第八章外源化学物致癌作用

Carcinogenesis of Xenobiotics教学目的教学目的全球癌症状况全球癌症状况 年年肿瘤是可以预防的肿瘤是可以预防的人类对肿瘤的认识人类对肿瘤的认识案例肿瘤的发生是环境因素和机体的遗传易感性共同决定的。肿瘤的发生是环境因素和机体的遗传易感性共同决定的。案例一、细胞癌变的多阶段学说 肿瘤发生是一个长期的、多阶段的、多基肿瘤发生是一个长期的、多阶段的、多基因改变积累的过程，具有多基因控制和多因素因改变积累的过程，具有多基因控制和多因素调节的复杂性。调节的复杂性。人体细胞：人体细胞：增生、异型变、良性肿瘤、原增生、异型变、良性肿瘤、原位癌发展到浸润癌和转移癌位癌发展到浸润癌和转移癌；体外细胞：；体外细胞：永生永生化、分化逆转、转化化、分化逆转、转化。化学致癌物化学致癌物代谢活化代谢活化形成形成DNA加合物加合物固定固定启动细胞启动细胞癌前病变癌前病变恶性变恶性变解毒作用解毒作用排泄排泄DNA修复（不能修复者凋亡）修复（不能修复者凋亡）潜伏期潜伏期暴露暴露引发引发促长促长进展进展效应效应多阶段致癌理论模式图多阶段致癌理论模式图 人类结肠肿瘤的发生与发展过程发生的分子事件是理解癌变过程癌基因人类结肠肿瘤的发生与发展过程发生的分子事件是理解癌变过程癌基因和抑癌基因协同作用的经典模型；此过程也验证了肿瘤发生是一个多基因和抑癌基因协同作用的经典模型；此过程也验证了肿瘤发生是一个多基因参与、多步骤的过程。参与、多步骤的过程。一、引发阶段一、引发阶段引发阶段引发阶段指指细胞在各种致癌因素作用下，发生基因突细胞在各种致癌因素作用下，发生基因突变或表观遗传变异，导致异常增生的单克隆癌细胞的变或表观遗传变异，导致异常增生的单克隆癌细胞的生成，从而引发致癌过程。生成，从而引发致癌过程。引发剂引发剂（initiator）：）：指具有引发作用的化学物。引发指具有引发作用的化学物。引发剂大多数是致突变物，没有可检测的阈剂量。剂大多数是致突变物，没有可检测的阈剂量。引发细胞引发细胞（initiated cell）：）：在引发剂的作用下发生了在引发剂的作用下发生了不可逆的遗传性改变，但其表型可能正常，不具有自不可逆的遗传性改变，但其表型可能正常，不具有自主生长性，因此不是肿瘤细胞。主生长性，因此不是肿瘤细胞。引发剂作用的靶引发剂作用的靶：主要是原癌基因和肿瘤抑制基因。：主要是原癌基因和肿瘤抑制基因。二、促长阶段二、促长阶段促长阶段促长阶段指引发细胞增殖成为癌前病变或良性肿指引发细胞增殖成为癌前病变或良性肿瘤的过程。瘤的过程。促长剂促长剂（promoter，促癌剂，促癌剂）：）：指具有促长作用的指具有促长作用的化学物。促长剂本身不能诱发肿瘤，只有作用于化学物。促长剂本身不能诱发肿瘤，只有作用于引发细胞才表现其致癌活性；通常是非致突变物引发细胞才表现其致癌活性；通常是非致突变物，不与，不与DNADNA发生反应；促长剂通常具有阈剂量。发生反应；促长剂通常具有阈剂量。二、促长阶段二、促长阶段恶性肿瘤的发生是一个逐渐演变的过程，人体上某些器官的恶性肿瘤的发生是一个逐渐演变的过程，人体上某些器官的一些良性病容易出现细胞异常增生，具有恶性变化倾向，这一些良性病容易出现细胞异常增生，具有恶性变化倾向，这些异常增生具有癌变倾向的病变称为些异常增生具有癌变倾向的病变称为癌前病变。癌前病变。属于癌前病变的疾病属于癌前病变的疾病乳腺病乳腺病直肠的家族性乳头状腺瘤直肠的家族性乳头状腺瘤慢性胃溃疡慢性胃溃疡肝硬化肝硬化皮肤的黑痣等皮肤的黑痣等慢性胃溃疡恶变慢性胃溃疡恶变肝硬化肝硬化二、促长阶段二、促长阶段良性肿瘤良性肿瘤是指机体内某些组织的细胞发生是指机体内某些组织的细胞发生异常增殖，异常增殖，呈呈膨胀膨胀性生长性生长，似吹气球样逐渐膨大，生长比较缓慢。由于瘤体不，似吹气球样逐渐膨大，生长比较缓慢。由于瘤体不断增大，可挤压周围组织，但断增大，可挤压周围组织，但并不侵入邻近的正常组织内并不侵入邻近的正常组织内，瘤体多呈球形、结节状。周围常形成包膜，因此与正常组织瘤体多呈球形、结节状。周围常形成包膜，因此与正常组织分界明显，用手触摸，推之可移动，手术时容易切除干净，分界明显，用手触摸，推之可移动，手术时容易切除干净，摘除不转移，很少有复发。摘除不转移，很少有复发。促癌剂佛波酯促癌剂佛波酯n机制：机制：通过激活蛋白激酶通过激活蛋白激酶C刺激细胞增生刺激细胞增生而起作用。而起作用。n例：小鼠多阶段皮肤诱癌试验例：小鼠多阶段皮肤诱癌试验一些致癌剂虽能致突变，但不能诱一些致癌剂虽能致突变，但不能诱导肿瘤的发生，直到佛波酯等处理突变导肿瘤的发生，直到佛波酯等处理突变的细胞，诱导细胞增生后才出现肿瘤。的细胞，诱导细胞增生后才出现肿瘤。二、促长阶段二、促长阶段促长阶段的特点：促长阶段的特点：1.促长阶段历时较长，早期有可逆性，晚期为促长阶段历时较长，早期有可逆性，晚期为不可逆的，因此在促长阶段（特别是在早期不可逆的，因此在促长阶段（特别是在早期）持续给以促长剂是必需的。）持续给以促长剂是必需的。2.促长阶段的另一个特点是对生理因素调节的促长阶段的另一个特点是对生理因素调节的敏感性，衰老、饮食和激素可影响促长作用敏感性，衰老、饮食和激素可影响促长作用，许多影响因素本身就是促长剂。，许多影响因素本身就是促长剂。二、促长阶段二、促长阶段促长剂的可能作用机制：促长剂的可能作用机制：干扰细胞信号转导途径干扰细胞信号转导途径改变细胞周期控制改变细胞周期控制促进引发细胞的增殖促进引发细胞的增殖抑制细胞凋亡抑制细胞凋亡抑制细胞间通讯抑制细胞间通讯免疫抑制等免疫抑制等三、进展阶段三、进展阶段进展阶段进展阶段指从癌前病变或良性肿瘤转变成恶性肿指从癌前病变或良性肿瘤转变成恶性肿瘤的过程。瘤的过程。在进展阶段肿瘤获得恶性化的特征，如生长加快在进展阶段肿瘤获得恶性化的特征，如生长加快、侵袭、转移、抗药性等。、侵袭、转移、抗药性等。进展剂进展剂（progressor ）：）：指使细胞由促长阶段进指使细胞由促长阶段进入进展阶段的化学物。进展剂具有引起染色体畸入进展阶段的化学物。进展剂具有引起染色体畸变的特性。变的特性。完全致癌物完全致癌物（complete carcinogen）：）：指同时具有指同时具有引发、促长及进展作用的化学物。引发、促长及进展作用的化学物。三、进展阶段三、进展阶段进展阶段关键的分子特性：进展阶段关键的分子特性： 染色体的不稳定性染色体的不稳定性 主要表现：染色体发生断裂主要表现：染色体发生断裂 染色体断片易位染色体断片易位 非整倍体等非整倍体等前致癌物前致癌物终致癌物终致癌物分化的肿瘤分化的肿瘤引发的细胞引发的细胞细胞含错细胞含错配碱基配碱基细胞死亡细胞死亡不分化的癌不分化的癌致癌物致癌物-DNA加加合物合物正常细胞正常细胞转移转移癌变多阶段学说癌变多阶段学说小结小结分析第三节第三节 化学致癌机制化学致癌机制机制机制 外源化学物致癌物诱导的肿瘤发生外源化学物致癌物诱导的肿瘤发生可能是两种机制共同作用的结果。可能是两种机制共同作用的结果。化学致癌作用：多因素、多基因参与的多阶段过程。化学致癌作用：多因素、多基因参与的多阶段过程。体细胞突变致癌学说体细胞突变致癌学说：DNA碱基序列的改变，造成碱基序列的改变，造成DNA损伤而引发的肿瘤的遗传毒性机制。损伤而引发的肿瘤的遗传毒性机制。非突变致癌学说：非突变致癌学说：对对DNA外靶分子作用的非遗传毒外靶分子作用的非遗传毒性机制。性机制。一、体细胞突变学说一、体细胞突变学说理论依据：理论依据：致癌物活化代谢后生成的致癌物活化代谢后生成的DNA加合物诱导基因突变。加合物诱导基因突变。大多数的致癌物在致突变实验中呈阳性。大多数的致癌物在致突变实验中呈阳性。DNA修复缺陷可以导致肿瘤发生。修复缺陷可以导致肿瘤发生。在许多肿瘤组织中发生染色体畸变或基因组不稳定性在许多肿瘤组织中发生染色体畸变或基因组不稳定性肿瘤细胞来源于单细胞克隆。肿瘤细胞来源于单细胞克隆。癌基因的突变以及抑癌基因突变或缺失在肿瘤细胞中癌基因的突变以及抑癌基因突变或缺失在肿瘤细胞中普遍存在。普遍存在。3233（二）原癌基因、癌基因及抑癌基因（二）原癌基因、癌基因及抑癌基因3435363738体细胞突变机制的理论基础体细胞突变机制的理论基础n点突变和染色体重排使原癌基因激活或过点突变和染色体重排使原癌基因激活或过度表达；度表达；n抑癌基因突变或失活导致细胞增殖失控；抑癌基因突变或失活导致细胞增殖失控；nDNA修复功能缺陷进一步促进基因组的不修复功能缺陷进一步促进基因组的不稳定性和增加患肿瘤的易感性。稳定性和增加患肿瘤的易感性。二、非突变致癌机制二、非突变致癌机制1.表观遗传变异表观遗传变异：DNA甲基化水平的改变甲基化水平的改变2.细胞异常增生：细胞异常增生：细胞增生促进癌前细胞灶优先生长。细胞增生促进癌前细胞灶优先生长。3.免疫抑制：免疫抑制：免疫缺陷免疫缺陷4.内分泌激素失调：内分泌激素失调：体内雌激素异常，体外环境内分体内雌激素异常，体外环境内分泌干扰物泌干扰物5.过氧化酶体增殖剂激活受体：过氧化酶体增殖剂激活受体：诱导氧化应激状态诱导氧化应激状态第四节第四节 有关化学致癌有关化学致癌的分子事件的分子事件一、端粒调控与细胞永生化一、端粒调控与细胞永生化二、细胞周期调控紊乱二、细胞周期调控紊乱三、细胞凋亡与肿瘤发生三、细胞凋亡与肿瘤发生