TGF-β 信号通路详解.doc

.TGF-信号通路概述转化生长因子信号通路是通过转化生长因子所介导的一系列信号传递的过程。TGF-信号通路在细胞和组织的生长、发育、分化中起关键作用，对细胞的增殖、细胞间质产生、分化、调亡，胚胎发育，器官的形成，免疫功能，炎性反应，创伤修复等有重要的调节作用。 1. TGF-信号通路的过程：首先，TGF-R需要自身磷酸化其氨基酸残基中 Ser213、Ser409才能被激活，其后与TGF-R相互作用并激活TGF-R1。在与TGF-反应之后，TGF-R也能发生酪氨酸残基的磷酸化2，在不存在型受体的情况下，型受体无法独立与TGF-结合。被TGF-活化的型受体磷酸化型受体的GS功能区（一个高度保守的甘氨酸及丝氨酸残基结构域），该区域在TGF-R激酶活化中起着重要作用。活化的型受体可以磷酸化其下游信号分子-受体活化的Smad2和Smad3。Smad2和Smad3被SARA(smad-anchor for receptor activation)募集到型受体上。被磷酸化的Smad2和Smad3接着与Smad4形成三聚体复合物，这一复合物可进入细胞核，在DNA结合辅助因子的帮助下与DNA上被称为Smad结合元件(Smad-binding element)的区域结合后诱导转录，从而调节细胞的增殖、分化、移行、凋亡。完成转录之后，Smad复合物能够解离，磷酸化的R-Smads被细胞核内的磷酸酶 (例如PPM1A /PP2C)脱去磷酸基，使这些R-Smads分子重新回到细胞质中，形成一个“Smad循环”3 2.TGF-1/Smads信号通路的影响因子：在生物体中，TGF-信号通路受多种因素控制，如微环境条件4 5、激素6、细胞因子和生长因子7、microRNAs(MiRNAs) 8、长的非编码RNA9、磷酸化和去磷酸化激酶3，泛素连接酶和去泛素酶10以及其他因子。TGF-受体：目前发现的TGF- 超家族受体主要有转化生长因子TGF-R、TGF-R 和TGF-R型受体3种亚型，均包含胞外区、跨膜区和胞内区。其中两个TGF-R和两个TGF-R分子组成的异源四聚体包含功能性受体。TGF-型受体属于辅助型受体，不直接参与信号传导，其主要功能是增加细胞表面上TGF-的结合，并将其提供给型和型受体11。TGF-R还能抑制肿瘤细胞的转移、浸润、生长和血管的发生，在肿瘤治疗中的潜在的应用价值12。 Smads蛋白：Smads蛋白是细胞内重要的TGF-信号传导和调节分子，可以将TGF-信号由细胞膜直接传导进入细胞核内。调节型Smad（receptor-regulated Smad, R-Smads），是型受体激酶的直接作用底物，与信号通路的特异性有关；通用型Smad（common-mediator Smad, Co-Smad），是所有TGF-家族信号转位入细胞核所必须的，参与所有TGF-超家族成员的信号转导抑制型Smads（inhibitory Smad, I-Smads）是TGF-/Smad信号转导通路的负调控因子，通过与激活的TR-型受体结合，抑制R-Smads的磷酸化，从而阻断信号通路，阻断TGF-的生物学效应13。血小板反应蛋白S1( thrombospondin S1，THB-S1)： THB-S1诱导血小板聚集和抑制血管生成，在伤口的愈合、细胞的黏附、移行、增殖和分化起到了一定的调节作用THB-S1是TGF-的重要活化剂，能够改变TGF-的构象，暴露其与细胞受体结合位点进而激活TGF-信号通路。S期激酶相关蛋白1(s-phase kinase association protein 1，SKP1 )：一种多功能蛋白，参与调控细胞周期，还能进行相关物质的泛素降解。SKP1作为TGF-/Smads信号通路中的下游调控因子，调控哺乳动物的卵泡发生和排卵的过程。其他相关的影响因子：TGF-1/Smads信号通路与其他信号途径存在着广泛的交流。如表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF) 、脂多糖、肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素-1(IL-1)等均可诱导Samd7产生。此外，TGF-信号还可与Wnt信号、P38 等相互作用，不同通路共同构成了复杂的调节体系，有效调节TGF-信号通路正常运行的同时，还赋予TGF-复杂多样的生物学效应。3.TGF-信号通路的功能TGF-在细胞和组织的生长、发育、分化中起关键作用14，对细胞的增殖、细胞间质产生、分化、调亡，胚胎发育，器官的形成，免疫功能，炎性反应，创伤修复等有重要的调节作用。TGF-免疫功能主要体现在免疫抑制，它能抑制T、B淋巴细胞的增殖和分化。在细胞增殖方面，TGF-对细胞的增殖既可起刺激作用又可起抑制作用。这取决于细胞的类型与分化状态。比如TGF-能促进成骨细胞的有丝分裂；而对肝细胞的生长具有很强的抑制作用。另外，TGF-对细胞黏连也具有一定的调控作用。 4.相关疾病TGF-表达和信号转导失常与多种疾病的发生有关，如癌症、纤维化、以及遗传性出血性毛细血管扩张，家族原发性肺动脉高压等多种遗传性疾病15。TGF-与肿瘤：TGF-与肿瘤的发生、进展和转移都有一定的关系。在肿瘤发生早期，TGF-抑制肿瘤细胞的生长16。而在肿瘤中、晚期TGF-对肿瘤的影响主要表现为促进肿瘤进展。TGF-还有促进肿瘤生长和转移的作用。大量研究发现，TGF-/Smad信号通路在气道肿瘤发病机制中有着重要作用，在糖尿病肾病(DN)发病中也起着重要的作用，主要通过诱导肾小球及肾小管细胞肥大，细胞外基质(ECM)积聚，促进肾小球硬化和肾间质纤维化等发挥作用。TGF-在纤维化病变过程中发挥关键作用：转化生长因子-表达的增加是有机纤维化的一种常见途径，可作为治疗的靶点17。仅对大鼠皮下注射TGF-就可以引起胶原沉积和纤维化，在糖尿病型大鼠的肾小球中亦发现有TGF mRNA表达增多18。转化生长因子与眼部疾病：TGF-在白内障的发生和发展过程中起着重要的作用；转化生长因子能直接影响青光眼的发生和发展。TGF-与疾病的关系复杂。随着转化生长因子与各种疾病关系的不断深入研究，人们将会对转化生长因子的作用有更深刻的认识，必会有助于各种疾病的诊断与治疗。5.相关信号通路TGF-/Smad信号通路是TGF-发挥生物学效应的主要通路19，除了经典的TGF-/Smad信号通路，TGF-还能以非Smad信号途径的方式激活MAPK信号通路和PI3K/Akt信号通路。TGF-除了通过RTK/Ras/ERK激活MAPK信号途径，还可经由TRAF6-TAK1-JNK/p38激活MAPK信号转导过程。MAPK 活化后再激活一系列蛋白分子(主要是细胞核内的转录因子)，对细胞的生存、分化、增殖及凋亡等方面发挥重要调控作用。此外，TGF-通过Par6-Smurf1-RhoA激活Rho样GTPase信号通路，或通过激活PI3K/Akt/m TOR信号通路，在上皮向间质过度、成纤维细胞增殖以及形态改变等方面发挥一定作用。6.最新研究进展目前，对TGF-相关的研究主要集中在它对不同疾病的影响和调节，不同因素与TGF-之间的相互作用。近年来，较多与心血管系统疾病相关的细胞因子被发现并研究，TGF-就是其中之一。TGF-/Smads信号通路对心肌纤维化进展有重要意义，被认为与多种组织和器官纤维化这一病理过程密切相关。转化生长因子及骨形成蛋白（BMPs）通路还可调节肺动脉血管平滑肌细胞异常增殖，且TGF-和BMP信号通路对血管平滑肌细胞增殖是相互拮抗的效应20 21。 近年来越来越多的研究发现2223，整合素和TGF-在多种疾病中相互联系，如在纤维化疾病中，TGF-可诱导整合素的表达，而整合素的激活又可增强TGF-的作用介导胶原合成。 TGF-信号通路相关产品推荐（部分）：TargetAntibodyProteinCloneELISA KitACVR1ACVR1 AntibodyACVR1 ProteinACVR1 cDNAACVR1 ELISA KitACVR1BACVR1B AntibodyACVR1B ProteinACVR1B cDNAACVR1B ELISA KitACVR1CACVR1C AntibodyACVR1C ProteinACVR1C cDNAACVR1C ELISA KitACVR2AACVR2A AntibodyACVR2A ProteinACVR2A cDNAACVR2A ELISA KitAMHAMH AntibodyAMH ProteinAMH cDNAAMH ELISA KitAMHR2AMHR2 AntibodyAMHR2 ProteinAMHR2 cDNAAMHR2 ELISA KitBAMBIBAMBI AntibodyBAMBI ProteinBAMBI cDNABAMBI ELISA KitBMP2BMP2 AntibodyBMP2 ProteinBMP2 cDNABMP2 ELISA KitBMP5BMP5 AntibodyBMP5 ProteinBMP5 cDNABMP5 ELISA KitBMP6BMP6 AntibodyBMP6 ProteinBMP6 cDNABMP6 ELISA KitBMP7BMP7 AntibodyBMP7 ProteinBMP7 cDNABMP7 ELISA KitBMP8ABMP8A AntibodyBMP8A ProteinBMP8A cDNABMP8A ELISA Kit参考文献：1 Luo K, Lodish HF. 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