6APA提炼车间生产工艺规程

1目的规范6-APA提炼车间生产工艺规程。2范围适用于6-APA提炼车间生产。3 责任 生产部组织制定，6-APA提炼车间遵照执行，质管部、生产部监督执行4产品概述4.1 产品名称4.1.1 产品名称：6-氨基青霉烷酸（6-APA4.1.2 化学名称：6-氨基-3,3-二甲基-6- （2-苯乙酸氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环320庚烷-2-甲酸。4.1.3 结构式334.1.4 分子式：C8H12N2Q3S4.1.5 分子量：216.254.1.6 理化性质：本品为白色片状六面体结晶，等电点在水溶液中为4.3。微溶于水，难溶于有机溶剂。对酸较稳定，易被强碱分解，使B -内酰胺开裂，也能被青霉素所破坏。6-APA （6-氨基青霉烷酸）为青霉素母核，是生产青霉素抗生素、氨卡纳和 阿莫西林的重要中间体，由青霉素钾盐酶化裂解而成。4.1.7 产品编号：C014.1.8 包装规格：25KG/8（桶），450KG集装袋4.1.9 贮存条件和复验期：严封，遮光，在w 10C保存，复验期12个月；在W 20T保存，复验期9个月5工艺流程图滤液提取脱色抽提脱酯 裂解萃取结晶干燥6生产工艺描述16.1提取岗位6.1.16.1.2岗位产品（中间体）主要成分的分子式、名称分子量及结构式青霉素的分子式:Cl6Hl8OtS，分子量：334结构式:6.1.333主要成分的理化性质及安全特性2青霉素是有机酸，在水中的溶解度很小且易迅速失去其抗菌活力，是很不稳 定的化合物，遇酸、碱或加热都易分解而失去活性，而且分子很易发生重排。在 酸性条件下，青霉素极易水解破坏，同时温度越高，越易分解。并且它极易溶于 醇、酸、醚和酯类，如乙酸丁酯（BA ）等。青霉素在接近中性（PH=67）溶液中较 为稳定。6.1.4工艺原理#提取：通过调节青霉素发酵过滤液（简称滤液）的pH值，将青霉素从水相转移到乙酸丁酯（BA）相，同时加入破乳剂，达到去除杂质，提纯青霉素及初步浓 缩的目的。6.1.5步去除BA液中水溶性的杂质。水洗：用饮用水和BA液混匀、分离，进 生产工艺流程图6.1.6原材料统计表序号原材料名称原材料编号规格等级质量标准文件编号1破乳剂Y014工业QS-AF010142浓硫酸Y028工业QS-AF010283乙酸丁酯（BAY030工业QS-AF010304液碱Y029工业QS-AF010296.1.7使用工艺用水序号工艺用水名称质量标准文件编号用途1饮用水QS-FZ01056用于启动RSE离心机，配制稀硫酸、破乳剂，水洗。2工艺用饮用水QS-FZ01048RSE离心机排渣的开启水和关闭水。饮用水6.1.8用料的配制6.181配制硫酸过程6.181.1 使用的硫酸属危险品，操作人员应严格按照规定穿好防护服和佩戴防护眼镜、手套。6.1.8.1.2 由于硫酸的比重较大，且硫酸的稀释过程是放热反应，配制时必须先加水，后加硫酸，使硫酸遇水后迅速分散开。空气搅拌开关及硫酸的进料阀一定要 缓慢开启，防止激烈搅拌或加料过快产生爆沸至硫酸溅出伤人！稀硫酸的配 制量应控制在小于稀硫酸罐体积的 80 %处。6.1.8.1.3 检查稀硫酸罐底阀、液位计是否完全关闭，确认无误后方可进行配制。6.1.8.1.4 打开稀硫酸罐的排气阀，打开进料阀，加入定量的水。6.1.8.1.5 缓慢开启空气搅拌（阀门半开），缓慢打开硫酸进料阀，严格控制加入速度, 使稀硫酸罐内呈均匀稀释状态。6.1.8.1.6 加入定量的硫酸后，关闭浓硫酸计量罐出料阀及稀硫酸罐进料阀。继续搅25-35 分钟， 使配制液均匀。停止搅拌。6.181.7 取样送车间化验室测定稀硫酸含量在915%6.1.8.2 配制破乳剂过程6.1.8.2.1 检查破乳剂配制罐是否完好， 有视镜的应检查视镜玻璃是否完好， 有玻璃液位 计的检查玻璃是否完好， 如有破损、裂纹则必须更换同规格的视镜玻璃或液位计 玻璃管后方可进行加压操作。 检查压力表指针在常压下是否归零， 如未归零， 应 更换同型号的经过校验的压力表。使用的压力表应定期送检。6.1.8.2.2 打开破乳剂配制罐的水阀，加入水约 58 吨，关闭阀门。6.1.823打开破乳剂配制罐的排气阀，再打开投料盖，加入破乳剂50100kg后关好盖口，开启搅拌 25-35 分钟至混合均匀后停止搅拌，待加压打料。6.1.9 提取准备工作6.1.9.1 检查离心机油位，观察润滑油的质量，看是否被乳化，若油被乳化应及时更换。6.1.9.2 检查各类设备是否正常，如发现异常应及时通知班长和机修人员。6.1.9.3 检查各类压力表是否完好、有无破损，压力表指针在常压下是否能够归零。如 有损坏的仪表应及时更换经过校验的仪表。6.1.9.4 检查公用系统氮气压力、7C水和-10 C水温度及压力是否正常，如有异常及时 与动力车间联系。6.1.9.5 检查各类：乙酸丁酯、稀硫酸、破乳剂、液碱、工艺用饮用水是否够本批使用， 如量不足，应及时领用，防止生产中断。6.1.9.6 及时与发酵过滤岗位联系以确定开车时间，提前 5 分钟通知回收岗位准备接收中 和后的废酸水。6.1.9.7 破乳剂配制罐的加压：关闭破乳剂配制罐排气阀，将投料口盖的螺栓紧固好， 开启空气阀加压，控制压力 0.150.20Mpa。6.1.9.8 离心机工作水的压力保持在 0.28-0.40MPa。6.1.10 提取过程6.1.10.1 开启废酸水中和罐上离心机的二阶重相来料阀和低BA缓冲罐的离心机出料、进料阀。打开氮气系统，启动离心机，运转后约 10 分钟判断是否正常。正常 后，先开出料阀门，后开进料阀门，注意检查油箱温度，待物料运行正常后， 通知发酵过滤岗位输送滤液。6.1.10.2 提取离心机进料操作6.1.10.2.1 进料：当一阶和二阶提取离心机启动运转正常后，打开进水阀门，水进一阶 提取离心机后开启一阶重相泵打开二阶提取离心机重相流量计。开启丁酯泵及二阶丁酯流量计，启动低 BA泵，打开一阶丁酯流量计，当一阶和二阶提取离心机轻重相出料正常后，将水阀门切换成滤液阀门，同时开启稀硫酸和破 乳剂的阀门。控制：丁酯流量/滤液流量在1/35或：破乳剂流量，能分清为止；稀硫酸流量以pH为1.82.5为准。提取离心机出料正常后调整一阶重相流量为：滤液流量 + 稀硫酸流量 + 破乳 剂流量+ 水流量。重相备压 0.20.6Mpa。注意：随时查看低BA缓冲罐液位，决不能拉空造成结胶事故。6.1.10.2.2 停车：滤液罐拉空后顶水同时逐渐关闭稀硫酸和破乳剂。轻相出料完全发白 后，并且一阶重相罐拉空后，关闭所有阀门停车。6.1.10.2.3 当一罐稀硫酸用完后，使用另一罐稀硫酸时，应根据一阶重相pH调整稀硫酸流量。6.1.10.2.4 开启废酸水中和罐上液碱管道，加液碱中和废酸水，调整液碱的流量，使中和后的废酸水的质量符合环保车间要求，使pH为5.08.0。6.1.10.2.5 应随时观察提取离心机分离情况，保证分离效果良好。6.1.10.2.6 提取过程中，确保BA液的质量符合要求效价达到914万卩/ml。6.1.10.2.7 滤液提取完毕后，停滤液泵，顶水，减小乙酸丁酯、破乳剂流量，关闭稀硫 酸进料阀、 停稀硫酸泵， 直到一阶轻相发白， 停丁酯泵、关闭丁酯泵进料阀， 卸掉破乳剂配制罐的压力；停止进料程序，进行全排渣，然后压入低浓度液 碱浸泡至少 25-35 分钟（控制碱洗罐压力， 后进入 CIP 清洗程序，再次顶水， 直到达到要求，停止顶水，停一、二阶离心机。关闭所有阀门，待离心机停 稳后，关闭操作水阀门，卸掉工作水压力，关闭氮气系统。6.1.10.3 准备物料水洗工作6.1.10.3.1 检查水洗离心机油位，观察润滑油是否被乳化，若油被乳化应及时更换。检 查水洗离心机紧急刹车是否完全松开 （手刹应在完全松开的位置上， 即按顺 时针方向将手刹旋转到底）。6.1.10.3.2 待一次BA缓冲罐的BA液量达到一次BA缓冲罐容量的20%后，打开水洗BA 罐上进料阀，准备水洗。6.1.10.4 水洗6.1.10.4.1 开启水洗离心机，运转正常后（约需要 8 分钟），开始操作。6.1.10.4.2 启动水洗泵及一次 BA泵，开启水洗离心泵出料、进料阀，开启滤液罐上水 洗离心机重相来料阀。开启 BA相和水相流量计出料、进料阀。控制流量：水 /BA液流量=1/46;通过控制出口压力，保证分离完全。6.1.1043 水洗过程，确保水洗BA液的效价914万卩/ml。6.1.1044 水洗完后，停一次BA泵，关BA液流量计进出料阀。继续进水，待离心机内 的BA液顶空后停水泵和水洗离心机。6.1.10.4.5 若中途暂时不需水洗（短时间30分钟内），关掉一次BA泵及阀门并保持进水。6.1.10.4.6 停车后关闭所有阀门。6.1.10.5 关键工艺控制点6.1.10.5.1 提取过程乙酸丁酯流量/滤液流量=1/35;破乳剂流量控制在能将乙酸丁酯相和水相分清为止； 滤液流量控制在1525m?/台（离心机） h;一阶pH控制在1.82.5 ;6.1.10.5.2 水洗控制流量比为：饮用水/BA=1/466.1.11 技术经济指标计算方法技术经济指标：提取收率二水洗 BA液总十亿/滤液总十亿X 100%95.5 %6.2 脱色岗位6.2.1 岗位产品（中间体）名称BA液：经加入医用活性炭脱色后的青霉素乙酸丁酯（BA萃取液。6.2.2 工艺原理活性炭具有吸附力强、分离效果好等优点。水洗BA液中含有一定的色素，采用活性炭能够很好的去除青霉素溶媒萃取液中夹带的色素及蛋白，达到提纯目的6.2.3原材料统计表序号原材料名称原材料编号规格等级质量标准文件编号1活性碳Y031工业QS-AF010312硅藻土Y006工业QS-AF010063乙酸丁酯Y030工业QS-AF010304液碱Y029工业QS-AF010296.2.4 岗位操作描述6.2.4.1 接料6.2.4.1.1 同提取班组取得联系，在水洗操作开始前做好本岗位的准备工作。6.2.4.1.2 接班前首先检查交接班记录、设备、仪表是否正常。6.2.4.1.3 检查10C水温度是否在-7 C-10 C之间。如有异常，通知有关人员处理后 方可进行下一步操作。6.2.4.1.4 检查活性炭、硅藻土存量是否满足工艺需要，如存量不够应及时领取。6.2.4.1.5 检查脱碳过滤器进料阀是否打开、回流阀是否打开、出碳阀是否关闭。6.2.4.1.6 检查脱色罐罐底阀是否关闭、取样排污阀是否关闭、排空阀是否打开，检查 完毕后待用。6.241.7 接到水洗岗位的开车通知后，开启脱色BA储罐进料阀、排空阀开始接料。6.242水洗BA液交接当水洗BA缓冲罐液位达到10吨后，停止进料开始与脱色岗位进行交接，当 脱色罐体积达到 20 吨后（即：交接两次）记录交接体积。开启脱色罐搅拌取样 送生化室测定效价并做好记录。6.2.4.3 脱色6.2.4.3.1 打开脱色罐罐盖，加入硅藻土（每次芬特机被除炭后第一个脱色罐内加入）30Kg。624.3.2 加碳脱色，按每罐每次1530kg的加碳量加入活性碳，搅拌脱色。6.2.4.3.3 搅拌 25-35 分钟后，关闭脱色罐罐盖，打开脱色罐罐底出料阀。6.2.4.4 压滤脱碳6.2.4.4.1 打开芬特机出料回流阀，同时打开脱色罐上的回流进料阀，关闭芬特机去脱色BA缓冲罐的阀门，打开芬特机进料阀，启动脱色BA液输送泵向芬特机加料，通过管道视镜观查脱色液质量。6.2.4.4.2 开始操作时，滤液不澄清，将料液回流至脱色罐内，待脱碳过滤器出料BA液澄清后，打开脱色BA缓冲罐进料阀，关闭芬特机出料回流阀和脱色罐上的回 流进料阀。6.2.4.4.3 操作过程中，当脱色BA缓冲罐料液体积达到罐容积的20%时，通知抽提岗位 接料。开启脱色BA缓冲泵给抽提打料。6.2.4.4.4 重复以上操作，将本次脱色料液处理完毕。6.2.5 关键工艺控制点6.2.5.1 仅在芬特机拆洗完后的第一个脱色罐内加入硅藻土30Kg （处理中拆洗则加入处理中的该脱色罐）。6.2.5.2 按每罐每次 1530kg 的加碳量加入活性碳。6.2.5.3 冷冻罐的处理如果罐内体积不多或冻的比较轻，可关闭过滤器出料阀，打开过滤器氮气 阀及进料阀，用氮气反吹，吹通后继续压料。如果冻的严重，应关闭冷盐水用 氮气反吹直至吹通。6.3 抽提岗位6.3.1 岗位产品（中间体）名称岗位产品名称：青霉素 G钾盐的水溶液（RB液） 主要成分的分子式、分子量及结构式分子式：C16H17O4N2SK分子量：372.5结构式：青霉素G钾盐8#6.3.2 中间体的化学性质及安全特性青霉素的金属盐极易溶于水，几乎不溶于有机溶剂。青霉素的水溶液很不稳 定，而且随pH和温度的变化影响很大。青霉素 G钾盐在碱性过强的情况下，易发 生碱性水解。6.3.3 工艺原理青霉素的游离酸通过和碱中和，生成钾盐，重新回到水相，便于在水相进入 后工序。该工序可以去除易溶于溶媒相的杂质，同时可通过控制碳酸钾的浓度， 得到满足工艺效价要求的青霉素水溶液（RB。青霉素经过该工序得到进一步的浓 缩。6.3.4 化学反应式+K2CO36.3.5 生产工艺流程图碳酸钾溶液6.3.6使用物料统计表序号原材料名称原材料编号规格等级质量标准文件编号1碳酸钾Y003工业QS-AF010032氨水Y009工业QS-AF010093工艺用饮用水-QS-FZ010486.3.7 岗位操作描述6.3.7.1 配制碳酸钾6.3.7.1.1 首先应确保罐内压力已归零，然后打开配制罐盖，加入7-9m3的工艺用饮用水， 开启搅拌，然后加入125-175 kg的碳酸钾，盖上罐盖，加氨水 200-350L后， 继续搅拌25-35分钟至碳酸钾完全溶解（否则延长搅拌时间）。控制配制后浓 度在 4.0-5.0% （ W/V 之间。6.3.7.1.2 停止搅拌，取样测定含量合格后，盖上罐盖，用力均匀拧紧螺帽备用。6.3.7.1.3 压料时压力不得超过0.3MPa将定量的碳酸钾压入储罐。6.3.7.1.4 打开二阶碳酸钾配制罐进料阀，加入工艺用饮用水7-9 m?,然后加入50-100kg 的碳酸钾，盖上罐盖，加氨水80-180L后，继续搅拌25-35分钟至碳酸钾完全 溶解（否则延长搅拌时间）。控制配制后浓度在1.6-2.0%（W/V ）之间。6.3.7.2 抽提过程6.3.7.2.1 打开一阶碳酸钾罐、二阶碳酸钾罐、脱色BA罐罐底出料阀，开启轻相罐及混合罐进料阀，开启混合罐上来自二步DHC211型离心机的回流阀（DHC211型的操作参考DHC211型离心机的操作、清洗及维护保养规程）。检查RB储罐罐 底阀是否关闭完好，打开 RB储罐排气阀及进料阀。6.3.7. 2.2 当脱色BA储罐料液达34ni开启混合罐的阀门接料，当液位达到罐容积的1/3 处时开启混合罐搅拌，待混合罐内体积达到罐容积的2/3后开始向离心机进料，加入一阶碳酸钾，启动泵打回流充分反应后，取样测重液pH,控制一阶重相PH在5.56.8之间，可根据pH的测定值调整BA液或碳酸钾的流量。6.3.7. 2.3 同时将二阶碳酸钾加入二阶混合罐与一阶段的轻相混合，控制其pH在6.57.5 （二阶重相），二阶段的重液回流至一阶混合罐，轻相去丁酯罐。取样检 测一阶重相效价和酯含量和二阶轻相效价。6.3.7.2.4 脱色BA液拉空后，停脱色BA输送泵、碳酸钾输送泵、当混合罐料液处理完后，打开工艺用饮用水进水阀，顶洗离心机直到一阶不再出轻相；关闭离心 机和各进出料阀门。6.3.725运行过程中离心机出现异常应及时停机，通知相关人员检查维修，故障解决方可再次开车，同时要做好故障处理记录。6.3.7.3 关键工艺控制点6.3.7.3.1 配制一阶配制浓度为4.0-5.0% : 79品工艺用饮用水中加入125-175Kg碳酸 钾，加氨水200-350L。6.3.7.3.2 配制二阶配制浓度为1.6-2.0% : 79m3工艺用饮用水中加入 50-100Kg碳酸 钾，加氨水80-180L。6.3.7.3.3 控制二阶重相pH在6.57.5 ;一阶重相pH在5.56.86.3.7.3.4 技术经济指标计算方法抽提收率二RB总十亿/水洗BA总十亿X 100%96.5 %6.4 脱酯岗位6.4.1 岗位产品（中间体）名称：青霉素 G钾盐的水溶液（RB液）6.4.2 主要成分的分子式、分子量及结构式分子式：C16H17O4N2SK分子量：372.5结构式：青霉素G钾盐6.4.3 主要成分的化学性质及安全特性青霉素的金属盐极易溶于水，几乎不溶于有机溶剂。青霉素的水溶液很不稳 定，而且随pH和温度的变化影响很大。青霉素 G钾盐在碱性过强的情况下，易发 生碱性水解。温度越高，分解也越快。6.4.4 工艺原理从抽提工序过来的青霉素水溶液（RB含有一定的有机溶媒（乙酸丁酯），为 避免丁酯对后续工序（裂解）中使用的青霉素酰化酶造成负面影响，必须要将RB 中的丁酯尽量除去。根据青霉素高温易分解的特性，采用真空低温共沸脱酯。6.4.5 岗位操作描述6.4.5.1 脱酯前的准备6.4.5.1.1 检查薄膜蒸发器对应的真空安全罐和丁酯收集罐是否有丁酯， 若有一定要先启 动转料泵将其转入分水罐。6.4.5.1.2 查看热水罐的温度情况，关闭所有进出料阀门，开启薄膜蒸发器热水进回阀 门。开启热水泵，使热水在薄膜蒸发器夹套内循环。645.1.3 与抽提岗位进行RB液的交接。记录RB液的体积，打开氮气搅拌，搅拌均匀 后，取样送生化室测效价、酯含量。关闭氮气搅拌，打开排气阀门。然后打 开RB储罐的罐底阀门，打开RB缓冲罐的进料阀门，关闭出料阀门，启动 RB 转料泵将料液转到RB缓冲罐。料液转完后，停RB转料泵，关RB储罐罐底阀 门。6.4.5.2 脱酯过程6.4.5.2.1 打开分水罐的进料阀门，关闭出料阀门，打开废丁酯收集罐小循环所有阀门， 打开真空安全罐出料阀门。打开重相收集罐小循环所有阀门。启动脱酯真空 泵（真空泵的操作：打开进水阀门，当轴承开始滴水时，关进水阀，打开排 水阀。当水排完后起泵，并立即打开进水阀门，关闭排水阀门。停泵时，先 关泵，然后关进水阀门，开排水阀门），当回水管路上的热水温度达到 45 70C，真空达到-0.080.09Mpa时，打开一阶和二阶薄膜蒸发器的搅拌。打开一阶薄膜蒸发器进RB液的阀门，调节RB液的流量，然后启动重相打料 泵，开始进行小循环。同时打开冷凝器一10C水的进回阀门。6.4.5.2.2 观察薄膜蒸发器出丁酯的视镜，薄膜蒸发器的真空度，热水罐的温度，调节好RB进料流量，防止冲料。6.4.5.2.3 当泵压稳定时，关闭小循环的阀门，打开大循环阀门，将料液打入二阶缓冲罐，打开二阶缓冲罐罐底阀和二阶薄膜蒸发器进料阀和回流阀，调节好RB进料流量，防止冲料。6.4.5.2.4 从二阶薄膜蒸发器取样口取样到化验室测丁酯脱后含量，当丁酯含量V 0.2%后，关闭回流阀门， 打开出料阀门， 转料泵根据罐内液位将会自动进行转料操 作，将脱酯RB液转入脱酯RB液缓冲罐。6.4.5.2.5 当薄膜蒸发器开始出丁酯，而丁酯收集罐中已经出现丁酯液位时，启动转料 泵进行小循环，当泵压稳定时，打开泵后阀门，关闭循环阀门，用转料泵将 丁酯转入分水罐。6.4.5.3 停车645.3.1 当料液处理完全后，用工艺用饮用水进行顶洗整个管道和设备。645.3.2 顶洗结束后，停真空泵，停热水泵，停脱酯RB转料泵和废丁酯转料泵。关闭所有进出阀门。6.4.6偏差及异常情况处理6.4.6.1 当料液（RB中酯含量较大，脱酯过程中出现泛泡严重现象时，应及时降低RB液进料流量，防止料液随泛起的泡沫上升到冷凝器中，造成收率降低。6.4.6.2 操作过程中出现其他偏差及异常情况应立即采取紧急措施并逐级报告致车间、 生产部、质量部负责人，严重情况报告至公司负责人，按照相关指令处理。6.4.6.3 真空度在启泵10分钟后还未达到-0.080.09Mpa时，必须立即检查所有阀门 是否关好，如果没有关好则必须关好。6.5 裂解岗位6.5.1 岗位产品（中间体）名称6氨基青霉烷酸钾（简称6 APA钾盐）6.5.2 主要成分的分子式、分子量及结构式6 APA钾盐的分子式：C8H11O3N2SK分子量：253,结构式:336.5.3 岗位产品（中间体）的理化性质6-APA为青霉素母核，是生产各种青霉素的重要中间体。它是白色片状六面体 结晶。等电点在水溶液中为 4.3。微溶于水，难溶于有机溶剂。对酸较稳定，易 被强碱分解，使B -内酰胺开裂，也能被微生物产生的青霉素所破坏。6.5.4 工艺原理酶法裂解主要采用由微生物产生的青霉素酰基转移酶水解青霉素制取6-APAo酶是蛋白质，酶促反应对pH温度等条件有严格要求，如遇强酸、强碱、 有机溶剂、重金属盐、高温等因素都可能使酶变性而失去其催化活性。化学反应式12青霉素酰化酶，nh3 h2o硼酸缓冲液，温度28-30 CpH=7.8-8.0PG KH2NSNCH3COOKCH3CH2COONH 4+苯乙酸铵6 APA6.5.5 生产工艺流程图13#6.5.7使用物料统计表序号物料名称物料代码规格等级质量标准文件编号1青霉素酰化酶Y033QS-AF010332硼酸Y008工业QS-AF010083氨水Y009工业QS-AF010096.5.8 岗位操作描述6.5.8.1 硼酸缓冲液的配制6.5.8.1.1 打开溶解罐进工 艺用饮用水的阀门，启动储罐的管道泵，将 7-9吨工艺用饮用水打入溶解罐内。6.5.8.1.2 将25 kg的硼酸倒入溶解罐内，启动搅拌加 适量的氨水调pH值。6.5.8.1.3 将硼酸缓冲液的pH值调到6.57.5之间。6.5.8.2 2M 氨水溶液的配制6.5.8.2.1 检查氨水储罐内是否有浓氨水，若没有则通知溶媒库打入浓氨水。6.5.8.2.2 检查工艺用饮用水储罐内是否有工艺用饮用水，若没有则通知制水岗位打入。6.5.8.2.3 打开配制罐进 浓氨水的阀门，打开浓氨水储罐出料阀门，启动浓氨水储罐的转料泵，将1100-1300L的浓氨水转到2M配制罐，再加入6300-6500L工艺用 饮用水。6.5.8.2.4 打开2M氨水配制罐的搅拌，搅拌25-35分钟。从取样口取样，送化验室检测 氨水的摩尔浓度应为1.92.1 M。6.5.8.3 裂解前的准备6.5.8.3.1 检查设备能否正常运行。6.5.8.3.2 溶解罐是否有足够硼酸缓冲液。6.5.833 检查2M氨水储罐是否有50008000L氨水，2M氨水计量罐是否有1000L以上 氨水。6.5.8.3.4 检查裂解罐底阀是否关好。6.5.8.3.5 确定进裂解罐的硼酸缓冲液的体积，V=总十亿/140 RB体积；总十亿=RB体积*RB效价。6.5.8.3.6 打开进裂解罐夹套热水的进回阀门，将裂解罐内的硼酸缓冲液升温到20-30 C。6.5.8.3.7 与脱酯人员确定清楚交接的脱酯 RB体积，然后空气搅拌，2-5分钟后在取样 口上取样测效价，然后记录效价和体积。6.5.8.4 裂解过程6.5.8.4.1 到自控室打开加氨水的自控阀门，打开进料阀门，将2M氨水计量罐的压力保到 0.1 0.2MPa。6.5.842打开脱酯RB缓冲罐罐底阀门，记录好脱酯液体积转入裂解罐，当脱酯液开始进入裂解罐，立即打开加氨水的阀门开始加氨水，并作好记录。6.5.8.4.3 进完脱酯液后，每隔10分钟记录一次加氨量，温度，pH值。6.5.844最终将温度调到2834C和pH调到7.8-8.4。6.5.8.4.5 判断裂解完成：当自控阀门在 310分钟内不加氨水，。6.5.8.4.6 当pH值在310分钟内不变化，关闭进氨水的所有阀门，排氨水计量罐的气 压，通知萃取岗位人员准备接料。6.5.8.5 转料6.5.8.5.1 确定进裂解液缓冲罐的所有阀门已经打开后，打开裂解罐的罐底阀门。6.5.8.5.2 打开板式换热器冷介质（一10C的冷盐水）的进回阀门（两组）。6.5.8.5.3 从过滤器上排气，然后打开裂解罐上空气阀门加压开始压料。6.5.8.5.4 裂解液转完时，关闭板式换热器冷介质的进回阀门，关上罐底阀门，关上裂解罐上空气加压阀门，开排气阀门，最后用空气吹管道（23分钟）。6.5.8.5.5 重新进硼酸缓冲液，同时开始升温准备接下一罐脱酯液。6.5.9 关键工艺控制点6.5.9.1 确定进裂解罐的硼酸缓冲液体积V=总十亿/140 RB体积总十亿=RB体积*RB效价6.592 裂解过程中保持2M氨水计量罐的压力为0.10.2Mpa6.593 裂解最终控制：批次pH温度C）0-1007.8-8.428-28.5100-2007.8-8.428.5-29200-3007.8-8.429-30300-4007.8-8.430-30.5400-5007.8-8.430.5-31500-6007.8-8.431-31.5600-7007.8-8.431.5-32700-8007.8-8.432-32.5大于8007.8-8.433-346.594裂解完毕的判断当自控阀门在310分钟内不加氨水，pH不变化时，裂解完成。6.5.10 偏差及异常情况处理6.5.10.1 过滤器堵塞裂解液转入结晶罐（或分相罐）时，出现输送流量变小，检查管路上阀门 是否均处于开启状态，再停泵检查裂解液过滤器是否堵塞。如果出现过滤器堵 塞检查裂解罐内滤网是否破损，如有漏酶情况，停止使用该裂解罐，反映情况 后组织人员将酶转出，进行裂解罐滤网的维修。6.5.10.2 搅拌突然停转搅拌突然停止，必须立即关闭氨水进料阀门；关闭氨水进料阀门必须及时, 否则pH值会急速上升；若发现pH值上升，必须立即转料并及时洗酶。6.5.10.3 温度的控制必须在进料后1020分钟内控制好，否则会影响裂解率。6.5.10.4 操作过程中出现其他偏差及异常情况应立即采取紧急措施并逐级报告致车间、 质量部负责人，严重情况报告至公司负责人，按照相关指令处理。6.6 萃取岗位6.6.1 岗位产品（中间体）名称岗位产品：6-APA（ 6氨基青霉烷酸）结晶液副产品：苯乙酸（Phenylacetic acid）6.6.2 主要成分的分子式、分子量及结构式6-APA的分子式：C8H12C3N2S，分子量：216,结构式:33苯乙酸的分子式：C8H3O2,分子量：136,结构式:663主要成分的理化性质及安全特性6- APA寸酸较稳定，易被强碱分解，使 B 内酰胺开裂。 苯乙酸外观为无色片状结晶或粉末，易溶于醇、醚、氯仿，微溶于水。6.6.4 工艺原理、化学反应式及生产工艺流程图6.6.4.1 工艺原理裂解液中的苯乙酸以盐的形式存在，通过调节pH和加入溶媒使苯乙酸以酸的 形式转移到溶媒相中，再利用离心机分相将苯乙酸和6-APA分离。664.2 生产工艺流程图缓冲罐回收车间665 使用物料统计表665.1 原材料统计表序号物料名称物料代码规格等级质量标准文件编号1盐酸Y010工业级QS-AF010102丁酯Y030工业级QS-AF010303丁醇Y027工业级QS-AF01027665.2使用的工艺用水序号工艺用水名称质量标准文件编号用途1工艺用饮用水QS-FZ01048顶洗管道6.6.6 萃取前的准备6.6.6.1 在裂解液转到裂解液缓冲罐前10分钟打开缓冲罐夹套的冷水进回阀门。6.6.6.2 打开进溶媒混合罐的丁酯和丁醇的进料阀门，调节流量计进料。6.6.6.3 当裂解液罐和溶媒混合罐的体积达到1/3时，分别启动两个罐的泵，调节裂解液与混合溶媒的流量，开始往萃取罐进料。6.6.7 萃取过程6.6.7.1 连续操作进料，调节好溶媒流量和裂解液的流量，调节好盐酸的流量，盐酸的流量以pH值为准，重相出料管道上的pH值为0.8-1.46.6 .7.2当分相罐溢料口开始溢料时，启动重相转料泵，将重相转入下工序。溢出的轻相进入轻相罐。667.3 观察重相料的颜色，保证颜色和不带溶媒。6.7 结晶岗位6.7.1 岗位产品（中间体）名称岗位产品：6- APA（ 6氨基青霉烷酸）结晶液6.7.2 主要成分的分子式、分子量及结构式6-APA的分子式：C8Hi2O3N2S，分子量：216结构式：336.7.3主要成分的理化性质及安全特性6- APA对酸较稳定，易被强碱分解，使 B 内酰胺开裂。6.7.4工艺原理利用6-APA的等电点（pH=4.3）,根据等电点结晶原理（当溶液pH调到等电点 时溶解度最小），使6-APA从水溶液中沉淀析出。6.7.5 生产工艺流程6.7.6 使用物料序号原材料名称原材料编号规格等级质量标准文件编号1盐酸Y010工业级QS-AF010102氨水Y009工业级QS-AF010093EDTA-2NaY007工业级QS-AF010074保险粉Y002工业级QS-AF010026.7.7 岗位工艺描述6.7.7.1 先称好1kg保险粉和2kgEDTA-2Na备用。6.7.7.2 当结晶罐的液位达到规定液位后切换另外的结晶罐进料阀门。当温度到达4C以下时，打开搅拌，加入称好的保险粉和EDTA-2Naf丁开氨水的进料阀门,将pH调节到6.0-7.5之间，当PH到达后，再用盐酸调节pH到3.9-4.1之间。6.7.7.3 当pH到达后开始养晶2-3小时.温度控制在-15C之间。6.7.7.4 通知下工序离心机操作人员准备接料，打开结晶罐放料阀门，将结晶液放入离心 机当中。6.775当料液放完后，用工艺用饮用水冲洗结晶罐，关闭结晶罐罐底阀门，准备开始接下批料液。6.8 干燥、分装6.8.1 岗位产品名称6-APA（ 6氨基青霉烷酸）待包装品6.8.2 主要成分的分子式、分子量及结构式6-APA的分子式：GH2QNS，分子量：216结构式：H2Nsch 3COOH6.8.3 主要成分的理化性质及安全特性6-APA为青霉素母核，是生产各种青霉素的重要中间体。它是白色片状六面体结晶。等电点在水溶液中为4.3。微溶于水，难溶于有机溶剂。对酸较稳定，易被 强碱分解，使B -内酰胺开裂，也能被微生物产生的青霉素所破坏。6.8.4 工艺原理6-APA结晶液通过过滤、洗涤、干燥，至水分符合要求后出粉分装。生产工艺流程图19双锥干燥取样出粉分装取样全检20#6.8.6使用物料统计表序号包材编号包材名称规格等级用途执行标准号1B02无色聚乙烯塑料袋食用内包装QS-AF020012B04黑色聚乙烯塑料袋中包装QS-AF020023B01复合纸袋外包装QS-AF020034-塑料封口绳外包装6.8.7 岗位工艺描述6.8.7.1 离心机的操作6.8.7.1.1 检查氮气是否畅通，打开氮气阀门进离心机，直到出料结束关闭氮气阀门。6.8.7.1.2 启动离心机，首先打开油泵，风机，再启动开关，离心机开始工作。6.8.7.1.3 调节离心机，将速度调到加料速度。6.8.7.1.4 离心机加料前核对结晶罐罐号和体积，分别加入3台离心机，加料要均匀。（3台离心机对应1台结晶罐）6.8.7.1.5 离心机加料时，通知回收岗位接母液，首先打开结晶罐罐底阀门，然后打开离心机进料阀门从结晶罐加入结晶液到离心机，在加料期间要控制好流量匀速。6.8.7.1.6 当加料完成后，先关结晶罐底阀，再关离心机进料阀。6.8.7.1.7 加料结束后，调节离心机的速度为洗涤速度甩干 4-10 分钟，开始洗料。687.1.8洗涤前核对工艺用饮用水计量罐液位，用550-650L/次台工艺用饮用水洗涤物料一次。6.8.7.1.9 洗涤结束后，调节离心机速度为甩干速度，甩干 35-45 分钟，甩干结束后减 速到卸料速度。6.8.7.1.10 卸料前将装料小车推到离心机下料口，并启动卸料按钮，卸料结束后关闭卸 料按钮，准备接下一批料。6.8.7.1.11 离心机等待下一批物料，待料速度为卸料速度。6.8.7.7.2 进锥前的检查6.8.7.2.1 检查离心机出粉的批号、重量后方可投料。6.8.7.2.2 检查热水罐里是否有水，如否，开启循环水进水阀门进水，当溢流管里有水 流出即水已加满，关闭循环水进水阀；如水温不够，打开蒸汽自控阀加热， 热水温度控制在5570C。6.8.7.2.3 检查双锥罐壁是否清洁，如留有上批余粉痕迹必须用洁净干毛巾擦净。6.8.7.2.4 检查双锥里套真空管的电力纺布口袋是否套好，绳子是否扎牢。6.8.7.3 双锥干燥过程6.8.7.3.1 上好双锥取样盖，将加料口盖转向上，打开盖子，换上进料盖后，通知刮刀 工段进料，同时开真空泵开始吸料。吸完料后将吸粉盖换下换上加料口盖， 拧紧罐口螺丝。6.8.7.3.2 开启双锥转动按钮，开启真空泵，打开双锥真空阀门。6.8.7.3.3 打开热水进、出水阀门，开启热水泵，打开泵的出水阀门加热。6.8.734控制双锥内干燥温度50-65 C,真空度w -0.08Mpa，干燥5小时后，关闭真空阀门，取样检测水分。6.8.7.3.5 当测水分小于 0.1%以下开始降温。否则应继续干燥，至水分合格，干燥时间 不得超过 8 小时。6.8.7.3.6 水分合格后，关闭双锥热水进、出阀，打开循环水进、出阀降温，当温度降 到低于40C时，关闭循环水进、出阀。停止双锥转动，打开取样阀，关闭真 空阀，打开排气阀排空。当真空为零时，用摇把手动将取样盖转向上，取下取 样盖， 换上出料盖 ，与真空输送器连接好，准备吸粉。6.8.7.4 包装6.8.7.4.1 自动出粉分装称量连接真空输送器进料口与双锥出料口。启动真空输送器，输送器内部形成负压状态。双锥中的物料在负压气流的作用下，输送到输送器料仓中。吸料循环结束，落料阀打开，物料落入储料仓。同时反吹系统启动，对过滤器进行功能再生。如此往复循环，直到物料到达指定料位。原料由储料桶落至计量桶中，计量出粉子重量。称量时必须双人在场，一人操作，另一人复核并记录。6.8.742封口通知QC取样后立即开始封口，将PE袋里的空气排尽，从下向上，将 PE 袋按顺时针方向拧成麻花状，用尼龙扎带将口袋扎紧。将扎好的成品传递到 外包间，装袋或桶，当检验合格后，贴上标签入库。6.8.7.5 物料平衡的计算：收率二当批6-APA数量（kg） /理论出粉数量（kg）理论出粉数量=待贴签6-APA批次对应到RB液的总十亿X 0.3647生产设备一览表102 车间序号设备编号设备名称规格型号材质数量01X02104A-H提取离心机RSE300QHC216304802X02138A-D水洗离心机DHC211304403X02308A-G抽提离心机DHC211304704R02201A-D脱色罐DN3200*2500304405F02203A-C芬特机SYB-20304306X02401A-F薄膜蒸发器F=10M304607X02611A-HTA50离心机TA50304808R02612A-B有机层萃取罐D2600*2800 锥底304209V02624A-D萃取分相罐D2600*3000304410R02514A-N裂解罐D2000*2100 0-65rpm3041411R02618A-P结晶罐D2600*3500 0-60rpm3041612X02701A-N刮刀离心机GK1250-NB3041413X02707A-G双锥干燥机GZZ-4000L304714X020710A-C真空吸粉机3043104车间序号设备编号设备名称规格型号材质数量01X16104A-G提取离心机CHPX718 DHC216304702X16138A-E水洗离心机DHC211304503X16308A-G抽提离心机DHC211304704R16201A-D脱色罐 3200*2500304405F16203A-C芬特机F=15M2 SYB-20304306X16401A-F薄膜蒸发器F=10M304607X16642A-B萃取离心机DHC211304208R16612A-F有机层萃取罐2600*3800锥底304609R16514A-N裂解罐2000*2100RF78-5.53041410R16618A-P结晶罐 2600*2800RF138-223041611X16701A-N刮刀离心机GK1250-NB22450*184C*1813041412X16707A-G双锥干燥机GZZ4000L304713P16714A-H干燥真空泵2BE1202 V=12M/MINC.S814X16710A-B真空吸粉机30428中间品、成品质量标准8.1中间品质量标准名称控制项目控制标准提取BA液外观黄棕色澄清液体效价9-14 万 u/ml青霉素水溶液RB液外观黄棕色澄清液体效价22-28 万 u/ml乙酸丁酯 1.4%脱酯RB液外观黄棕色澄清液体效价24-32 万 u/ml乙酸丁酯V 0.2 %干燥6- APA外观白色或类白色结晶性粉未水分V 0.1 %822 成品质量标准项目企业标准内控标准性状外观白色或类白色结晶性粉末。比旋度+265+285 *溶解性溶液应澄清可见外来杂质无可见外来杂质鉴别在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与6-APA对照品主峰的保留时间一致。检查酸度pH 值 3.5 4.5吸光度 0.015 0.013干燥失重 0.50 % 0.20 %杂质*青霉素钾0.20% 0.10 %苯乙酸 0.40% 0.10 %任意单杂 0.5 % 0.4%总杂 2.5 % 2.0%溶媒残留乙酸丁酯 0.40% 0.10 %正丁醇 0.40% 97.0 % 98.0 %9综合利用和三废处理9.1 综合利用9.1.1 真空泵所产生的冷却水，经收集到循环水箱再次反复使用。9.1.2 干燥热水经反复加热重复使用。9.2 三废处理9.2.1 废料：我车间主要生产6APA辅料苯乙酸，经回收蒸馏以后，打到环保浓缩处理。9.2.2废水：我车间主要废水为废酸水、母液、生活用废水、清水和生产废水。取样废弃液倒入特定装废弃液塑料桶，后倒入酸水方槽池中，经回收收集处理后排至环保进行处理；废酸水、母液、经回收收集处理后排至环保处理；生活用废水由排污口排至地下阴井，至厂区生 活井；生产废水由回收收集处理后排污口排至污水站进行。25