ICH三方协调指导原则.doc

.Q7AICH三方协调指导原则活性药物成分（API）的GMP指南2000年11月公开咨询以后的一致意见（ICH进程第三阶段）目录1 绪论 1.1 目的 1.2 适用性 1.3 范围2 质量管理 2.1 总则 2.2 质控部门的职责 2.3 生产活动的职责 2.4 自我审查 2.5 产品质量回顾3 人员 3.1 人员资格 3.2 个人卫生 3.3 顾问4 厂房和设施 4.1 设计和建造 4.2 公用设施 4.3 水 4.4 污染 4.5 光照 4.6 污、废物 4.7 卫生和维护5 工艺设备 5.1 设计和建造 5.2 设备维护和清洁 5.3 校验 5.4 计算机系统6 文件和记录 6.1 文件系统和要求 6.2 设备清洁和使用记录 6.3 原料、中间体、API标签和包装材料的记录 6.4 批准的生产记录的原件（生产和控制记录的原件） 6.5 批生产记录 6.6 实验室控制记录 6.7 批生产记录回顾7 物料管理 7.1 一般要求 7.2 接收和待验 7.3 进厂生产物料的取样和检测 7.4 贮存 7.5 再评价8 生产和生产过程控制 8.1 生产操作 8.2 时间限制 8.3 中间取样和生产过程控制 8.4 中间体或API的混合批次 8.5 污染控制9 API和中间体的包装和贴标 9.1 通则 9.2 包装材料 9.3 标签发放和质量控制 9.4 包装和贴标操作10 贮存和分发 10.1 贮存规程 10.2 分发规程11 实验室质量控制 11.1 通则 11.2 中间体和API的检测 11.3 分析规程的论证 11.4 检验报告 11.5 API的稳定性监控 11.6 失效日期和再试验日期 11.7 留样12 论证 12.1 论证政策 12.2 论证文件 12.3 确认 12. 3 资格确认 12.4 论证的方式12.5 工艺论证12.6 对已论证的系统的定期检查12.7 清洁论证12.8 分析方法论证13 变更控制14 物料的拒绝和再使用 14.1 拒绝14.2 再处理14.3 返工14.4 物料和溶剂的回收14.5 退回15 投诉和收回16 合同生产商17 代理商、中间商、贷易商、分销商、再包装商和再标签商17.1 适用性17.2 分发的API和中间体的可溯性17.3 质量管理17.4 中间体和APIs的再包装，再标签和搁置17.5 稳定性17.6 信息传递17.7 投诉和收回的处理17.8 收回物处理18 对细胞培养/发酵生产的API的特殊要求 18.1 通则18.2 细胞库的维护和记录保18.3 细胞培养和发酵18.4 收集、分离和纯化18.5 病毒去除/灭活步骤 19 供临床研究用API19.1 通则19.2 质量19.3 设备和设施19.4 原材料的控制19.5 生产19.6 论证19.7 变更19.8 实验室控制19.9 文档记录 1 前言1.1 目的 本指南旨在提供在适当的系统下为了控制生产原料药的质量而实施的良好药品生产规范(GMP)的指南。本指南也有助于确保活性药物成分（APIs）符合其应有的质量和纯度。本指南中的“生产”定义为APIs材料的接受、生产、包装、重新包装、检签，重新标签、质量控制、出厂放行、贮存和出厂和其它的相关控制。本指南中的术语“应当”指期望使用的建议，除非不合适或可提供至少能得到同等程度的质量保证的另一种方法。本指南中的“现行GMP”与 “GMP”是相同的。总体上，本指南不包括从事生产的人员的安全，也不涉及环境保护，这两方面是生产企业的内在责任并受国家法律的约束。本指南不用来规定注册/申报的要求或修改药典标准。也不影响相关的管理机构对原料药的销售上市生产的许可和药品申报的文本中制定APIs具体的注册/申报要求的职能。申报者必须做到其在注册/申请文件中的所有承诺。1.2 适用性世界范围内，物质由于分类方法不同而不同，一种活性药物组分也是如此。当某一种物质在某一地区或国家被列为APIs，并已在制剂生产中使用时，它必须按照本指南的要求进行生产。1. 3范围本指南适用于人用药品的APIs生产。也同样适用于无菌APIs灭菌之前的生产。本指南不包括无菌APIs的消毒和灭菌过程，但此过程需按照当地政府GMP指南要求进行。本指南包括通过化学合成、提取、细胞培养/发酵，天然资源的回收或通过以上方法联合生产的APIs。第18节描述了由细胞培养/发酵途径生产的APIs的专用指南。本指南不包括所有疫苗，全细胞，全血和血浆，血液和血浆制品（血浆提取物）和基因治疗的APIs。但是，它包括由血液和血浆作为原料制得的APIs。注意：细胞底物（哺乳动物、植物、昆虫和微生物细胞，组织或动物来源包括转基因动物）和前期工序也可以遵守GMP。但是，本指南不适用于用医用汽体、大包装的药品和放射性药物的生产和控制。19节包含的指南仅仅适用于为生产临床试验（研究用药品）用药品中使用的APIs的生产。“API起始物料”是一种原料，是中间体或在生产某一个API时作为该API一个重要结构片断的API。一种“API起始物质”可能是一种商品，一种根据合同或商业协议从一个或多个供应商中购买的或自行生产的物质。一般地“API起始物质”有其特定的化学性质和结构。 生产企业应指出并证明API开始产生的那时刻的理由。对于合成过程来讲，起始点即“API起始物”进入合成过程的时刻。对于其他过程（例如发酵、提取、纯化等），起始点由具体情况制定，表1所示为一般情况下“API”起始物质”进入反应过程中的那一时刻。从这一时刻开始，在本指南中定义的GMP适用于这些中间体和/或API生产过程。这包括对API的质量有重大影响的关键步骤的论证。但是，必须注意这样一个事实，即生产企业选择的论证步骤并不一定是一个关键步骤。一般来说，本指南适用于表1中涂灰的步骤，并不要求完成所列的所有步骤，在API生产过程中，GMP的严格性在于它随过程的开始到最后完成，纯化和包装而提高。APIs的物理步骤如制粒、包衣、微粒大小的物理控制（如碾磨、微粒化）均需至少按照本指南的标准进行。本指南不适用于“API起始物质”引入前的步骤。表1 API生产中本指南适用范围生产类型在该种生产类型中本指南的适用步骤（灰色）化学生产“API起始物质”的生产“API起始物质”进入反应过程中间体的产生分离和纯化物理过程和包装动物来源的API器官、液体或组织的收集切片，混合和/或初始过程“API起始场质”进入反应过程分离和纯化物理过程和包装植物中提取的API植物的收集切片和最初的提取“API起始场质”进入反应过程分离和纯化物理过程和包装用为API的草药提取物植物的收集切片和最初的提取进一步提取物理过程和包装由碎片或粉状草药组成的API植物的收集和/或培养和收割切片/碎化物理过程和包装生物技术发酵/细胞培养主细胞库和工作胞库的建立工作细胞库的维护细胞培养和/或发酵分离和纯化物理过程和包装传统产生一种API的发酵细胞库的建立细胞库的维护细胞进入发酵阶段分离和纯化物理过程和包装GMP要求渐进2 质量管理2.1 总则2.10 质量应是全体生产人员的共同职责。2.11 药品生产企业应制订有效质量管理体系。2.12 质量管理体系应包含组织结构、程序、过程和资源以确保API满足其预期的质量和纯度要求的必要的措施。所有关于质量的措施应制度化和文件化。2.13 应设独立于生产部门的质量机构，完成质量保证（QA）和质量控制（QC）的职责。可以是单独的QA和QC或二者合并，这取决于机构的结构和规模。2.14 指定专人负责释放行中间体和 APIs。2.15 所有与质量有关的活动应及时记录在案。2.16 记录并解释与已建立的规程的偏差，应调查关键的偏差，记录调查的过程和结果。2.17 除非另有规定（例如，10.20节所述的在待验状态下的放行或在评价中的原料或中间体），在质量管理部门未作出满意的评价之前，任何物料不得出厂或使用，2.18 应对及时的制度检查、严重的GMP缺陷、产品缺点和相关的活动（如有关质量的投诉、反馈等）等，建立规程以明确管理责任。2.2 质量部门的职责2.20 质量部门应参予所有与质量相关的事务。2.21 质量部门应审验和批准所有与质量相关的文件。2.22 应设立独立的质量机构，其主要职责不得委派，应书面描述质量部门的职责，包括（但并不局限于）以下条款： 1 发出或拒收所有APIs，放行或拒绝不在本企业控制范围内的中间体。 2 制订一套发出或拒收原料、中间体、包装材料、标签材料的规章制度。 3 在API出厂前检查已完成的每批产品和关键步骤的实验室质量控制记录。 4 确保重大的偏差得到调查和解决。 5 批准所有的标准和主要的生产方案。 6 批准所有影响中间体或APIs质量的规程。 7 确保自检的执行。 8 批准中间体和API的合同生产企业。 9 批准对中间体和API质量有潜在影响的一些变更。 10 检查和批准论证方案和报告。 11 确保与质量相关的投诉的调查和解决。 12 确保使用有效的规章制度维护和校正关键设备。 13 确保合理检测物料并出具结果。 14 确保具有能支持APIs和/或中间体的再试验日期和失效日期的稳定性数据。15 执行产品质量的回顾（2.5节）2.3 生产的职责 应以书面形式描述生产活动的职责，包括但并不局限于以下条款： 1 根据书面规程准备、检查、批准和分发中间体或APIs生产的操作说明。 2 根据已获批准的操作说明生产APIs和中间体。 3 检查所有产品批记录，确保已全部完成并已签署。 4 确保报告和评价所有的生产偏差，确保所有重大偏差得到检查并记录结论。 5 确保清洁生产设施，必要时进行清毒。 6 确保进行必要的校正并保持记录。 7 确保厂房和设备得到维护并记录。 8 确保论证方案和报告得到审核并批准。 9 评价有关产品、工艺及设备的变更提议。2.4 内部审计(自检)2.4 为了检验和APIs的GMP规则的一致性，应根据已批准的规程进行定期的自检。2.41 须对检查结果和纠正措施登记备案，并向企业管理层汇报，整改措施应及时有效地完成。2.5 产品质量回顾2.50 为了论证生产过程的一致性，应对APIs进行定期的质量检查，一般情况下，这种检查应每年进行一次并登记备案且至少应包括如下内容： 回顾关键的过程控制和关键的API测试结果。 回顾未能符合规定的所有批号。 回顾所有严重偏差或不相符的地方以及相关的调查。 回顾分析方法和生产过程中的所有变更。 回顾稳定性监测的结果。 回顾所有与质量有关的退货，投诉和收回。 回顾整改措施的执行2.51 应评价回顾的结果，并决定是否进行整改或再论证。记录整改活动的原因，应及时有效地完成已定的活动。3 人员3.1 人员资格3.10 应有足够数量的经过一定教育、培训和/或有经验、能够从事和管理中间体和APIs的人员。3.11 应以书面形式规定从事中间体和APIs生产的人员的职责。3.12 应由有资格的人员定期培训，且应至少包括员工从事的和GMP规定的与劳动者工作相关的特殊操作。培训记录应记录在案，定期对培训进行评价。3.2 个人卫生.3.20 个人应具有良好的卫生和健康习惯.3.21 人员应穿戴适合于他们所从事的生产活动的洁净服装，必要时服装应定期更换。应穿戴防护衣物以保护头、脸、手和臂部，以防中间体和APIs受到污染。3.22 人员应避免直接接触中间体或APIs。3.23 应有和生产区域相分离的专门区域供吸烟，吃饭、饮水和贮存食物。3.24 有传染性疾病或有暴露性外伤的人员不得从事危及APIs质量的工作。在某一时候，具有某一明显疾病或外伤的任何人（体检或管理中发现）不得从事其健康状况会对APIs的质量有负面影响的活动，除非其健康得到纠正或合格的医务人员认为其工作不会影响APIs的安全和质量。3.3 顾问3.30 生产和进行中间体或APIs控制的顾问应有足够的教育、培训和经验，以对所受聘的专业提出建议。3.31 应保留这些顾问的姓名、地址、资格和咨询内容。4 厂房和设施4.1 设计和建造4.10 根据生产的类型和步骤，选择、设计和建造用于生产中间体和APIs的厂房和设施，以确保使之适合于清洁、保养和操作。设备的设计应尽可能地减少污染。当中间体和APIs有微生物检查项目时其设备应设计合理以尽可能避免接触控制菌。4.11 厂房和设施应有足够的空间，按次序摆放设备和物料，以防混淆和污染。4.12 当设备本身可提供足够的自我保护（如关闭或有一定的密闭系统），这样的设备可放于室外。4.13 应合理设计通过厂房和设施的人流和物流，以避免混合和污染。4.14 应划定特定的区域或建立其它的控制措施，以供下列活动： 接受、识别、取样、来样的待验，放行或拒绝 分发和拒收中间体和APIs前的查验。 中间体和APIs的取样。 被拒绝物料进一步处理前（如退货、返工或销毁）的保管。 放行物料的贮存。 生产操作。 包装和标识过程。 实验室操作。4.15 应为员工提供足够的、干净的洗澡和用厕设施，这些洗澡设施应配备冷热水、肥皂或洗洁剂、空气干燥器或单人使用的毛巾（擦手纸），洗澡设施和厕所应和生产区域分开但又易于到达。应提供淋浴和/或更衣室。4.16 一般情况下,实验区域/操作应和生产区域分离。有些实验区域，尤其是用于内控的区域可以在生产区内，条件是生产过程的操作对实验测量的精确性没有负面影响，实验室和其工作也不对生产过程或中间体或API有影响。4.2 设备所有可能影响产品质量的工程设施（如蒸汽、气体、压缩空气、加热装置、通风和空调），都应经确定后方可使用并适当监测，超出规定限度时应处理，应留有这些工程设施的图纸。对于政府部门的常规调查、严重GMP失误、产品缺陷和有关活动，应建立能及时通知管理层的规程。4.21 在适宜场所应装有通风，空气过滤和排气系统。这些系统在设计和建造时应考虑最大限度地防止污染和交叉污染的可能。并应有和控制和生产环节相似的空气压力、微生物（如果合适）、灰尘、湿度和温度的控制设备。尤其应注意APIs暴露于环境中的那些区域。4.22 如果生产区域的空气是循环使用，应采取适宜的措施控制污染和交叉污染的危险。4.23 永久性安装的管道应合理标识。这可以通过标识各类管道、查看文件、查阅计算机控制系统或用其他替代的方法来完成。管道的安装应避免中间体或API受污染。4.24 排水管应有足够的大小，并应有静压差或一个合适的装置以防回流。4.3 水4.30 APIs生产中使用的水应满足其用途的要求。4.31 除另有规定外，生产过程中所用的水至少应满足世界卫生组织（WHO）关于饮用水质量的指南。4.32 如果饮用水不能足以确保API的质量，需要建立更为严格的化学和/或微生物水质要求。应建立关于水的物理/化学特性、微生物总量，控制菌和/或内毒素的适宜标准。4.33 为得到一定质量的水，生产企业对生产过程中使用的水进行处理时，应论证处理过程且在适当的范围内监测处理过程。制水工艺应得到论证并以一定操作标准进行监控。4.34 如果非无菌的API的生产企业声称或意欲将其产品进一步用于生产一种无菌的产品，那么应监测并控制最后的分离和纯化步骤中的水的微生物总量，有机物质和内毒素。4.4 特殊限制4.40 生产高敏感性的药物，如青霉素类或头孢类药物等，应采用专用的生产区域、包括设施、空气处理设备和或工艺设备。4.41 当生产含有传染性或高度药物活性或毒性的物质时（如一些类固醇类或细胞毒性抗癌药物），应考虑使用专用的生产区域，除非建立和保持了已论证的灭活和/或净化过程。4.42 应建立和执行适宜的措施以防止人员物料等从一个区域到另一区域的污染。4.43 不应使用生产APIs时所用的厂房和/或设备进行高毒性的非药物物质如除草剂和杀虫剂的生产（包括磨粉、称重、包装）。这些高毒性的非药用物质的处理和贮存应和APIs分开。4.5 照明 在设备清洁、保养和合适的操作区域均应有足够的光照。4.6 污物、废弃物4.60 厂间内外和临近区域内的污物、废弃物和其它物质（比如，生产过程中的产生的固体、液体或气体副产品）必须及时处置在安全、卫生的容器中。存放废弃物的容器或管道必须有明确的标识。4.7 卫生和维护4.70 用于API和中间体生产的厂房必须得到合理的维护、维修并保持清洁的状态。4.71 必须建立书面的规程以分配卫生工作的责职，并写明对于厂房和设备清洁的计划、方法、设备和材料。4.72 为了防止对设备、原料、包装标签材料、中间体和API的污染，如有必要，应对灭鼠剂、杀虫剂、抗菌剂、薰蒸消毒剂和清洁卫生制剂的使用，建立书面的规程。5 工艺设备5.1 设计和建造5.10 用于中间体和API生产的设备的设计、尺寸和放置必须符合其使用、清洁、卫生（如有必要）和维护各项要求。5.11 设备的制造应确保其与原料、中间体或API直接接触的表面不影响中间体或API的质量。5.12 设备的使用仅限于经过论证的操作范围。5.13 中间体或API生产中的主要设备(比如反应堆、贮存容器)和永久性安装的生产管线必须有合适的标志。5.14 任何与设备操作有关的物质诸如润滑剂、加热油和冷却剂均不得与中间体或API发生直接接触，以防影响其质量。若有此类情况发生，必须对其进行评估以确保对最终产物无本质性影响。如有可能应采用可降解的润滑剂和润滑油。5.15 应尽量使用封闭或密闭的设备。当使用开放性设备或设备处于开放状态时，必须采取适当的预防措施以使污染危险性降至最低。5.16 必须常备一套设备和重要装置（比如仪器和工程设施）的电路图。5.2 设备的维护和清洁。5.20 对于设备的预防性维护必须建立计划和规程（包括责职的分配）。5.21 对于设备及其使用后的清洁工作必须建立书面的操作规程。其中应有足够的细节以能使操作者对每一型号的设备的清洁有重现性和有效性。这些规程必须包括以下内容： 设备清洁工作的责职安排。 清洁计划，应包括消毒计划。 一个对于清洁方法和材料的详细的描述，包括清洁剂的稀释。 设备各部件的拆装指导以确保对其合适的清洁。 对于以往批号标识的移去或除去的操作说明。 对于如何防止已清洁的设备在使用前免受污染的操作说明。 临用前对设备清洁度的检查 在合适的情况下，确立设备使用完毕至设备清洁之间的最长允许间隔时间。5.22 设备和器皿必须得到清洁、存放，必要时需要杀菌和清毒以防止由于污染或遗漏物对中间体或API的质量产生影响。5.23 当设备用于连续生产或用于同一中间体或API批号的规模生产时，应按合理的时间间隔对设备进行清洁以防由累积或遗留引起的污染（比如降解物或微生物水平超标）。5.24 非专用设备在生产不同物料之间必须进行清洁以防交叉污染。5.25 残留物的认可标准、清洁方法的选择和清洁剂的选择须详细说明并加以论证。5.26 应用合适的方法对设备的部件和清洁状态进行标识。5.3 校验5.30 用于控制，称取、量取、监控和检测的各种设备对保证产品质量是十分重要的。必须按照已建立的计划和书面的操作规程进行校验。5.31 仪器设备的校验应尽量使用可溯源的标准品进行。5.32 校验的记录须加以保存。5.33 重要设备的校验状态必须明确。5.34 经校验不合格的仪器不得使用。5.35 若重要仪器校验发现存在偏差, 应对其进行调查研究以确定自最近一次的合格校验以来，这些偏差是否对中间体或API的质量有影响。5.4 计算机系统5.40 与GMP相关的计算机应用系统须经论证。论证的深度和广度取决于计算机应用的范围、复杂性和重要性。5.41 应有必要的安装和操作方面的论证以证明软硬件能胜任所指定的工作。5.42 使用已经符合要求的商业软件不要求同样水平的论证。若一套系统在安装时未经论证，可在以后用合适的方案对其进行论证。5.43 计算机系统须有足够的控制方法以防止未经授权的对数据库的进入和更改。应有防止数据丢失的方法（如关机或未保存引起的丢失）。对任何数据更改、前一次的操作、更改人和时间都必须有记录。5.44 计算机的操作和前一次操作维护必须有书面的操作规程。5.45 当手工输入重要数据时，须有一个附加的检查。这可由另一操作者或由系统自身完成。5.46 由于计算机系统差错影响了生产质量、实验结果或记录真实性，须记录并加以调查。5.47 计算机系统应根据变更程序进行相应的变化，这种变化须经正式授权、存档和检测，系统的软硬件和其它任何部件的修改和升级的所有情况均应加以记录。5.48 若系统的崩溃和失误会导致记录的永久性遗失，则应提供一个数据备份系统。对于所有的计算机系统应建立确保数据安全的保护措施。5.49 除计算机之外，也可采用另外方法对数据进行保存。6 文件和记录6.1 文件系统和要求 6.10 所有与生产有关的文件的起草、审核、批准、和发放应按照书面的操作规程进行，文件可以是书面或电子形式。6.11 所有文件的分发、更改、暂停和撤消须有记录。6.12 对所有文件的保存必须建立一套规程（比如：起草报告、累计报告、技术转移报告、过程论证报告、培训记录、生产记录、控制记录和分发记录），文件的保留时间必须明确。6.13 所有的生产、控制和分发记录的保留期至少到其失效日期一年之后。6.14 当进入有关记录时，应在做完相关的工作之后立即在相应的位置对所做的工作进行永久性的记录并明确执行操作的人员。记录的更改须有签名并使原记录清晰可见。6.15 在文件的保留期内，其原件或复印件应置于其记录内容所相关的易于达到的地点。也可以通过电子或其它的方法随时取得相关的文件。6.16 规范、操作说明、操作程序和记录等的保存既可以是原件的形式，也可以是真实复印形式，如照片、微缩胶片、单片缩影胶片或其它一些真实的复制形式。当采用诸如微缩照相或电子记录等复制方法保存文件时，应随时准备好相关的查阅设备和拷备的方法。6.17 应制订书面形式的有关原料、中间体（有必要时）、API和标签包装材料的质量要求，另外，质量要求也应适用于一些另外的物质，例如工艺辅助材料（Processaids）、垫圈或其它用于API或中间体生产的可能对质量产生重要影响的材料。对于生产过程控制应建立书面认可标准。6.18 如果在文件中使用电子签名，应确保其真实性和安全性。6.2 设备清洁和使用记录6.20 主要设备的使用、清洁、消毒和/或灭菌以及维护等的记录必须包括日期、时间（如有必要）产品名称和使用该设备的各批产品的批号，以及进行清洁和维护的人员。6.21 当设备仅限用于生产某一种中间体或API且中间体或API的批号是按照一定的序列时，就不必建立单独的设备使用记录。当使用专用的设备时，使用、清洁和维护记录既可以是批记录的一部分，也可以单独保存。6.3原料、中间体和API的标签和包装材料的记录6.30这些记录必须包含以下内容： 生产者姓名、每批API、原料、中间体或标签、包装材料的每一个包装的识别和数量；供应商的名称，控制号（如果知道）或其它能确定身份的代码，接收单上的代码；接收日期。 材料使用的跟踪记录 API的标签和包装是否符合有关质量要求的检验和审核记录。 对原料、中间体或API标签、包装材料拒绝的最终决定。6.31已批准的标签样张必须保留，以用于与已发放的标签比对。6.4 批准的生产记录的原件6.40为了保证批与批之间的一致性，每一种的中间体和API的批准的生产记录的原件必须由专人准备、记录日期和签名并由质保部门的另一人员校对、记录日期并签名。6.41批准的生产记录的原件必须包括 所生产中间体和API的名称，如果可行的话应有该文件的识别码。 原料和中间体的列表，上面所列的名称或代码足以明确其任何特殊的质量特性。 所使用的每一批原料和中间体的用量和比例的精确清单，包括计量单位。 当用量不固定时，应包括每批产品规模的计算和比例折算。用量的变化必须得到论证。 产品生产地点以及主要使用设备。 详细产品说明应包括以下内容： 工艺步骤 所用工艺参数的范围。 取样指导和生产过程控制以及它们的认可标准。 整个操作过程和（或）每个步骤完成的时间限制。 在一定的操作过程或时间下预期的产量。 应遵守的特殊注意事项和预防措施，或其相关的参考文件。 为确保产品适用性的存放说明，包括标签包装材料以及带期限的特殊贮存条件。6.5批生产记录6.50每一批中间体和API都应有批生产记录，它应包括与其生产和质控有关的所有信息。批生产记录在执行之前必须经过检查以确保它是批准的生产记录的原件的正确版本和清晰的复制件。如果批记录来源于某个批准的生产记录的原件某一独立的部分，它应有对相关原件的说明。6.51这些记录必须用单独的批号或识别号加以编号，使用时应记录日期并签名。在连续生产的情况下，在最终批号确定之前，产品代码及其日期和时间可以作为产品的唯一识别号。6.52批生产记录中每完成一步主要的事项、操作记录应包括： 日期、时间。 所使用主要设备的编号（如反应罐、干燥器、碾磨机等）。 每一批次的详细记录，应包括原料，中间体或生产过程中使用的再处理物料的重量和体积和批数。 关键工艺参数的实际结果记录。 所有取样操作。 参加每一步关键工艺的人员的签名以及直接监督者的签名。 生产过程控制中和实验室检测的结果。 在一定步骤和时间下的实际产量。 中间体和API的包装和标识说明 购买的标签的样张。 差错记录，评价，单独存放的有关调查记录或其参考材料。 放行检验结果6.53对影响到中间体或API质量（不符合规定）的重大差错的调查须建立书面的程序遵章执行。这种调查应扩展到有可能受到关连的其它批号。6.6实验室记录6.60实验室记录应包括为确保产品符合其质量要求所进行的所有试验的完整数据，包括检查和测定，具体如下： 样品的描述，包括物料名称或来源，批号或其它的识别代码，取样时间、地点、样品量和送样时间。 所进行的每一种试验方法的说明或参考文献。 试验称取量或量取的量（按方法本身的要求），有关标准品的制备，标准品的检测，试剂和标准溶液的记录。每一个试验中所有的原始数据的记录，及来自于仪器的图表、图谱（应标有物质和样品批号）。 与试验相关的所有计算过程的记录，包括计量单位、换算因子等。 试验结果与认可标准比较的结论。 试验者签名和试验日期。 对原始记录的准确性，完整性和是否符合规定进行复核的人员的签名和日期。6.61以下情况须有完整记录： 对已建立的分析方法的任何更改。 仪器设备、量具和记录装置的定期校验。 API的所有的稳定性试验。 不符合规定的调查。6.7批生产记录审核6.70对批生产记录和实验室检验记录的审核和批准必须按照已建立的书面的规程进行。该规程应包括包装和贴签在内的有关内容，以确定每一批次的产品在放行或分发之前其质量是符合有关规定的。6.71在API（放行）完成之前应由质量部门人员对其重要步骤的批生产记录和质控记录进行审核和批准。非关键步骤的生产和质控记录可随后由合格的生产人员或其它部门的人员进行审核。6.72某个批次放行之前必须对其差错记录，调查和不合格报告进行核对6.73除了那些超出了企业控制范围的中间体，质控部门可以授权生产部门放行中间体。7物料管理7.1一般要求7.10对于物料的收到、待验、识别、存放、移动、取样、检测、接受或拒绝均应有书面的规程。7.11中间体或（和）API的生产者必须拥有一个对主要原料供应商的评价系统。7.12物料必须按协议标准从由质控部门论证的供应商处采购。7.13如果供应商不是物料的直接生产者，企业必须知道其直接生产者的名称和地址。7.14主要原料供应来源的变动必须按照Sectoon13变更控制的有关要求进行。7.2收到和待验7.20收到物料（接受以前）时，物料的每一个包装容器或一组包装容器须经目视检查其标签是否正确（包括当供应商所用名称与物料生产者名称不同时的相互关系），以及容器的受损，封口破裂以及人为破损或污染的迹象。7.21在新到的物料与现有的物料混合之前（比如溶剂或库存物品），须经论证，必要时经检验后放行。须有操作规程以防止新到物料与现有物料混淆。7.22如果大批量的送货是装在非专用的大箱内，必须确保没有交叉污染。这种保证方法可以是以下的一种和多种：清洁证明。杂质检测。供应商的审查。7.23大型贮存容器及其配套接头、管线必须合理标识。7.24物料的每个或每一批容器必须以唯一代码、批号或接收号等加以签收和论证。这个数字须在每批号的物料处置时加以记录。必须有一个能对每批物料的包装进行标识的系统。7.3来料的取样和检测7.30除了7.32条款中所描述的材料之外，其它任何一批材料都必须经过至少一项检测以验明正身。假如生产者有一套评价供应商的系统，供应商的检验报告可用来代替其余检测。7.31供应商的批准书必须包括一个能够提供足够证据的评估（如以往的质量记录），以确保生产商能持续提供符合要求的物料。在减少厂内检测项目之前应至少进行3个批次的全检。尽管如此，作为最低要求，在适当的时间间隔应进行全检并将结果与供应商的检验报告比较。应定期检查检验报告的可靠性。7.32对于工艺辅助材料、有害或高毒原料、其它特殊材料或者在公司质量控制范围内转移到其它部门的材料，如果已有其生产商提供的符合要求的检验报告，可免作检测，这些材料的免检应得到论证并记录在案。7.33取样应有代表性。取样的方法应明确抽取容器的数量、取样位置、每一个容器的抽样量。应根据物料的重要性、物料的变化、供应商以往的质量记录和检测所需的量来考虑抽取容器的数量和取样量。7.34 取样必须在规定的地点并按照有关规程进行，以防被抽样品被污染以及对剩余材料的污染。7.35 被抽取样品的容器必须小心开启，取样后重新关闭。应在容器上做标志以表明其曾被取样。7.4 贮存7.40 物料须妥善处理和保存以防降解，污染和交叉污染。7.41 贮存在纤维桶，袋和箱内的物料不能直接放在地上，如有必要应保留适当的空间以便于清洁和检查。7.42 物料必须存放在不影响其质量的条件下和期限内，按先进先出的原则进行日常管理。7.43 某些保存在合适容器内的材料可以存放在户外。应标有清晰可见的标志，开启和使用前应对容器进行合理的清洁。7.44 被拒绝的物料须有标识并由隔离系统控制以防止它们未经允许而用于生产。7.5 再评价7.50 在必要时应对材料进行再评价，以确定是否可以被使用（ 如存放时间过长或暴露在热、湿状态下等）。8生产管理和生产过程的控制8.1生产管理8.10用于生产中间体和API的原料应在合适的条件下称量或量取以确保对其使用没有影响。称量和量取仪器的精度应符合其使用的要求。8.11当一种原料被包装以备后用，其存放容器必须合适，其标识内容应包括： 物料名称和（或）代码。 接收或控制号。 新容器中存放的重量或体积（必要时）再评估或再试验的日期8.12关键工艺步骤的称重、量取或分装操作必须有监督或有相应系统来控制。在使用前，生产人员应确认将用于生产中间体或API的物料是否与批记录所记录的一致。8.13其它关键的操作也必须有监督或通过相应的系统来控制。8.14应在生产工艺指定的步骤比较实际产量和预期产量。预期产量的范围是建立在以往的实验室规模、放大的规模或正式生产规模的数据的基础上。应对与关键步骤有关的产量出现的偏差进行调查以确定它们是否会对最终的产品质量产生潜在的影响。8.15任何偏差都须记录并说明。任何重要的偏差均应调查。8.16设备主件工作状态必须显示在设备的独立部件上或以文件形式、计算机控制形式等其它方法加以显示。8.17必须严格控制需要返工或再处理物料，以防未经允许而被使用。8.2时间限制8.20如果生产操作说明的原始文件中有时间限制，就必须执行这些限制以确保产品的质量，如有偏差，则应记录并评估。有时时间限制也可能是不合适的，当进行有目标值的操作时（如调pH，脱水、干燥至一定程度等），因为其反应或操作步骤的完成取决于中间取样及其检测结果。8.21供进一步生产用的中间体须存放在合适的条件下以确保它们的适用性。8.3生产过程中的取样和质量控制8.30必须建立书面的规程以监控生产的进展和控制那些影响中间体和API 质量指标的操作步骤的执行。生产过程控制及其可接受的质量标准必须建立在来源于研究阶段的材料和历史数据的基础之上。8.31认可标准和试验的范围及种类可以取决于所生产的中间体或API的本身特性、所进行的反应或步骤以及这些步骤引起的对产品质量的影响程度。对于前期的操作过程可用非严格的生产过程控制，而对于后期的操作过程则应采取严格的质量控制（如分离，纯化等步骤）。8.32关键的生产过程控制（和关键步骤监控），包括控制点和方法，应有书面规程并由质控部门批准。8.33生产过程控制可由有资格的生产部门的人员进行，并可在由质检部门事先建立的允许范围之内对生产过程进行调整。所有的试验和结果均须完整记录，并作为批报一部分。8.34书面的规程必须说明生产过程控制的原料，中间体和API的取样方法。取样计划和操作必须建立在科学实践的基础上。8.35生产过程控制的抽样必须按照确立的可以防止被抽样品和其它中间体或API受到污染的方式进行。必须确保抽样的完整性。8.36对不合格产品（OOS）的调查并非生产过程控制所必须。8.4中间体或API的混合批次8.40 本文中“混合”是指将符合相同标准的原料混合在一起以生产均匀的中间体或API的过程。生产过程中来源于单一批次的混合（如同一批次结晶中的几次结晶的收集）或者将几个小批号混合以供进一步生产是被视为生产过程的组成步骤，而非这里所指的“混合”。8.41为了符合质量要求，不合格批次不得与其它批次混合。每一个将被用于混合的批次均须是按照确定规程生产的、并且已被分别检测是符合质量要求的。8.42可以接受的混合操作包括以下基本的内容（不仅限于）将小的批次混合以增大批次的量。将相同中间体或API的剩余物混合成一个批次（指相对小量的物质）。8.43必须对混合过程进行足够的监控和记录，如有必要混合批次须经检测，以符合确定的质量要求。8.44混合过程的批记录必须遵循被混合的每个批号的可溯源性。8.45当API的物理性质是关键的特性时（比如，被用于制成液体口服制制或混悬液的API），混合操作须经论证以表明混合批号的同一性。论证过程必须包括对可能受到混合过程影响的相关特性的检验（如微粒粒度分布、疏松密度和紧密密度等）。8.46如果混合可能影响稳定性，必须对最终的混合批号进行稳定性试验。8.47混合批号的失效日期或再试验日期必须根据混合物中最早的尾料或批次的生产日期决定。 8.5污染控制8.50如果有充分的质量控制，同一中间体或API中的残留物可以在其后续批号之间转移/残留。比如。粉碎机的残渣粘附于壁上；遗留在离心管内的湿结晶的残留层；生产过程中将液体或结晶从操作容器转移到下一步操作时的遗留。这些遗留过程不允许产生降解物遗留或微生物污染，以影响杂质概况。8.51生产操作必须在一个能够防止中间体或API被其它物质污染的容密内进行。8.52 纯化以后的API的操作须有预防措施以避免污染。9 API和中间体的包装和标识9.1通则9.10对于包装和标识材料的接收、识别、待验、抽样、检验和（或）测试、放行和处理等须有书面规程加以描述。9.11包装和标识材料必须符合有关的质量要求。不符合规定的材料必须加以拒绝，以防对其不恰当的使用。9.12必须保留每一批标识和包装材料的有关其收到，检查或检测和是否被接受或拒绝的记录。9.2包装材料9.20容器必须对中间体或API在其运输和建议的贮存期间可能产生的损坏或污染提供足够的防范。9.21包装容器必须是清洁、经消毒（根据内容物的特性所要求），以确保能适应其最终用途。这些容器不得与中间体或API产生化学反应。9.22如果容器被重复使用，须按有关操作规程加以清洁，并除去或掩盖所有以往的标识。9.3标签发放和管理9.30未经授权的人员不得进入存放标签材料之处。9.31须按规程对标签的发放，使用和回收的数量加以核对，以比较贴于容器上的标签和发放的标识的数量是否有差异。若有差异须调查，调查须由质保部门核准。9.32所有含有批号数字的多余标签或其它与批号相关的标识均应销毁。回收的标识必须安置保存在一个容器中以防混放并加以识别。9.33过时和过期的标签须销毁。9.34 应控制用于打印标签的设备，以确保所有标签打印形式符合批生产记录的要求。9.35发放给某一批号的打印好的标签须经仔细检查核对是否正确，是否符合生产指导说明的原件的有关要求。检查的结果须存档。9.36在批生产记录中必须包括标签的样张。9.4包装和贴签管理9.40必须有成文的操作规程以确保包装材料和使用的标签的正确性。9.41贴签操作须合理设计以防混淆。不同中间体或API的贴签应加以隔离。9.42中间体或API的容器上的标签必须包括确保质量的关键资料，如名称或识别代码，产品批号和贮存条件。9.43如果中间体成API将被运往生产者的管理范围以外的地方，其标签中应包括生产者的名称、地址、数量、特殊的运输条件和任何法律上的要求等，有失效日期的中间体或API，其失效日期应标明在标签和检验报告中。经复检的中间体或API，复检日期同样应标明在标签和检验报告中。9.44包装和贴签设备临用前应得到检查以确保与该次操作无关的任何材料已被移开。这项检查须记录在批生产记录、设备日记或其它文档系统中。9.45已包装和贴签完毕的中间体或API须经检查以确保该批容器和包装的标识的正确性。这项检查应作为包装操作的一部分。这些检查的结果应记录在批生产记录或控制记录中。9.46对于运往厂区以外的中间体或API必须封闭在一个容器中。如果其封口有破损或遗失，接受者会注意到其内容物被调换的可能性。10贮存和分发10.1仓储管理10.10必须拥有适合所有物料存放条件（比如温湿度控制）的设备，如果这些条件对物料性质的稳定是十分关键的，那么应保留对这些条件的记录。10.11除非另有一套可以防止待验、拒绝，退货或收回的物料被错误或未经允许使用的系统，应有单独的存放区域供以上物料的暂时存放直至得到进一步处理的决定。10.2分发规程10.20中间体或API在被质控部门放行以后，只能被分发至另外的部门。在经质量控制部门授权并有必要的控制措施和记录的情况下，待验中的API和中间体可以移交给属于该企业控制范围之内的另一部门。10.21API和中间体的运输方式不得对其质量有不利的影响。10.22API或中间体的特殊运输或贮藏条件须在其标签中加以说明。10.23企业必须确保承运商了解所承运API或中间体的适宜运输和贮藏条件并按章执行。10.24必须建立一套有效的机制，使所发放的每一批中间体和/或API易于被回收。11实验室管理11.1通则11.10独立的（各）质控部门须配备与其责能相适应的足够的实验设施。11.11取样，检测，批准或拒绝物料以及实验数据记录和存放应按书面的操作规程进行。实验记录的保存应符合section 6.6的有关规定。11.12所有的规范，抽检计划和检验规程必须科学、合理以确保原料、中间体、API以及标签和包装材料符合确定的质量和/或纯度的标准，规范和检验规程必须与注册和申报的内容一致。在注册和申报的内容以外，可以有附加的规范。规范、抽样计划、检验规程及其变更须由合适的机构起草并由质控部门审核和批准。11.13应根据API的认可标准及其生产工艺建立合理的规范，该规范必须含有杂质检查项（如有机杂质，无机杂质和溶剂残留）。如果某API有微生物限度的要求，应建立合理的细菌总数和控制菌的检验标准并加以执行。如某API有细菌内毒素验查项，应建立合理检测限并加以执行。11.14必须严格执行实验规程，并随时记录所进行的操作。须对任何与上述规程不符之处记录并加以解释。11.15须有一定程序对任何不符合规定的检测结果进行调查、备案。这一程序须包括对数据的分析，是否存在实质性问题的评估，整改措施的分派和结论。任何对不符合规定结果的重新抽样和（或）复检须按一套书面的程序进行。11.16试剂和标准溶液的配制和标识须按书面的规程进行。分析试剂或标准溶液应有使用日期的记录。11.17应得到API生产所需的一级标准品。每一个一级标准品的来源均须记录在案，其贮存和使用应按照供应商推荐的条件和方式进行，并应加以记录。对于来源于官方认可单位且符合其贮存条件的一级标准品通常可被直接使用而勿须进行检测。11.18当无法从官方认可的单位得到标准品时，应制备“内部一级标准品”。必须对其进行必要的检测以确保同一性和纯度。这种检测须记录在案。11.19二级标准品必须合理制备、鉴定、检测、批准和贮存。在每一批二级标准品初次使用前，应用一级标准品加以比对以确定其适用性。每批二级标准品应按照书面规程进行定期论证。11.2中间体和API的检测11.20对于每一批中间体和API，应对其进行必要的检测以确定是否符合其规范。11.21对于每一种API通常应建立一个杂质概况以描述存在于按生产规程生产的代表性批次中的已鉴定杂质和未鉴定的杂质。该杂质概况应包含识别方式或一些定性分析持征（如保留时间）、所观察到的每一种杂质的范围和每一种已知杂质的分类（如有机物、无机物、溶剂等）。杂质概况通常与API的特性和生产过程有关。对于来源于中草药或动物组织器官的API通常不要求建立杂质概况。生物技术方面的有关问题在ICH Q6B中会有专述。11.22为了检测API因其原料、设备操作或生产工艺等的调整所带来的变化，应定期将其杂质概况与其注册的杂质概况或历史数据进行比对。11.23对于有微生物限度要求的每一批API和中间体应进行必要的微生物检测。11.3分析方法的论证一参见section 1211.4检验报告11.40对于每一批待发的中间体或API必须出据真实可靠的检验报告。11.41检验报告中应出据API或中间体的名称、（如有必要）等级、批号和放行日期，对于有失效日期的中间体或API，在其标签和检验报告中均应标明失效日期。对于有再试验日期的中间体或API，其再试验日期应在标签和检验报告中标明。11.42 须列出根据药典或客户要求对API所进行的每一项检测，包括可接受的限度和所得到的检测结果。11.43 API须由经质控部门授权的人员签署（日期、名字），并标明原生产商的名称，地址和电话号码，当分装者或再处理者进行检测后，其检验报告中应标明分装者或再处理者的名称和地址、电话以及原始生产者的有关资料。11.44当以分装者/再处理者，代理商或中间商的身份出据新的检验报告时，这些报告中必须标明进行检测的实验室的名称、地址、电话号码，同时应提供原始生产者的名称和地址、原始的检验报告的信息及其复印件。11.5 APIs的稳定性考察11.50须按照预先设计的稳定性考察方案对API的稳定性特征进行监测，其结果应与API的适宜贮存条件，再试验日期或失效日期相符合。11.51稳定性试验的试验规程须得到论证并能反映API的稳定性。11.52供稳定性试验的样品必须保存在模拟上市的包装中。例如某API是以包装袋装入纤维桶的形式上市的，其稳定性试验的样品可以装在相同材料的包装袋并置于与上市包装桶的材料相近或相同的小规格的包装桶中。11.53一般情况下，应对首次生产的前三批的上市批次的产品进行稳定性监控以确定其再试验日期或失效日期。如果有以往的研究数据表明某API至少可以保持稳定二年以上，其供稳定性试验的样品批数可少于3批。11.54凡当年有生产的API至少抽取一批加入稳定性试验并对其进行至少一年一次的检测以论证产品的稳定性。11.55对于货架寿命期较短的API，其稳定性试验的频率应更高。比如，对于那些货架寿命期在一年以下的生物技术制品及其它API，在前三个月内应对其进行每月一次的稳定性抽样和检测，三个月后抽样和检测的频率可降为每三个月一次。若现存的稳定性试验数据论证了某API的稳定性，则可考虑不做某些特定时间间隔的稳定性试验（如9个月试验）。11.56如有必要，稳定性试验的存放条件应符合ICH的有关稳定性试验要求。11.6失效日期和再试验日期的确定11.60失效日期或再试验日期的确定须以其稳定性资料为依据（如文献报道，试验结果）。对于即将出厂的某个中间体，其失效期或再试验期的确定须以稳定性资料为依据（如文献报道，试验结果）。1