性二银盐沉淀 2 与吡啶和硫酸铜反应 巴比妥类药物与吡啶和硫酸酮试液反应 生成紫色的配合物 含硫的巴比妥为绿色 此反应可区别巴比妥类和含硫的巴比妥类药物 3 与硝酸汞试液反应 巴比妥类药物与硝酸汞试液反应 生成可溶于过量试剂和氨试液中的白色胶状沉淀 三 构效关系 巴比妥类药物的作用快慢 强弱与药物的解离常数pKa和脂水分配系数有关 巴比妥类药物的药效与C5及其他位置上的取代基密切相关 1 C5上两个氢原子必须都被取代 才具有镇静催眠作用 取代基可以是烷烃 卤烃 芳香烃或烯烃或两个之一为烯烃或芳烃 两个取代基的碳原子总数应在4 8之间为好 使脂水分配系数保持一定比值 呈现良好的催眠作用 碳原子总数为4时 开始出现镇静催眠作用 7 8时作用最强 而多于8个碳原子时 其作用降低 还可导致化合物产生惊厥作用 在C5上引入苯环的 如 苯巴比妥 具有抗癫痫作用 2 C5上的取代基如果是芳香烃或脂肪烃 在人体内代谢较慢 作用时间相对较长 如果是不饱和烯烃 在体内氧化代谢则较快 作用时间也较短 如 苯巴比妥作用时间为中时 司可巴比妥作用时间为短时 3 C2上的氧原子被硫原子取代 如硫喷妥钠 由于脂溶性强 易通过血脑屏障 进入中枢神经系统的速度快 因此起效快 而作用时间较短 临床上多作为静脉麻醉药 4 N1 N3亚胺上的氢原子同时被取代的产物 无催眠作用 仅有一个氢原子被甲基取代 可降低酸性 增加脂溶性 生成起效快 作用时间短的巴比妥类物 如己琐巴比妥 是临床应用的超短时催眠和静脉麻醉药 四 典型药物 苯巴比妥Phenobarbital 异戊巴比妥Amobarbital 二 苯并二氮杂卓类 苯并二氮杂卓类是上世纪50年代后期发展起来的一类镇静催眠药 同时还具有抗焦虑 抗惊厥及中枢性肌肉松弛作用 1957合成了本类药物中的第一个化合物氯氮卓 目前这类药物达40多种 由于其毒副作用较小 在临床上已成为镇静 催眠 抗焦虑的首选药物 苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核 研究这类药物的体内代谢时发现 这类药物在体内经氧化 甲基化等生化转化 生成活性代谢产物 仍然有安定作用 其作用强度与地西泮相当 已应用于临床 C l O N N C l O H H O N N C l O H H 奥沙西泮 劳拉西泮 在苯并二氮卓环的1 2位并合三唑环 能增加这类药物的代谢稳定性和对受体的亲和力 生物活性明显提高 如艾司唑仑 舒乐安定 阿普唑仑 甲基三唑安定 三唑仑等 都是临床广泛应用的镇静催眠及抗焦虑药 如阿普唑仑的镇静作用为安定的25 30倍 催眠作用也是安定三倍以上 艾司唑仑Estazolam 典型药物 地西泮Diazepam 奥沙西泮Oxazepam 三 氨基甲酸酯类 最早用于临床的氨基甲酸酯类药物是氨基甲酸乙酯 乌拉坦 在研究丙二醇的氨基甲酸酯的衍生物时 于1951年发现甲丙氨酯 眠尔通 主要用于治疗神经官能症的焦虑 紧张及失眠 也用于精神紧张性头痛及眩晕症 C H 3 C H 2 C H 2 C H 3 C H 2 O C O N H 2 C C H 2 O C O N H 2 甲丙氨酯 四 其他类 一 哌啶二酮类 C 6 H 5 N C 2 H 5 O O C H 3 H C 2 H 5 N O O H 格鲁米特 贝美格 二 喹唑酮类衍生物 C H 3 O R N N R C H 3 C l 甲喹酮 甲氯喹酮 三 醛类醛类药物中的水合氯醛是最早用于催眠的有机药物 具有作用可靠 生产方便 性质稳定等优点 所以在临床上长期使用 至今仍为许多国家的法定药物 OH OH CH Cl 3 C 2 2 2 三氯 1 1 乙二醇 又名水合三氯乙醛 物理性质 白色或无色透明结晶 有刺激性特臭 味微苦 在空气中能逐渐挥发 露置空气中能潮解而出现部分液化 在水中极易溶解 易溶于乙醇 氯仿及乙醚 熔点57 化学性质 水溶液久置 会慢慢发生水解 加热分解更快 分解产物为盐酸 三氯乙酸等 本品水溶液加入氢氧化钠试液加热 则生成氯仿和甲酸盐使溶液发生浑浊 微热后放置 即形成澄明的二液层 并产生氯仿的特臭 在分解后的溶液中加入苯胺 生成具有恶臭味的异腈化苯 可供鉴别 水合氯醛有令人不愉快的臭味 对胃肠道也有一定刺激性 因此 可做成三氯乙醇的加合物 半缩醛等前体药物 如氨基甲酸乙酯水合氯醛加合物 三氯乙醇磷酸酯等 三氯乙醇磷酸酯 Cl 3 C CH 2 OP O OH OH 第二节抗癫痫药 癫痫的发病机理尚不十分清楚 一般认为 与不同病因引起脑部灰质神经元群过度放电有关 癫痫分为大发作 小发作和精神运动性发作三种类型 抗癫痫药是一类对癫痫病具有预防和控制其发作的药物 最早用于临床的抗癫痫病药是溴化钾 其次是苯巴比妥 苯巴比妥C2上的羰基被亚甲基取代 得扑米酮 对癫痫大发作和精神运动性发作有效 将苯巴比妥分子中的羰基去掉一个 得乙内酰脲类化合物 如苯妥英 对癫痫大发作和精神运动性发作都有疗效 用 CH2 取代乙内酰脲分子中的 NH 得丁二酰亚胺类化合物乙琥胺 对癫痫小发作效果好 苯妥英钠 扑米酮 苯妥英 乙琥胺 苯二氮卓类中的地西泮 硝西泮 在临床上也作为抗癫痫病药使用 近年来还发现苯并氮杂卓类中的卡马西平 对其他药物难以控制的成年人精神运动性癫痫和癫痫大发作有效 脂肪酸类的丙戊酸钠和丙戊酰胺也都具有较好的抗癫痫效果 苯妥英钠PhenytoinSodium 化学学名为5 5 二苯基 2 4 咪唑烷二酮钠盐 又名大伦丁钠 物理性质 本品为白色结晶性粉末 无臭 味苦 微有吸湿性 易溶于水 溶于乙醇 在氯仿和乙醚几乎不溶 化学性质 本品的水溶液呈碱性 露置空气中吸收二氧化碳析出苯妥因 使溶液变混浊 故苯妥英钠及水溶液均应密闭保存 临用时新鲜配制 游离的苯妥英加氨试液 形成铵盐溶解 继续滴加硝酸银试液 产生白色银盐沉淀 本品水溶液与二氯化汞试液反应 生成白色沉淀 此沉淀不溶于氨试液 药理作用 本品具有抗癫痫和抗心律失常作用 是癫痫大发作的首选药 还可用于癫痫持续状态 对癫痫小发作无效 也用于治疗三叉神经痛 坐骨神经痛及某些心律失常 其他药物 卡马西平Carbamazepine 本品对癫痫精神运动性发作最有效 对大发作 局限性发作和混合型癫痫也有疗效 还可以用于治疗外周神经痛 第一节镇静催眠药 抗精神失常药是一类对精神疾病有治疗作用的药物 自上世纪50年代氯丙嗪用于治疗精神病以来 这类药物发展迅速 本类药物属于多巴胺受体阻滞剂 对精神活动具有选择性抑制作用 在不影响病人意识清醒的情况下 能消除躁狂不安 忧郁 焦虑 精神错乱等症状 抗精神失常药物按化学结构分类 可分为吩噻嗪类和其他类 一 吩噻嗪类 氯丙嗪 chlorpromazine 是吩噻嗪类的代表药 上世纪50年代初 在研究抗组织胺药异丙嗪的构效关系时发现氯丙嗪 并用于临床 氯丙嗪的发现 开辟了精神病化学治疗的新领域 氯丙嗪虽然疗效肯定 但不良反应较多 吩噻嗪环 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 在吩噻嗪类构效关系研究中发现 2位被氯 三氟甲基 乙酰基等吸电子基取代 其抗精神病作用加强 其中CF3 Cl COCH3 H 吩噻嗪环上的氮原子 10位 与侧链碱性氨基之间相隔3个碳原子 是本类药物的基本特征 缩短或延长碳链都会对其生理活性产生影响 10位侧链末端的碱性氨基 可以是叔胺 二甲氨基 也可是杂环 其中以哌嗪衍生物的疗效最好 侧链上含有脂肪酸酯的吩噻嗪类药物 药效维持时间延长 典型药物 盐酸氯丙嗪ChlorpromazineHydrochloride 化学学名为N N 二甲基 2 氯 10H 吩噻嗪 10 丙胺盐酸盐 又名冬眠灵 物理性质 本品为白色或乳白色结晶性粉末 微臭 味极苦 有吸湿性 极易溶于水 易溶于乙醇及氯仿 不溶于乙醚及苯 熔点194 198 化学性质 本品水溶液显酸性 2 5 水溶液的pH值为4 5 与碳酸钠 巴比妥类药物钠盐溶液相遇 可生成沉淀 因此 与碱性药物配伍时 应引起注意 本品结构中的吩噻嗪母核性质不稳定 易被氧化变质 在空气或日光中放置 渐变为红色 在水溶液中加入抗氧剂 对氢醌 连二亚硫酸钠 亚硫酸氢钠或维生素C等 均可阻止变色 本品水溶液遇氧化剂变色 如加硝酸后 可能形成醌式结构而显红色 同时生成瞬即消失的白色浑浊 放置 红色变深 加热 溶液迅速变为无色 可供鉴别 药理作用 临床主要用于治疗精神分裂症和狂躁症 亦用于镇吐 强化麻醉及人工冬眠等 还可用于治疗神经官能症的紧张 焦虑状态 奋乃静Perphenazine 二 其他类 一 丁酰苯类及其衍生物 氟哌啶醇对躁狂症及抑郁症有效 无吩噻嗪类药物的毒性反应 二 硫杂蒽类 CH 2 CH 2 CH 2 N CH 3 2 S C l 氯普噻吨 本章小结 镇静催眠 抗癫痫 抗精神失常药 1 镇静催眠药 巴比妥类基本结构 典型药物 苯巴比妥 司可巴比妥 琉喷妥钠理化性质 弱酸性 水解性 与金属离子反应构效关系 5位取代基与疗效关系密切 2位可为S 苯并二氮杂卓类 基本结构 典型药物 地西泮 奥沙西泮 三唑仑 艾司唑仑理化性质 水解性构效关系 1 2或4 5并入杂环 2 抗癫痫药典型药物 苯妥英钠 卡马西平 3 抗精神失常药吩噻嗪类基本结构 典型药物 盐酸氯丙嗪 奋乃静理化性质 易被氧化其他类