风湿免疫科临床用药

风湿免疫科临床用药 非甾体抗炎药 糖皮质激素 慢作用抗风湿药 生物制剂 软骨保护剂 骨质增强剂 降尿酸药物一、非甾体抗炎药( nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs )NSAIDs 是一大类既具有抗炎、镇痛和解热的非类固醇药物，是世界各国最常用的药物之一，特别是在关节炎和风湿病的治疗中占有重要地位。这类药物能减轻或控制由炎症引起的病症和体征, 如关节和软组织的疼痛、肿胀和积液，但不能根本改变疾病本身进程。因此称为病症性治疗。1. 作用机制通过抑制环氧化酶(COX)，阻断花生四烯酸合成前列腺素(PG)，而产生抗炎、解热、镇痛等治疗作用。COX有两种同功异构体，即COX-1和COX-2。COX-1存在于正常组织中，在生理状态下可刺激花生四烯酸产生血栓素A、前列腺素E2 (PGE2)和前列环素I2(PGI2)，起到保护胃肠道、肾脏、血小板和血管皮细胞的作用，因此也称为构造酶。COX-2那么是一种由细胞因子诱导而产生的COX，在炎性刺激下生成，它介导花生四烯酸转化产生的PGE和PGI, 是原炎性前列腺素，具有很强的致炎、致痛作用。COX-2在正常生理状态下不表达，一旦受到致炎因子刺激后，可迅速大量表达，因此称诱导酶。然而，随着对COX异构体理论的不断认识，人们逐渐发现初期的COX异构体理论存在偏差，COX-1也参与了炎症反响，而COX-2也具有重要的生理功能。2. 分类NSAIDs的化学分类化学分类化表性药物羧酸类甲酸类水酸类乙酰水酸、阿斯匹林乙酸类吲哚乙酸类吲哚美辛、阿西美辛茚乙酸类、舒林酸邻氨苯乙酸类、双氯芬酸苯乙酸、芬布芬丙酸类苯丙酸类布洛芬、酮洛芬杂环芳酸类噻洛芬酸、恶丙萘丙酸类萘普生灭酸类甲灭酸、氯灭酸烯酸类苯并噻嗪类 昔康类吡罗昔康、美洛昔康吡唑酮类保泰松、扑热息痛丙胺类尼美舒利非酸类萘基烷酮萘丁美酮按对COX-1、COX-2作用不同分类 1选择性COX-1抑制剂低剂量阿司匹林。 2非选择性COX抑制剂大剂量阿司匹林、吲哚美辛、吡罗昔康、双氯芬酸、布洛芬等。 3选择性COX-2抑制剂美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮等。 4特异性COX-2抑制剂塞来昔布西乐葆、罗非昔布万络服用万络的病人中发生确定的心血管事件的相对危险性增加，因此该药已被默克公司于2004年10月宣布在全球围主动撤回3. 临床应用 各种类型的关节炎，特别是骨关节炎(OA)、类风湿关节炎(RA) 和强直性脊柱炎。 各种软组织风湿病，如风湿性多肌痛、肌腱炎、肩周炎、腰肌劳损等。 运动性损伤。 癌性疼痛：作为癌性疼痛治疗中的第一阶梯治疗药物。 拔牙后、手术后疼痛及发热的解热剂。 其他：近年又发现，阿司匹林等NSAIDs具有预防心、脑血栓，降低心肌梗死和直、结肠癌的发生率及延缓老年痴呆发病等作用。4. 不良反响 胃肠反响：居于各副作用之首。轻者表现为恶心、呕吐、反酸、嗳气、纳差和腹痛，重者出现溃疡、出血或穿孔。所诱发的胃或十二指肠溃疡、出血或糜烂的患者约50%没有病症。 肾毒性：传统NSAIDs可影响肾脏灌流，长期应用对肾脏有一定的毒性，可出现蛋白尿、血尿、间质性肾炎等，有人甚至出现急性肾衰。使用罗非昔布者水肿的发生率高于传统的NSAIDs。 肝毒性：NSAIDs的肝毒性并不明显，长期使用个别患者会出现轻、中度肝酶升高。 过敏反响：如皮疹等，发生率占0.2%。 中枢神经系统：头痛、头晕等。 血液系统：红细胞、白细胞和血小板减少等。5. 不良反响的防治措施 改变剂型或开发新的衍生物：剂型上的改造：如将NSAID改为缓释剂和控释剂，如常见的布洛芬缓释剂；给药方式的改变：设计成局部外用药，如扶他林乳剂，或肛门给药，如莫比可栓剂，防止了口服时直接产生的胃肠道；前体药：如洛索洛芬钠；将传统的NSAID与胃肠道保护剂合成复方制剂，如奥湿克。它是由米索前列醇和双氯芬酸两种药物组合而成。临床试验证明奥湿克与双氯芬酸钠具有同等的抗关节炎效果，而对胃肠道的副作用减少。 选用选择性或主要作用于COX-2的药物：如萘丁美酮、尼美舒利、美洛昔康等。 不同时应用两种或两种以上的非甾体抗炎药。 防止危险因素：老年人；既往有溃疡病史者；正使用皮质激素或抗凝治疗者；长期或大剂量使用NSAIDs者；饮酒、吸烟、饮浓咖啡和酸性饮料者。 长期应用NSAID的患者监测药物的不良反响尤为重要。应在治疗前及治疗期间定期查血尿便常规和肝肾功能，定期测血压，一旦出现异常应立即停药，给予相应的治疗。6. 合理用药每种NSAID其作用各有偏重，应依据病情、用药对象、药物的作用强度、起效时间及平安性进展合理选择。类风湿关节炎炎症表现突出，受累关节多，多需长期用药。应选平安性高的药，如尼美舒利、美洛昔康及COX-2特异性抑制剂如塞来昔布，或应用对胃肠道刺激小的前体药如洛索洛芬钠和非酸性药物奈丁美酮等。对于有心血管意外危险的患者要慎用COX-2特异性抑制剂。有消化道溃疡、胃出血和穿孔史，或有这些潜在危险的人群，可选COX-2特异性抑制剂，也可选用直肠给药如栓剂 .骨性关节炎一般炎症表现轻，关节受累少，可选择作用快，不良反响少的药物，如对乙酰氨基芬或外用药，并注意应用小剂量，同时防止长时间使用。也可同时合用胃粘膜保护药，以减轻药物对胃肠道的刺激。老年和儿童患者酌情减量。二、糖皮质激素(glucocorticoid, GC)1. 作用机制抗炎作用：抑制脂氧化酶、环氧化酶而抑制白三稀、前列腺素等的产生；抑制中性粒细胞、单核细胞聚集；极强地抑制致炎细胞因子，如TNF-，IL-1、-干扰素、PGE2等，而对抗炎细胞因子如IL-4、IL-10抑制作用弱；保护溶酶体膜；抑制成纤维细胞增生。免疫抑制：抑制抗原的处理和递呈；抑制未成熟T、B淋巴细胞，活化T效应细胞、自然杀伤细胞；抑制免疫细胞间的信息传导；抑制补体生成并降低其粘附性等。2. 常用GC类药物的比拟名称和分类等效剂量抗炎作用药理半衰期滞钠作用短效氢化可的松 20mg 1.0 8-12h 2+可的松25mg 0.8 8-12h 2+中效强的松5mg 4.0 12-36h 1+强的松龙5mg 4.0 12-36h 1+甲基强的松龙4mg 5.0 12-36h 0长效去炎松4mg 5.0 12-36h 0地塞米松0.75mg 25 36-72h 0倍他米松0.75mg 25 36-72h 03. 在风湿病中的临床应用使用原那么 必须明确患者的适应症和禁忌症，权衡利弊。 根据不同的疾病或同一疾病的不同情况，强调剂量个体化，以取得最大疗效同时，引起最小的副作用。 一般说，增加剂量和给药次数，抗炎效果增加，副作用亦增加。因此，当疾病活动或严重时给予大剂量，并分次服药；病情轻或缓解给予小剂量，早晨顿服。 用法用量糖皮质激素的使用方法有每日口服给药法、隔日口服给药法、静脉冲击疗法、肌注射法、关节注射法。 根据每日剂量分为：小剂量：泼尼松或相等于泼尼松下同15mgd-1以下；中剂量：泼尼松30mgd-1或0.5mg/Kgd-1；大剂量：泼尼松60mgd-1或1mg/Kgd-1；冲击疗法：甲基强的松龙1gd-1静脉滴注，连用3天 。糖皮质激素适用于弥漫性结缔组织病如SLE，DM/PM，SS等，也可用于治疗RA和急性风湿性心脏炎。剂量视病情而定。提倡糖皮质激素联合免疫抑制剂使用，同时可减少激素用量，疗效更好。以下分别举例说明其用法用量： SLE：原那么上对于很轻的病人，没有脏器损伤，仅表现发烧、轻度皮疹和关节炎等，泼尼松30mgd-1以下或0.5mg/Kgd-1，1mg/Kgd-1。出现严重的脏器损伤或危及生命的表现那么应泼尼松1mg/Kgd-1或冲击疗法。 RA：可以作为一种矫正治疗方法，即在治疗RA的慢作用药尚未起效的2-3个月使用糖皮质激素，待慢作用药起效后开场减停糖皮质激素，这样可以有效的控制病情减少病痛，同时减低糖皮质激素的不良反响。或用于其它药物治疗无效的患者。一般用强的松5-10mg d-1，即可缓解病症。但对严重、进展型伴有全身病症RA可用强的松 0.5-1mg/Kgd-1。得宝松、利美达松为长效缓释激素, 可用关节腔注射或肌肉注射，迅速缓解关节病症，副作用较少。 急性风湿性心脏炎：对控制病症，防止引起永久性心瓣膜病变十分重要。一般起始剂量：强的松0.5-1mg/Kgd-1。4. 不良反响 骨质疏松症：抑制性激素和成骨细胞，抑制小肠对钙的吸收，活化破骨细胞导致骨质疏松症，重者并发骨折。 感染：强的松20 mgd-1机体防御能力下降。常见感染的微生物为：分枝杆菌、真菌、卡氏肺囊虫和疱疹样病毒。注意大剂量激素可掩盖感染的病症和体征，因此应予高度警觉，一但合并感染激素应尽可能减量。 类肾上腺皮质功能亢进：表现为向心性肥胖, 满月脸，低血钾，高血压，糖尿病，水肿等。 激素撤退综合症和肾上腺皮质功能衰竭：长期使用激素可引起HPA 轴抑制，引起肾上腺皮质功能萎缩，当突然停用或在应激时，即可出现激素撤退综合症或肾上腺皮质功能衰竭的表现，如恶心，发热、低血压、低血糖等。 诱发和加重溃疡：增加蛋白酶分泌，抑制胃粘液和生理性PG分泌，溃疡是常见的副作用。 无菌性骨坏死：最常见的是股骨头坏死，其次为肱骨头及其他大关节。 行为和精神异常：轻者兴奋、失眠、神经质；重者抑郁燥狂等。 其它：诱发和加重糖尿病；类固醇性肌病等。三、慢作用抗风湿药(slow acting anti-rheumatic drugs ，SAARDs )又称改变病情药disease modified antirheumatic drugs, DEMADs)1. 药理学特征 起效慢，用药2-3月后，病症与体征逐渐减轻，连续服药3-6月或更长时间才获得充分的疗效。 疗程长，起效后应继续服药，其疗效可维持数月甚至数年。 停药后作用消失亦慢，数月才见“反跳。 不仅使多数患者的病症与体征逐渐改善，而且对局部病人可延缓或阻止病情开展，如降低ESR、CRP、Ig、RF等，抑制自身免疫反响，阻止病情进展。 共同的副作用主要有过敏反响如皮疹、血细胞减少、胃肠道不适、肝肾毒性等。2. 种类 免疫抑制剂(MTX、LEF、CTX、AZP 抗疟药 D-盐酸青霉胺青霉胺 金制剂 柳氮磺胺吡啶 植物药：雷公藤、白芍总甙免疫抑制剂I甲氨蝶呤( Methotrexate，MTX )1. 作用机制 是一种周期特异性细胞毒药物, 主要作用于S期DNA合成期。其为叶酸合成拮抗剂, 抑制二氢叶酸复原酶, 阻止二氢叶酸转化为四氢叶酸，干扰核苷酸代而抑制DNA合成,。也可抑制胸腺核苷酸合成酶，但抑制RNA与蛋白质合成的作用较弱。 抑制抗体反响和某些炎症介质释放而具有抗炎作用, 如抑制中性粒细胞趋化、粘附；抑制皮细胞增殖; 减少IL-1、IL-2、IgM-RF五聚体蛋白以及胶原基因的表达。2. 临床应用 RA：MTX对RA的治疗作用已得到充分肯定，并成为最常用的治疗RA药物之一，为治疗RA的根底药, 并可于其他慢作用药联合使用。病人对小剂量MTX7.5-15mg/周，耐受性好，用药8-12周，开场起效，并可长期服用。 脊柱关节病，如AS、银屑病关节炎及儿童慢性关节炎等：治疗AS常与磺胺吡啶合用。 DM/PM、轻中度SLE、SS、某些血管炎、嗜酸性肉芽肿、坏死性肉芽肿等：常与糖皮质激素合用，可提高疗效，减少激素用量。用于DM/PM剂量可20-50mg/周。3. 不良反响 胃肠道：纳差、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、消化道出血、口腔炎、口腔糜烂、等，可加叶酸片(2.5-5.0 mg/d)缓解，并不影响疗效。 肝脏：肝酶升高，尤其是嗜酒、病毒性肝炎、肥胖(脂肪肝)、糖尿病者易出现。当肝酶升高时，停用或减量至2.5mg/周。MTX总量3.0g时，少数患者可能发生肝纤维化甚至肝硬化。 泌尿生殖系统：大剂量给药时可致高尿酸性肾病，此时可出现血尿、蛋白尿、少尿、氮质血症甚至尿毒症。此外，可致女性闭经和男性精子减少甚至缺乏，但多不严重，偶为不可逆。 呼吸系统：是一种超敏反响所致，主要为间质性肺炎。临床上表现为气急、干咳、发热及肺部X线表现，进一步开展为肺纤维化。糖皮质激素是治疗MTX 引起肺损害首选药物强的松1mg / Kgd-1。 血液系统：主要表现为白细胞和血小板减少，尤其是应用大剂量或长期口服小剂量后易引起骨髓抑制, 还可出现贫血。骨髓抑制可采用四氢叶酸救治。小剂量MTX 7.5 -15mg /周时，骨髓抑制发生极少，但可出现白细胞、血小板或全血细胞减少。尤其在肾功能不良者、低蛋白血症及高龄患者更应警觉。 皮肤：皮肤潮红、瘙痒、皮疹等过敏反响，脱发、日光性皮炎等。 中枢神经系统：头痛、迟钝、视觉障碍、失语、偏瘫、惊厥等。 其他：增加感染时机。致突变、致畸、致癌，长期使用有导致继发肿瘤的危险。II环磷酰胺(Cyclophosphamide，CTX) 1. 作用机制 氮芥类药物，细胞周期性非特异性药物，对S期作用最明显。可干扰DNA及RNA功能，尤其对前者影响更大，可抑制DNA合成，干扰细胞增殖。 减少T、B淋巴细胞绝对数和B淋巴细胞功能，从而抑制体液免疫和细胞免疫。 直接的抗炎作用。2. 临床应用 SLE：有肾、中枢神经系统等脏受累者。激素联用CTX，目前已成为治疗 SLE，LN 的首选方案。绝大多数患者有较好的疗效，可减少激素用量，降低复发率。CTX 500-1000g /m2，静滴，一月一次。【与药典上不一致】 系统性坏死性血管炎、坏死性肉芽肿、PM/DM、SS伴系统损害、pSS、严重的难治性RA等：尤其是用糖皮质激素不能缓解的病人，应积极联合使用CTX。3. 不良反响 消化系统：恶心、呕吐最常见，静脉或口服均可发生。罕见肝脏损害。 泌尿系统：主要为化学性膀胱炎，尿频、尿急、排尿困难、甚至出血性膀胱炎这是立即或永久停药的指征，否那么可能导致膀胱癌；肾盂积水、膀胱尿道返流，甚至肾癌。应多饮水，增加尿量。 心血管系统：大剂量120-240mg/Kg可引起出血性心肌坏死，甚至在停药后2周仍可见心力衰竭。 骨髓抑制：白细胞和血小板减少、贫血。严重程度与剂量有关，停药后可恢复。 抑制性腺、致畸：长期应用，男性可致睾丸萎缩、精子缺乏，妇女可致闭经、卵巢纤维化或致畸胎。 远期致癌：诱发恶性肿瘤的风险与剂量及疗程有关，采用低剂量、间歇疗法可降低肿瘤发生率。 毛发、皮肤、粘膜：脱发的程度与剂量有关，停药后可再生。因可抑制口腔粘膜的快速增殖可口腔炎、口咽部感觉异常。 水、电解质代：大剂量50mg/Kg与大量液体同时给予时可产生水中毒，可同时给予呋塞米以防止。 免疫系统：可产生中至中度免疫抑制。 其他：偶见发热、过敏、荨麻疹。4. 用法与剂量成人剂量 口服给药：2-3mg/Kgd-1，连用10-14日，休息1-2周重复给药。 静脉给药：单药治疗，每次500-1000g/m2，加生理盐水20-30ml，静脉冲入，每周1次，连用2次，休息1-2周重复给药。联合用药，每次500-600g/m2 可根据病情轻重调整间隔时间，如重症患者半月一次，而病情控制后可2-6月一次。小儿剂量 口服给药：2-6 mg/Kgd-1，连用10-14日，休息1-2周重复给药。 静脉注射，每次10-15mg/Kg，每周1次，连用2次，休息1-2周重复给药。 大剂量间歇静脉冲击给药比小剂量连续服药易耐受，近年来受到推崇。III硫唑嘌呤(Azathioprine，AZP；依木兰，Imuran )1. 作用机制 细胞周期非特异性药物，阻断次黄嘌呤转化为腺嘌呤和鸟嘌呤核苷酸而阻断核酸合成，主要作用于DNA合成期。 使T、B淋巴细胞的绝对数减少，抑制NK细胞。 减少免疫复合物在肾脏的沉积，阻止淋巴细胞释放巨噬细胞刺激因子而抑制炎症反响。2. 临床应用 一般采用小剂量疗法2-2.5 mg/Kgd-1。 RA：开场1-3mg/Kgd-1，维持量0.5-3 mg/Kgd-1。可给药2年，能明显改善关节病症。 SLE：糖皮质激素控制病情后，加用AZP 50-100 mg/d，比单用糖皮质激素效果好。 PM/DM：常与激素联合使用，AZP50-100 mg/d，往往有较好的疗效。但对硬皮病疗效不满意。 其它：血管炎、白塞氏病、枯燥综合症等，均有一定的疗效。3. 不良反响 血液系统：可见剂量依赖性血小板减少、白细胞减少。 心血管系统：可见心包炎、脉管炎。 消化系统：恶心、呕吐十分常见，可伴腹泻、皮疹、发热、肌痛；口腔溃疡；肝功能损害等。 呼吸系统：间质性肺炎和间质纤维化。 其他：感染；恶性病变的危险性增加；抑制生殖系统，孕妇禁忌。IV环孢素A(Cyclosporin A，CsA)1. 作用机制 免疫抑制作用：特异性抑制Th细胞功能，对B细胞抑制作用较弱。 选择性抑制T淋巴细胞所分泌的IL-2、-干扰素，通过-干扰素而间接影响NK细胞的活力；亦能抑制单核巨噬细胞所分泌的IL-1。2. 临床应用 治疗一些难治性自身免疫病，如RA、SLE、LN、DM、银屑病关节炎等，因价格及毒副作用常用于其它药物无效的病例。常用小剂量，口服2.5-5mg/Kgd-1，长疗程，维持数月至数年。3. 不良反响不良反响的严重程度、持续时间均与剂量和血药浓度相关，一般为可逆的。 胃肠道反响：恶心、呕吐。 牙龈增生伴出血、疼痛：一般可在停药6个月后消失。 肾毒性：1/3患者可出现，肾功能不全多为可逆性。可引起肾间质纤维化和肾小管萎缩。血肌酐超过用药前值的30%，即为减量或停药的指征。 高血压：应低盐饮食，注意体重。 电解质紊乱：如高钾血症。 意识障碍、惊厥、抽搐：可能与肾毒性及低镁血症有关。 肝毒性：表现为肝酶和胆红素升高，多在用药早期，可自限。 感染：长期应用致机体免疫功能低下，诱发感染，一旦有急性感染应暂停药。 其它：高血糖、多毛症、手震颤、高尿酸血症、血小板减少、溶血性贫血、诱发肿瘤等。V骁悉cellcept麦考酚酸酯mycophenolate mofetil，MMF1. 作用机制 是单磷酸次黄嘌呤脱氢酶IMPDH的非竞争、可逆性抑制剂，导致细胞嘌呤代障碍，抑制DNA合成。MMF为可逆性抑制T、B淋巴细胞的增殖，抑制成熟B淋巴细胞产生抗体。 可阻断细胞外表粘附分子合成；抑制平滑肌细胞、纤维母细胞、皮细胞。2. 临床应用治疗自身免疫性疾病，如SLE、狼疮性肾炎、血管炎、难治性RA等。能使蛋白尿减少或转阴剂量：用法口服骁悉1.5g/d，分三次服，持续2-3月，病症改善后改为1.0g/d，维持6-9月。3. 不良反响 胃肠道病症：常见呕吐、腹泻等。 骨髓抑制：常见，中性粒细胞减少严重时应停药。 其它：可继发感染，偶见血尿酸升高、高血钾、肌痛或嗜睡。VI来氟米特lefunomde, LEF1. 作用机制 本品分子量仅为270KD，在体很快代为其活性形式A77 1726，血浆半衰期15-18d。 A77 1726低浓度时抑制二氢乳清酸脱氢酶DHODH，使DNA合成下调，细胞分裂停顿在G1期。因此, 抑制二氢乳清酸脱氢酶在免疫抑制中占主导地位。高浓度时抑制酪氨酸激酶。 干扰细胞分化抑制T细胞增生；抑制白细胞在皮细胞的粘附，阻止白细胞渗出所产生的炎症反响。 抑制抗原、佐剂或蛋白聚糖等诱导的动物关节炎的发生和病变过程。2. 临床应用 用于器官移植的排斥反响。 自身免疫性疾病。如治疗RA，最初3日给予负荷剂量，即50mg/d；随后给予维持剂量，即20mg/d。可明显改善RA患者的关节疼痛、肿胀、晨僵，降低血沉和C-反响蛋白，起效时间较其它慢作用药快，约4周。本品亦开场试用于SLE等其它自身免疫性疾病。3. 不良反响 主要不良反响为消化道病症、皮疹、脱发、血压升高、体重下降。 少数病人发生白细胞和血小板减少、粘膜损害及可逆性肝功能异常等。另：免疫抑制剂的不良反响总结不良反响CTX AZP MTX CsA骨髓抑制+ + + 感染+ + + +脱发+ 口腔溃疡+ + 胃肠道反响+ + + 肝损害+ + +肾损害+ +精子缺乏+ 卵巢功能抑制+ 致癌+ + +抗疟药(antimalaria ) I氯喹chloropuine羟基氯喹1. 作用机制 抗炎作用：降低磷脂酶A等多种酶的活性、降低前列腺素的合成及白三烯从肺中释放；稳定溶酶体膜；光保护；抑制粒细胞的趋化、吞噬及成纤维细胞的生长。 抑制免疫：影响免疫过程的多个环节，干扰淋巴细胞的功能，降低抗原递呈反响；抑制IL- 1等。 抗感染：除抗疟原虫外，还可抑制某些细菌的繁殖和病毒感染。2. 在风湿病中的临床应用 SLE：对控制皮疹和关节炎效果好，对发热、白细胞减少、轻度蛋白尿等亦有效，一般治疗8-12周后才开场有效，需长疗程。常与激素联合使用。 RA：可缓解RA患者的关节疼痛和肿胀，抑制组织损伤，一般治疗3-6月见效，常与其它DEMADs联合应用。常用剂量羟氯喹400mg/d(6mg/ Kgd-1)或氯喹250mg/d(4mg/ Kgd-1)。 其它自身免疫病：如皮肌炎、枯燥综合症、脊柱关节病等亦有应用。3. 不良反响 眼睛：为最严重的毒副反响，可表现为：眼球调节反射障碍；角膜沉积出现虹视现象；视网膜病变致视力下降，失明。用药前做视野检查以确定视野基线，每6月检查一次眼睛，如有变化停药。 精神神经系统：长期用药可出现异常兴奋、情绪改变、精神障碍、头痛、头昏、耳鸣等。 皮肤：白发、脱发、瘙痒、皮肤及粘膜色素沉着、皮疹。 血液系统：再生障碍性贫血、粒细胞缺乏、血细胞减少等。 胃肠道反响：纳差、恶心、呕吐、胃烧灼感等。多见于用药初期。 其它：心肌损伤致心律失常、肌无力等；因本品主要从尿中排泄，肾功能不全者及60岁以上老年人慎用。D-盐酸青霉胺青霉胺D-Penicillamine, DPA1. 作用机制 免疫抑制：解聚免疫复合物，提高网状皮细胞的吞噬功能，使血液循环中的免疫复合物及IgG，IgM，IgA水平下降，减轻免疫病理过程。提高体去除氧自由基的活性。其分子中的巯基可促使类风湿因子巨球蛋白的二硫键断裂，使螺旋构造解聚，从而破坏类风湿因子，抑制RA的免疫反响。 鳌合重金属：DPA中巯基结合铜后，可抑制前胶原的交联和胶原合成，减缓纤维化过程中的胶原沉积，从而可用于治疗硬皮病。降低RA较高的血清铜离子和铜蓝蛋白水平。 非特异性抗炎作用：抑制中性粒细胞趋化，减轻病变区域炎症细胞浸润，稳定细胞膜，阻止炎症介质释放，从而减轻炎症。2. 临床应用 RA：能明显缓解RA患者的关节肿痛、晨僵等病症，且对伴有活动性血管炎、肺间质纤维变、Felty综合症、淀粉样变脏受累等，有较好的疗效。需长期小剂量服用，口服，250mg/d, 分两次服用，3月后见效，连续数月至数年。【但药典上没有】 pSS：由于DPA对胶原纤维的作用，因而用于治疗硬皮病，尤其对水肿期硬化症疗效较为理想。用法：开场250mg/ d，1-3月后无不良反响，可增至500mg/d，最大可用750mg/d。 其它：MCTD、SS、DM、原发性胆汁性肝硬化、胱氨酸尿症、金属中毒和Wilson病等。3. 不良反响 皮肤粘膜病症：皮肤皮疹、瘙痒、粘膜溃疡最常见。可使皮肤变脆和出血，并影响创口愈合。 消化道病症：味觉减退或金属味、纳差、恶心等。 肾脏损害：以蛋白尿为主，一般为轻度反响，停药后病症可逐渐消失，严重者因膜性肾小球肾炎而致肾病综合症。 血液系统：可致骨髓抑制，主要表现为白细胞和血小板减少，粒细胞缺乏，严重者可出现再生障碍性贫血 神经系统：可有眼睑下垂、斜视、动眼神经麻痹等。 分泌系统：可致铜、铁、锌或其它微量元素的缺乏。 呼吸系统：可能加重或诱发哮喘发作。 自身抗体出现：其中抗着丝点抗体、抗组蛋白抗体较多。可引起“药物性狼疮或“免疫介导综合症、多发性肌炎、天疱疮、溢乳、胰岛素抵抗等。一旦发现，即应停药。金制剂(gold pounds)1. 分类金制剂是金与巯基化合物结合形成的多聚体，分为两大类：水溶性的注射金：金硫代硫酸钠、金硫丙磺酸钠、金硫丁二钠和金硫葡糖等。脂溶性的口服金：为金诺芬(Auranofin)，商品名为瑞得。2. 药理作用 不十分清楚。 可能对免疫和炎症过程均有影响，抑制淋巴细胞的DNA合成、中性粒细胞等活化，减少免疫球蛋白而使RF、ESR、CRP等下降。 同时还可抑制关节腔的基质金属蛋白酶。3. 临床应用 主要用于治疗RA、非全身型的JRA及银屑病关节炎。 目前国市场无注射金。 口服金诺芬3mg/片，3mg每天1次，2周后3mg一天两次。3-6月后见效，可长期服用。4. 不良反响 消化道病症和皮疹、瘙痒：最常见，大多发生在用药初期。可有腹泻、稀便、偶伴有腹痛、恶心或其他胃肠道不适，通常较轻微短暂。皮疹可为多种多样，以充血性或丘疹样皮疹多见。轻者很快消失，重者需停药。 其它：口腔炎、结膜炎偶见。国外资料少数患者服药期间可出现白细胞和血小板减少以及紫癜、单纯红细胞发育不全；暂时性蛋白尿或血尿、肾小球肾炎和肾病综合征；间质性肺炎和角膜、晶状体金盐沉积；肝功能偶有轻微及短暂的异常。柳氮磺胺吡啶(salicylazosulfapyridine, sulfasalazine, SASP )1. 作用机制 5-氨基水扬酸(5-ASA)和磺胺吡啶(SP)通过偶氮键连接的酸性化合物。既有水扬酸类抗风湿作用，又有磺胺类抗炎作用，抑制肠道菌群，从而抑制肠道中的某些抗原性物质而发挥作用。 可抑制中性粒细胞的趋化作用和髓过氧化酶的活性，从而减少氧自由基。 可抑制淋巴细胞的丝分裂，使活化的淋巴细胞减少。 抑制前列腺素、白三烯的合成。2. 临床应用 AS及Reiters 综合症、反响性关节炎、银屑病关节炎等：用药6-12周后能缓解患者的外周关节及腰背疼痛等病症，降低ESR、CRP，特别对早期患者疗效好。目前为AS的首选药物，是疗效和平安性均较好的抗风湿药。 RA：有肯定的疗效，改善关节病症，并能延缓手的小关节的骨侵蚀。降低IgM-RF和IgG-RF滴度。常与MTX联合应用。 溃疡性结肠炎和Crohns病：对轻中度溃疡性结肠炎有效并有长期预防复发的作用。对活动性Crohns病亦有效。3. 不良反响 过敏反响：发热、皮疹，严重者引起皮肤坏死Lyell综合征。 血液系统：可出现白细胞、血小板减少，亦可使叶酸吸收减少，引起具有红细胞贫血症。 消化系统：常见恶心、呕吐、腹部不适、咽痛、吞咽困难，罕见有胰腺炎、中毒性肝炎及结肠炎加重。 其它：男性不育，如精子减少、精子活动及形态异常等；排尿困难、结晶尿、血尿；中枢神经系统病症，如头疼、头晕、抑郁。4. 用法与剂量 片剂： 250mg/片。 为防止不良反响，剂量可从0.75g/d，分三次服，以后每周逐渐递增，加量至2.0g/d，疗效不满意可加至3.0g/d，假设无明显不良反响，可长期维持或病症缓解后减量维持。雷公藤( Triptlrygium Wilfordii Hook.f, TWH )1. 药理作用 中医认为：雷公藤味苦、大毒，能杀虫，具有消炎、解毒、驱风湿之成效。 现代医学研究说明：雷公藤具有免疫调节、抗炎、抗肿瘤、抗生育等。2. 临床应用 RA和AS：1-2周后即可缓解关节疼痛、肿胀等病症，4-8周后可降低ESR、CRP，常与甲氨喋呤等慢作用药联用,疗效较好。 JCA，Still病、肾病综合征等：本品对这类疾病有效，但因可影响儿童的生长、发育，不宜长期应用，可作为糖皮质激素减量时的替代药，少量服用。 SLE：可与糖皮质激素及免疫抑制剂合用，对SLE活动期的患者不宜单独使用。3. 不良反响 生殖系统:有明显抑制作用，女性可有闭经。男性服药1月后可有精子数明显减少。 消化系统：恶心、呕吐、厌食、腹痛、腹泻和肝酶升高等。 血液系统：有骨髓抑制作用，可出现白细胞、血小板减少等。 皮肤粘膜：皮疹、瘙痒、皮肤色素沉着、口腔溃疡等。 其它：肾功能损害、头疼、胸闷、心悸、脱发、乏力等。4. 用法与剂量 雷公藤总甙片：10mg/片，每次10-20 mg，每天三次。 白芍总甙(Total Glucosides of Paeonia，TGP )1. 药理作用 具有抗炎和免疫调节作用，能对抗佐剂性关节炎大鼠原发性和继发性炎症的发生，抑制腹腔巨噬细胞IL-l和H2O2的产生，促迸T、B淋巴细胞增殖反响和IL-2的生成。 具有浓度依赖性双向调节免疫细胞功能，呈低浓度促进和高浓度抑制的钟罩形量效曲线。2. 临床应用 RA：能改善RA患者的病症和体征，降低血沉和RF滴度。对RA患者的异常免疫功能具有调节或恢复作用。 亦试用于SLE、SS、PM/DM、慢性肝炎及慢性支气管炎等。3. 不良反响无明显不良反响，局部患者大便次数增多。4. 用法与剂量为胶囊0.3g/粒，每次2粒, 每天2-3次。联合治疗定义：指慢作用药中包括免疫抑制剂的两种或两种以上药物同时联合使用。联合治疗方案已被认为是改善风湿病RA的关键性治疗。1. 联合治疗的优点 可能产生协同作用，从不同的环节攻击免疫病理过程而使疗效增加。 联合用药可减少所用药物剂量，而不增加副作用。 同时某一种药可减少另一种药的毒性，如羟氯喹可减轻MTX对肝的毒性。2. 常用联合治疗方案 RA：MTX+SASP；MTX+金制剂；MTX+氯喹；LEF+氯喹；DPA+氯喹；MTX+氯喹+雷公藤；MTX+金制剂；MTX+SASP+氯喹等。 SLE，PM/DM、血管炎等：激素+CTX+氯喹PCC；激素+MTX+氯喹PMC；激素+CTX+MTX；激素+AZP+MTX；激素+ CTX+MTX+CsA等。激素+CTX0.8-1.0g/月连续冲击治疗，已成为狼疮性肾炎、系统性血管炎的首选方案。四、生物制剂生物制剂为RA的治疗提供了一个新的选择方向。但因其费用昂贵等因素，尚不作为治疗RA的首选用药。生物制剂不仅可以快速有效改善 RA 临床病症及体征，而且远期观察具有改善关节构造和功能的作用。目前临床上应用比拟广泛的针对 TNF- 和 IL-1 的拮抗剂， 严重不良反响为感染和肿瘤。TNF-拮抗剂继发感染的特点是除常见致病菌感染外，还可发生结核杆菌、真菌及时机性致病菌感染。其中结核感染发生率明显高于普通人群。靶向拮抗 TNF- 的生物制剂NF- 是 RA 病理过程中重要的致炎因子，介导滑膜炎症和关节骨质破坏。应用抗 TNF- 抗体和可溶性 TNF- 受体治疗 RA ，可以有效缓解病症，减缓骨质破坏。其平安性及耐受性良好。目前已获准上市的靶向生物制剂有 Entanercept 、 Infliximab 、 Adalimumab 。 Entanercept ：细胞外表的 TNF- 受体有 55KDa p55和 75KDa p75两种， Entanercept 是人TNF 受体 p75 的融合蛋白，可以抑制 TNF- 的活性。皮下注射的半衰期为 102 小时，通常每周注射 2 次。临床研究说明，Entanercept 单独或联合 MTX 治疗组 ACR20、 ACR50、 ACR70 缓解率高于单独应用 MTX ，在阻止关节骨质破坏方面优于单独应用 MTX。 Infliximab ：是 由人 IgG1 恒定区与高亲合力鼠抗人 TNF- 抗体可变区组成的人鼠嵌合型单克隆抗体，可以结合可溶性和细胞外表的 TNF- 。半衰期为 8-9.5 天，需要静脉滴注。使用 Inflicimab 的 RA 患者临床病症和实验室检查指标到达不同程度缓解及改善，并且改善放射学上骨质破坏。 Adalimumab ：是人源抗 TNF- 单克隆抗体。通常选择皮下注射，半衰期为 2 周。 ARMADA 研究结果提示 MTX 联合应用 Adalimumab 与 单独应用 MTX 比拟有更高的临床缓解率。靶向拮抗IL-1 的生物制剂 目前通过 FDA 批准的重组人 IL-1 受体拮抗剂是 anakinra 。半衰期 4-6 小时，通常需每日皮下注射 2 次。一项大样本的双盲、抚慰剂临床实验室说明，anakinra有效缓解临床病症，并且延缓放射学的关节病变。 其他如 T 细胞受体疫苗、人类白细胞抗原、 HLA-DR1疫苗、 HLA-DR4多肽、抗 ICAM-1 抗体和 Vitaxin等多种生物制剂尚处于不同的研究阶段，有望成为有效治疗 RA 的生物药物。静脉免疫球蛋白immunogIobulin丙种球蛋白gamma globulin1. 作用机制 抑制自身抗体合成和中和自身抗体：丙球含大量抗抗体，可结合病理性自身抗体的独特型表位或循环免疫复合物，易被网状皮系统去除。另一方面通过其Fc段与巨噬细胞、B和T细胞的Fc受体或B细胞外表的免疫球蛋白结合，抑制B细胞产生自身抗体。 抑制IL-1，IL-6、TNF-的产生和释放，上调IL-1受体拮抗剂。 激活补体系统：有助于去除细菌及致感染因子，对抗细菌的粘附。2. 临床应用 主要用于自身免疫性疾病。 重症SLE，尤其合并严重感染、血小板减少、中枢神经病变、肾脏病变者。大剂量丙球与激素、免疫抑制联合应用，常可挽救病人的生命。 治疗无效的进展或难治性RA、严重的血管炎、皮肌炎/肌炎，枯燥综合症、原发性血小板减少性紫癜等。3. 不良反响 大剂量时可有发热反响及心功能不全等，故滴速不宜快，尤其是老年患者。 偶有过敏反响。4. 用法 治疗自身免疫病常需大剂量(400mg/kg), 小剂量(5mg/kg)那么无明显疗效。 一般用丙种球蛋白400mg/Kgd-1静滴，连用3天为一疗程，以后每月重复一个疗程，或根据病情、治疗反响及经济情况而定。 用5%葡萄糖溶液稀释本品至3%后静滴，开场滴速应较慢(10-20滴/min)，30分后无不良反响可适当加快。五、软骨保护剂(Chondroprotective agents)透明质酸：玻璃酸钠注射液施沛特1. 作用机制玻璃酸钠是关节滑液的主要成分，并可与蛋白糖亚单位结合，构成蛋白多糖聚合物组成软骨基质。关节腔注入玻璃酸钠，能明显改善滑液组织的炎症反响、提高滑液中玻璃酸钠的含量以及增强关节液的粘稠性和润滑功能，从而保护关节软骨，促进关节软骨的愈合与再生，缓解疼痛，增加关节活动度。2. 临床应用可作为骨关节炎的辅助用药。关节腔注射：每次注射1%的本药2ml，每周1次，5周为一疗程。注意关节腔感染的急性期禁用关节腔注射。3. 不良反响皮疹、瘙痒等过敏反响。硫酸氨基葡萄糖(glucosamine sulfate, GS)：维骨力1. 作用机制本药为天然的氨基单糖，是关节软骨基质中合成蛋白聚糖所必需的重要成分，常用其硫酸盐。其可刺激软骨细胞产生具有正常多聚体构造的糖蛋白，抑制某些可损害关节软骨的酶如胶原酶，抑制损伤细胞的超氧化物自由基的产生，防止皮质激素及某些非甾体类抗炎药物对软骨细胞的损害及减少损伤细胞的毒素因子的释放。通过上述途径，本药有直接抗炎作用，可缓解骨关节炎的疼痛病症，改善关节功能，并阻止骨关节炎的开展。2. 临床应用用于骨关节炎。口服给药：每次314-628mg，每次3次。一般4-12周为1个疗程，根据需要可延长。每年可重复治疗2-3个疗程。3. 不良反响 少见轻微而短暂的胃肠道不适，如恶心和便秘。 偶见轻度嗜睡。六、骨质增强剂抗骨吸收药物 雌激素：利维爱、倍美力等。 双膦酸盐类：依膦、骨膦等。 降钙素：益钙宁、密钙息等。 雌激素受体调节剂：他莫昔芬等。 异丙氧黄酮。 类固醇类化合物：苯丙酸诺龙等。促进骨形成药物 氟化物：氟化钠等。 孕激素：炔诺酮等。 维生素D：罗钙全、立庆等。 甲状旁腺素。钙制剂常用钙制剂的分类无机钙第一代：磷酸氢钙维丁钙片等第二代：天然生物钙肾骨胶囊等第三代：碳酸钙钙尔奇D、凯思立等有机钙第一代：葡萄糖酸钙; 乳酸钙盖中盖第二代：枸橼酸钙第三代：氨基酸螯合钙乐力等七、降尿酸药物促尿酸排泄药I 丙磺舒1. 作用机制抑制近端小管对尿酸盐的重吸收，是尿酸排泄增加，血尿酸浓度降低，从而减少尿酸沉积，促进尿酸沉积物的再吸收。还可竞争性抑制弱酸性药物如青霉素、头孢霉素在肾小管的分泌，增加这些抗生素的血药浓度和延长作用时间。2. 临床应用 适用于发作频繁的痛风性关节炎伴高尿酸血症及痛风石，但必须满足以下条件：肾小球滤过率大于50-60ml/min。无肾结石病史。非酸性尿。未服用水酸类药物者。 作为抗生素治疗的辅助用药，可提高抗生素疗效。3. 不良反响 常见头痛、纳差、恶心、呕吐。 少见尿酸结石、头晕、面部潮红、尿频、牙龈疼痛等。 偶见呼吸困难、发热或皮肤瘙痒、皮疹等过敏反响。 罕见再生障碍性贫血、溶血性贫血、白细胞减少、肾病综合征、干细胞坏死等严重毒性反响。II苯溴马隆痛风利仙1. 作用机制抑制肾小管对尿酸的重吸收而降低血中尿酸盐的浓度和组织中尿酸结晶的沉着，亦促进尿酸结晶的重新溶解。促尿酸排出的作用比丙磺舒强。2. 临床应用用于单纯原发性高尿酸血症以及非发作期痛风性关节炎。3. 不良反响 胃肠道：可有恶心、腹泻及腹部不适。 泌尿生殖系统：可引起或诱发尿酸性肾病、肾结石、肾绞痛和暂时性阳痿。 罕见爆发性肝衰竭、过敏性结膜炎、粒细胞减少、诱发急性痛风发作等。抑制尿酸生成药I别嘌呤醇1. 作用机制本药是目前唯一能抑制尿酸合成的药物。本药及其代产物氧嘌呤醇通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性后者能使次黄嘌呤转变为黄嘌呤，再使黄嘌呤转变成尿酸，是尿酸生成减少，血中及尿中的尿酸含量降低到溶解度以下，从而防止尿酸形成结晶沉积在关节及其它组织，有助于痛风结节及尿酸结晶的重新溶解。2. 临床应用 适用于慢性原发性或继发性痛风，对急性痛风发作无效。 原发性或继发性高尿酸血症。 伴有肾功能不全的高尿酸血症。 伴有或不伴有痛风病症的尿酸肾病。 反复发作性尿酸结石，预防结石的形成。 痛风石。3. 不良反响 神经系统：常见头痛、头晕。 胃肠道：可有恶心、呕吐、腹泻、胃部疼痛或阵发性腹痛等。 肝脏：可引起过敏性肝坏死等，常见于用药后3-4周。 泌尿生殖系统：可见肌酐去除率下降及少尿，甚至发生进展性肾衰竭。 血液系统：可见嗜酸性粒细胞及白细胞增多。 过敏反响：常见皮疹、水疱性反响和瘙痒等，停药后很快消失。严重者可出现全身过敏性反响，甚至可导致死亡。 其它：可出现肌肉疼痛、糖耐量降低或糖尿病。II 秋水仙碱1. 作用机制 与中性白细胞微管蛋白的亚单位结合而改变细胞膜功能，包括抑制中性粒细胞的趋化、粘附和吞噬作用。 抑制磷脂酶A2，减少单核细胞和中性白细胞释放前列腺素和白三烯。 抑制局部细胞产生IL-6。2. 临床应用 主要用于急性痛风性关节炎。间歇性用药可预防慢性痛风的急性发作。 也用于假痛风、家族性地中海热、血清病、结节红斑等。 还用于硬皮病、贝赫切特综合征、淀粉样变、特性血小板减少性和皮肤坏死性血管炎的治疗。3. 不良反响 精神神经系统：可见发热、近端肌无力、肌肉抽搐、麻木、刺痛等。 消化系统：常见腹痛、腹泻、呕吐、纳差，严重者可导致脱水及电解质紊乱等。 血液系统：可见血小板减少、白细胞减少和粒细胞缺乏症，甚至出现再生障碍性贫血。 分泌系统：可发生暂时性糖尿病及高脂血症。由于严重的霍乱样腹泻而致酸中毒及电解质紊乱。 皮肤：罕见过敏性反响，可见瘀斑或紫癜。静脉注射部位可发生静脉炎、蜂窝组织炎。中毒或长期应用可发生皮疹、脱发等。15 / 15