英夫利昔单抗在IBD中的应用行业严选

英夫利昔单抗在克罗恩病中的应用新技术1一类特制克罗恩病克罗恩病( Crohns disease，CD) 是一种病因不明的胃肠道慢性炎症性疾病，最常侵犯末段回肠和结肠，其主要症状有腹泻、腹痛、肠瘘、肛瘘和体重下降。2一类特制克罗恩病的药物治疗抗生素硫嘌呤类药物激素氨基水杨酸制剂3一类特制克罗恩病（CD） 这些传统药物疗效十分有限，并不能很好地控制患者的病情发展。 现研究发现炎症细胞因子、炎症介质间的相互作用是CD发生、发展的关键因素，阻断它们间的相互作用可能改善CD 的疾病发展。4一类特制英夫利昔单抗 Infliximab (IFX) 英夫利昔单抗可与机体重要的促炎症因子,即TNF-以高亲和力结合,抑制TNF与淋巴细胞受体结合,从而减轻炎症,促进肠黏膜愈合。5一类特制英夫利西单抗适用于： 经传统治疗后效果不佳的中重度活动性克罗恩病或瘘管性克罗恩病患者,可同时应用氨基水杨酸盐类药物、皮质类固醇药物和(或)免疫调节剂。6一类特制疗效 早在1997年, 一项纳入108例CD患者的双盲对照研究显示, 在给药2周后观察到疗效, 在第4周, Inflix imab组有81% 的患者被判为有效, 好转48% 。在12周后, 仍有近半数的患者维持疗效。Targan SR, et al.A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for C rohncs d isease. N Engl JM ed, 1997, 337: 1029-1035.7一类特制疗效 2002年H anauer等进行了一项评估长期应用英夫利昔单抗治疗CD的临床试验, 在纳入的573 例活动性CD患者中有335 例在接受英夫利昔( 5 mg /kg )治疗2周后临床有效( CD活动指数降低25%, 且CD活动指数降低 70分。H anau er S, et al. M ain tenance Inflixim ab for C rohnc s disease: the ACCENT random ized trial J . Lancet, 2002, 359( 9317) : 1541-1549.8一类特制疗效 国外有研究表明108例CD患者分别接受IFX 5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg 和安慰剂治疗，治疗后第4 周，IFX 组的临床缓解率优于安慰剂组。9一类特制10一类特制疗效 国外英夫利昔（infliximab，IFX）用于治疗CD 已近10 年。 2007 年我国引进，研究报道对活动性CD、瘘管型CD 能明显缓解临床症状。使用英夫利昔单抗后克罗恩病患者多能达到黏膜愈合。11一类特制12一类特制临床应用适应症1、肠道CD：中至重度的活动性CD，对糖皮质激素治疗无效或激素依赖者，和（或）免疫抑制剂（如硫唑嘌呤等）治疗无效者，或不能耐受上述药物治疗（存在禁忌症或严重不良反应）者。对确诊时具有预测疾病预后不良高危因素（如年龄40岁、起病初期需使用糖皮质激素治疗、合并肛周病变）者，如有条件，可考虑早期予IFX治疗。可能取得良好疗效。2、瘘管性CD：CD合并肠皮瘘、肛瘘或直肠阴道瘘经传统治疗（包括外科引流、抗生素、免疫抑制剂等）无效者。复杂性肛瘘经充分外流引流和抗感染，早期应用IFX可能取得良好疗效。3、上述适应症同样适用于6-17岁儿童和青少年CD患者。4、有报道IFX可有效预防CD肠切除术后吻合口复发，对具有术后复发高危因素如穿透型CD、经历2次或以上手术者，在与患者充分讨论的基础上，可考虑试用IFX。以上适应症的推荐是基于临床研究证据，并考虑IFX应用的效益-风险比及费用-效益比，依据国际有关共识意见并结合我国初步应用经验和实际情况而制定。13一类特制禁忌症1、感染：活动性感染（包括CD并发的腹腔脓肿和肛周脓肿），慢性感染，近期有严重感染或机会感染病史。其中，在我国要特别注意结核分歧杆菌感染）和乙型肝炎病毒（HBV）感染。2、充血性心力衰竭。3、恶性肿瘤（包括现症和既往史）。4、神经系统脱髓鞘病变。5、对鼠源蛋白成分过敏。6、妊娠期。7、近3个月内接受过活疫苗接种。8、肠腔CD合并纤维狭窄性梗阻且不伴有炎性反应活动证据（如C反应蛋白升高）的患者多不能从IFX治疗中获益，因此属相对禁忌。14一类特制技术路线 选取符合适应症的患者签署同意使用生物制剂及自费使用的同意书 完善血常规、血生化、病毒学、血沉、CRP、肠镜、CT、结核斑点试验、PPD等检查排外禁忌症 在第0、2、6周以英夫利昔单抗5mg/kg剂量诱导缓解，随后每隔8周给予相同剂量的长程维持治疗用药后的观察15一类特制不良反应 可能出现一些不良反应，比如：输液反应，过敏反应，头晕、眩晕，胃肠道反应，呼吸困难、胸膜炎、肺水肿，感染、乏力、胸痛、水肿、潮热、疼痛、寒战，面部潮红、血栓性静脉炎、瘀斑、血肿，血压异常，失眠或嗜睡，肝功能异常，心悸或心动过缓，血象异常。16一类特制防范风险和意外的主要措施防范风险和意外的主要措施 使用英夫利昔单抗之前，如无禁忌症，可予氢化可的松50mg静滴预防不良反应的发生； 结核筛查：详细询问结核病病史，胸部X线检查，并结核PPD或T-SPOT结果； 乙肝、丙肝筛查； 有淋巴瘤或其他实体肿瘤既往史的患者禁用。17一类特制 此项新技术的使用有很高的临床应用价值，能解决中至重度的活动性CD，瘘管性CD，发病年龄早的CD患者的痛苦，从长期临床效果来说，性价比适中。18一类特制 此项技术国内外已经应用多年，安全有效。我们将严格把握适应症和禁忌症，按照操作规范和流程，在患方充分知情同意基础上开展此技术。19一类特制英夫利昔单抗在溃疡性结肠炎中的应用新技术20一类特制溃疡性结肠炎UC 溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)是一种病因不明的慢性肠道炎症, 免疫功能紊乱是致病机制之一,导致促炎性细胞因子产生过多。其中TNF-是UC黏膜炎症中的一个关键介质。21一类特制英夫利昔单抗（Infliximab,IFX） IFX是一种人鼠嵌合型单克隆抗体，其作用机制是：IFX与跨膜、可溶性以及与受体结合的肿瘤坏死因子（TNF-）结合，从而阻断TNF-与其受体结合后的信号转到通路；同时IFX可以通过激活CDC（补体依赖的细胞毒）和ADCC（抗体依赖性的细胞毒）作用，特异性溶解产生TNF-的活性细胞。通过以上2种途径来降低TNF-介导的炎症反应。22一类特制机制 炎症反应贯穿溃疡性结肠炎（UC）的整个病程，而TNF-在其中起到至关重要的作用，IFX能够快速抑制炎症，促进粘膜愈合，改变UC病程，已在国外获得UC的适应症。23一类特制疗效 检索MEDLINE数据库1950年-2007年11月，关键词为IFX、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、激素难治、激素抵抗, 检索到随机、双盲、安慰剂对照的试验仅有5个。24一类特制IFX治疗UC Rahimi R, et a.l Meta-analysis technique confirms the effectiveness of anti-TNF-alpha in them an agemen t of active ulcerative colitis when administered in combination with corticosteroids.J . Med SciMon it, 2007, 13( 7 ): 113-118.尽管Meta分析纳入的研究很少，但仍可以得出结论：IFX治疗UC的临床有效率和临床缓解率显著高于安慰剂。组别组别临床缓解率临床缓解率临床有效率临床有效率治疗组33%66%对照组12%33%P=0.0011P=0.000125一类特制疗效 一些早期的小样本随机对照研究同样显示了infliximab用于UC 的疗效, 其中一项纳入45例严重UC患者的研究显示, 在单次给药后的3个月内, Infliximab组有70. 8% 的患者避免了结肠切除手术,而对照组为33. 3% (P = 0. 017)。Sands BE, et al. Infliximab in the treatment of severe, steroidrefractory ulcerative colitis: apilot study.Inflamm Bowel Dis, 2001, 7: 83-88.26一类特制适应症 中-重度溃疡性结肠炎； 对激素抵抗或依赖的溃疡性结肠炎。激素抵抗激素抵抗 经相当于泼尼松0.75 mgkg-1d-1治疗超过4周仍处于活动期激素依赖激素依赖 虽能保持缓解，但激素治疗3个月后，泼尼松仍不能减量至10 mg/d，停用激素3个月内复发27一类特制应用方法 美国胃肠病学会推荐IFX 以5 mg /kg的剂量分别于第0、2、6 周及随后间隔8 周给予静脉滴注治疗以诱导缓解和维持缓解。 IFX 自应用以来，对UC 患者显示了良好的临床疗效和黏膜愈合作用，何时应用疗效最佳，目前认为良好应答与疾病早期阶段应用相关。Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG,et alInliximab forinduction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med,2005, 353( 23) : 2462-247628一类特制新技术临床应用风险新技术临床应用风险 研究显示，应用IFX的死亡率、肿瘤和感染的发生率与传统治疗无显著差异。 严重感染的发生率为6%，其中27%与疾病相关。安慰剂组严重感染的发生率与IFX 组无差别, 主要为机会性感染, 所有感染的患者均同时应用硫唑嘌呤。 2005年美国FDA批准IFX适用于溃疡性结肠炎，但中国SFDA暂未批准。29一类特制新技术临床应用的经济效益分析新技术临床应用的经济效益分析 IBD发病早，慢性病程，患者常历经数十年诊治，其直接和间接医疗费用相当庞大。 资料显示，美国UC患者直接费用为每人1488美元，加上间接费用，IBD每年花费估计是18-26亿。其中手术和住院费用占主要比例，而药物和门诊费用相对很少。30一类特制新技术临床应用的经济效益分析新技术临床应用的经济效益分析 IFX可提高激素抵抗性UC临床有效率和缓解率，这种临床获益可转化为经济获益。IFX维持治疗可使住院率下降50%。 因此，推荐有适应症的患者早期使用IFX。31一类特制英夫利昔单抗治疗前英夫利昔单抗治疗3次后32一类特制33一类特制