重肝肝衰竭郭利民学习课件

重肝 肝衰竭的诊治 肝衰竭诊治指南解读肝衰竭肝衰竭 重型病毒性肝炎重型病毒性肝炎 肝衰竭诊治指南肝衰竭诊治指南 慢肝急衰概念慢肝急衰概念 慢性重型病毒性肝炎的定位慢性重型病毒性肝炎的定位 重型病毒性肝炎重型病毒性肝炎 针对病因发病机理的治疗针对病因发病机理的治疗 相关并发症治疗相关并发症治疗常常 见见少见或罕见少见或罕见肝炎病毒肝炎病毒代谢异常代谢异常 - 甲甲, 乙乙, 丙丙, 丁丁, 戊戊 - 肝豆状核变性肝豆状核变性, 糖代谢缺陷糖代谢缺陷非肝炎病毒非肝炎病毒缺血缺血, 缺氧缺氧 - CMV, EB, 肠道病毒肠道病毒 - 休克休克, 充血性心衰充血性心衰药物及毒物药物及毒物自身免疫性肝损害自身免疫性肝损害 - 异烟肼异烟肼, 利福平利福平, 醋氨酚等醋氨酚等 - 酒精酒精, 四氯化碳四氯化碳, 毒蕈等毒蕈等肝移植肝移植, 部分肝切除部分肝切除, 肝脏肿瘤肝脏肿瘤先天性胆道闭锁先天性胆道闭锁细菌及寄生虫细菌及寄生虫其他其他 - 严重细菌感染严重细菌感染, 血吸虫等血吸虫等创伤创伤, 热射病热射病, 妊娠急性脂肪肝妊娠急性脂肪肝肝衰竭的病因58%58%11%11%6%6%1%1%3%3%5%5%5%5%3%3%8%8%HBVHBVHEVHEVHBV+HEVHBV+HEVHBV+HCVHBV+HCVAFLPAFLPALCHOHOLICALCHOHOLICDRUG+TOXINDRUG+TOXINHBV+TOXINHBV+TOXINNONNON肝衰竭的病因肝衰竭的病因 重型病毒性肝炎重型病毒性肝炎 妊娠急性脂肪肝妊娠急性脂肪肝 中毒性肝炎中毒性肝炎 酒精性肝炎酒精性肝炎 代谢性疾病代谢性疾病 肝脏肿瘤肝脏肿瘤北京地坛医院ICU 2001-02年 88 例统计国外肝移植病种构成国外肝移植病种构成21%21%20%20%12%12%6%6%11%11%10%10%5%5%5%5%3%3%2%2% 5%5%AlcoholAlcoholHepatitis CHepatitis CCryptogenicCryptogenicHepatitis BHepatitis BPBCPBCPSCPSCAutoimmuneAutoimmuneFHFFHFMetabolicMetabolicOtherOtherMalignantMalignantWiesner RH 4831 例肝移植统计肝衰竭的病因肝衰竭的病因 中国中国 病毒性肝炎病毒性肝炎, 以乙型肝炎为主以乙型肝炎为主 药物及中毒性药物及中毒性 欧美欧美 药物药物 - 急性急性, 亚急性肝衰亚急性肝衰 酒精性酒精性 - 慢性肝衰竭慢性肝衰竭 儿童儿童 遗传代谢性遗传代谢性肝衰竭的分类肝衰竭的分类急性肝衰竭急性肝衰竭 acute liver failure, ALF亚急性肝衰竭亚急性肝衰竭 subacute liver failure, SALF慢加急性肝衰竭慢加急性肝衰竭 acute-on-chronic liver failure, ACLF 慢性肝衰竭慢性肝衰竭 chronic liver failure, CLF肝衰竭的分类肝衰竭的分类命名命名定定 义义ALF急性起病急性起病, 2 周内出现肝衰竭的临床表现周内出现肝衰竭的临床表现SALF起病较急起病较急, 15 天天-24 周出现肝衰竭的临床表现周出现肝衰竭的临床表现ACLF在慢性肝病基础上在慢性肝病基础上, 出现急性肝功能失代偿出现急性肝功能失代偿 CLF在肝硬化基础上在肝硬化基础上, 出现慢性肝功能失代偿出现慢性肝功能失代偿 急性肝衰竭急性肝衰竭肝细胞大面积坏死或其他病因肝功能严重障碍低凝血症 (PTA40%)黄疸 (171 mol/L)迅速进展的肝性脑病脑病型, 非脑病型多脏器功能不全ACLF 的定义的定义 2002年年, Jalan & Williams 既往代偿良好的慢性肝病恶化既往代偿良好的慢性肝病恶化 最常见诱因最常见诱因: 脓毒症或上消化道出血等脓毒症或上消化道出血等 24 周内以周内以 ALF 起病起病 主要表现为黄疸主要表现为黄疸, HE 或或 肾功衰竭肾功衰竭 常发生常发生 MODS SOFA 评分评分 910 分分 APACHE II 评分评分 2022 分分ACLF 的定义的定义 Wasmuth 等等 有肝硬化的组织学有肝硬化的组织学, 实验室或超声证据实验室或超声证据 最近发生黄疸最近发生黄疸, 腹水腹水, 凝血障碍和凝血障碍和/或或 II-III 级肝性脑病级肝性脑病, 符合肝失代偿符合肝失代偿定义定义, 且须住且须住 ICU 病房病房 不存在可影响肝功能的肝细胞肝癌不存在可影响肝功能的肝细胞肝癌 (HCC) 或代谢性肝肿瘤等或代谢性肝肿瘤等 在近在近 3 月内未用免疫抑制治疗月内未用免疫抑制治疗急性急性, 慢加急性慢加急性, 与慢性肝衰与慢性肝衰 ALF 和和 SALF 以肝细胞以肝细胞坏死坏死为主为主, 无无/有慢性肝病史有慢性肝病史 ACLF 代偿期肝硬化基础上代偿期肝硬化基础上 急性肝功能急性肝功能失代偿失代偿, TBil 171 mol/L CLF 肝硬化基础上肝硬化基础上 慢性肝功能慢性肝功能失代偿失代偿, TBil 2/3, 甚者视野一片荒凉甚者视野一片荒凉 存活的肝细胞重度变性存活的肝细胞重度变性 - 小泡性脂肪变性小泡性脂肪变性ALF 与与 ACLF 的特征的特征ALFACLF 病史病史短短长长营养状况营养状况良良差差慢肝体征慢肝体征无无有有肝脏肝脏缩小缩小质硬质硬, 脾大脾大肝性脑病肝性脑病非氮性肝性脑病非氮性肝性脑病发作性肝性脑病发作性肝性脑病黄疸黄疸上升迅速上升迅速开始即明显开始即明显腹水腹水起病时无起病时无发病即明显发病即明显低蛋白血症低蛋白血症起病时无起病时无发病即明显发病即明显自发性腹膜炎自发性腹膜炎起病时无起病时无发病即明显发病即明显上消化道出血上消化道出血起病时无起病时无发病即明显发病即明显临床表现及实验室检查临床表现及实验室检查三高一低三高一低高度乏力高度乏力高度消化道症状高度消化道症状中毒性鼓肠中毒性鼓肠, 腹水腹水高度黄疸高度黄疸低凝血症低凝血症一高三低一高三低高高 TBil低低 ALT酶胆分离酶胆分离低低 PTA低低 CHO/CHE我国重型肝炎的分期我国重型肝炎的分期早期早期无明显的脑病无明显的脑病无现腹水无现腹水T B I L 1 7 1 mol/LPTA40或病理证实或病理证实中期中期有有 II 肝性脑病肝性脑病或明显腹水或明显腹水出血倾向出血倾向 (出血点或瘀斑出血点或瘀斑) PTA302000, 西安, 第10届全国病毒性肝炎及肝病学术会议我国重型肝炎的分期我国重型肝炎的分期 晚期晚期 严重低凝血症严重低凝血症 + 难治性并发症难治性并发症 肝肾综合征肝肾综合征 消化道出血消化道出血 严重出血倾向严重出血倾向(注射部位瘀斑等注射部位瘀斑等) 严重感染严重感染 难以纠正的电解质紊乱难以纠正的电解质紊乱 II以上肝性脑病以上肝性脑病, 脑水肿脑水肿 PTA202000, 西安, 第10届全国病毒性肝炎及肝病学术会议肝衰竭的分期肝衰竭的分期早期早期中期中期晚期晚期症状症状黄疸黄疸低凝血症低凝血症出血倾向出血倾向30% PTA 40%明显出血倾向明显出血倾向20% PTA 30%严重出血倾向严重出血倾向PTA 171 mol/L 或每天上升 17 mol/L肝衰竭的治疗肝衰竭的治疗 病因治疗病因治疗 对症支持疗法对症支持疗法 并发症的控制和处理并发症的控制和处理 人工肝人工肝 提供暂时支持提供暂时支持, 以期肝细胞再生以期肝细胞再生 紧急肝移植紧急肝移植 FHF 1 年存活率年存活率 80%; 5 年存活率年存活率 60% 病因及特异性治疗病因及特异性治疗 药物肝炎药物肝炎, 立即停用一切相关药物立即停用一切相关药物 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚 N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸 (NAC) 口服首剂口服首剂 140 mg/kg, 70 mg/kg17, q4h 5%GS 液静脉点滴液静脉点滴, 最初最初 15 min 150 mg/kg , 以后以后 4 h 40 mg/kg, 最后最后 16 h 内内 100 mg/kg 毒蕈中毒毒蕈中毒 青霉素青霉素 G 30-100 万万U/kg 静脉点滴静脉点滴 水飞蓟素水飞蓟素 30-40 mg/kg, 3-4 d 口服或静点口服或静点病因及特异性治疗病因及特异性治疗 肝豆状核变性肝豆状核变性 青霉胺不用于青霉胺不用于 ALF 急性期血液净化降铜急性期血液净化降铜 重症酒精性肝炎重症酒精性肝炎, 自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎 激素治疗有效或部分有效激素治疗有效或部分有效 泼尼松泼尼松 40-60 mg/d 急性妊娠脂肪肝急性妊娠脂肪肝 一经确诊立即终止妊娠一经确诊立即终止妊娠急性妊娠脂肪肝急性妊娠脂肪肝 肝衰竭症状出现前即有肝衰竭症状出现前即有 严重出血严重出血, 肾功能损害肾功能损害 黄疸深黄疸深, 尿胆红素阴性尿胆红素阴性 胆蛋白胆蛋白 - 组分组分, 未饱和蛋白共价结合胆红素未饱和蛋白共价结合胆红素 产后出血产后出血, DIC 发生率高发生率高 脑水肿少脑水肿少 B 超有鉴别诊断价值超有鉴别诊断价值急性妊娠脂肪肝病理变化急性妊娠脂肪肝病理变化大量的小泡性脂肪变大量的小泡性脂肪变肝小叶结构无紊乱肝小叶结构无紊乱, 无坏死无坏死毛细胆管及肝细胞内淤胆毛细胆管及肝细胞内淤胆Kupffer 细胞增生细胞增生, 单个核细胞浸润单个核细胞浸润, 有时有时伴嗜酸粒细胞及浆细胞伴嗜酸粒细胞及浆细胞超微结构超微结构脂滴无包膜脂滴无包膜粗面内质网扩张粗面内质网扩张线粒体大小形状不一线粒体大小形状不一急性妊娠脂肪肝急性妊娠脂肪肝急性妊娠脂肪肝治疗急性妊娠脂肪肝治疗 终止妊娠终止妊娠 人工肝血液净化人工肝血液净化 无肝素化无肝素化 CRRT, 血浆置换血浆置换 避免操作性出血避免操作性出血 补充凝血物质补充凝血物质, 纠正凝血功能紊乱纠正凝血功能紊乱 综合疗法综合疗法: 代谢代谢, 呼吸呼吸, 循环支持循环支持 抗感染抗感染, 保肝退黄保肝退黄急性妊娠脂肪肝病例急性妊娠脂肪肝病例 15 例例, 多见于首次妊娠多见于首次妊娠, 男胎男胎 (双胎双胎 2 例例) 产科终止妊娠产科终止妊娠, ICU 监护监护, 综合支持治疗综合支持治疗 急性肾衰急性肾衰, CRRT 或或 MARS 人工肝治疗人工肝治疗 6 例例 合并合并 DIC 者者 9 例例 ARDS 有创呼吸机支持治疗者有创呼吸机支持治疗者 3 例例 肝功能恢复肝功能恢复, 存活出院者存活出院者 11例例 1 例阴道裂伤合并例阴道裂伤合并 DIC, 失血性休克死亡失血性休克死亡 1 例分娩后阴道出血不止例分娩后阴道出血不止, 自动出院自动出院病因及特异性治疗病因及特异性治疗 病因未定病因未定 肝活检肝活检 特异性病因诊断特异性病因诊断 制定有效治疗策略制定有效治疗策略 病毒性病毒性 HAV, HBV, HEV 相关性相关性 ALF 没有证据证明特异性抗病毒治疗有效没有证据证明特异性抗病毒治疗有效 单纯疱疹和带状疱疹病毒单纯疱疹和带状疱疹病毒 - 更昔洛韦更昔洛韦休克与肝功能障碍休克与肝功能障碍 缺血性肝损害缺血性肝损害 可逆性严重低血压和低氧血症可逆性严重低血压和低氧血症 缺血再灌注性损伤缺血再灌注性损伤 极少出现肝细胞大块坏死极少出现肝细胞大块坏死 脓毒症性肝损害脓毒症性肝损害 Sepsis, 非特异性肝损害和中毒性肝损害非特异性肝损害和中毒性肝损害 肝功能障碍肝功能障碍 - MODS 的一部分的一部分 患者多死于原发病而非肝损害患者多死于原发病而非肝损害 肝损害往往随原发病的好转而恢复肝损害往往随原发病的好转而恢复休克与肝功能障碍休克与肝功能障碍 肝脏对缺血和缺氧的耐受性肝脏对缺血和缺氧的耐受性 动物实验动物实验 常温下肝脏循环完全阻断常温下肝脏循环完全阻断 20 min 能很好地耐受能很好地耐受 肝脏的代谢代偿功能肝脏的代谢代偿功能 20-30 的正常肝组织即可维持存活需要的正常肝组织即可维持存活需要 休克可致肝脏形态学及肝功改变休克可致肝脏形态学及肝功改变 无肝衰竭无肝衰竭缺血性肝损害缺血性肝损害缺血性肝炎缺血性肝炎类似急性肝炎类似急性肝炎ALT, AST 显著性升高显著性升高 ( 10 ULM)LDH (LDH5) 升高升高, TBIL, ALP 亦可升高亦可升高发病发病 1-3 日内上升日内上升, 1 周后可迅速降至正常周后可迅速降至正常急性心衰性肝病急性心衰性肝病缺血性损害缺血性损害 + 淤血性损害淤血性损害肝细胞及毛细胆管淤胆肝细胞及毛细胆管淤胆, 汇管区胆栓形成汇管区胆栓形成黄疸迅速出现或进行性加深黄疸迅速出现或进行性加深, 肝脏肿大肝脏肿大TBIL (DBIL) 增高增高, ALP 等胆管酶增高等胆管酶增高 临床病例临床病例男性男性, 22 岁岁, AV 关闭不全并感染性心内膜关闭不全并感染性心内膜炎炎内科治疗期间内科治疗期间, 胸痛胸痛, BP 为为 0, 无尿无尿紧急主动脉瓣置换术紧急主动脉瓣置换术, 术后第术后第 2 天天呼吸机支持呼吸机支持, 停镇静剂后神志未恢复停镇静剂后神志未恢复BUN 31.6 mmol/L, Cr 567.8 mol/LCRRT 治疗治疗ALT 4360 u/L, AST 8074 u/L无黄疸无黄疸, PTA 40%休克与肝衰竭休克与肝衰竭 慢加急性肝衰竭慢加急性肝衰竭 在慢性肝病基础上发生急性衰竭在慢性肝病基础上发生急性衰竭 Sherlock, 慢性酒精性肝病慢性酒精性肝病 OGrady, 症状性肝病史症状性肝病史 肝脏储备能力下降肝脏储备能力下降 + 缺血性打击缺血性打击 肝细胞急性坏死或肝功急性失代偿肝细胞急性坏死或肝功急性失代偿 改善血流动力学改善血流动力学 心源性黄疸心源性黄疸 腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸 (SAMe)重型肝炎抗病毒问题重型肝炎抗病毒问题 核苷类似物核苷类似物 重型肝炎没有完整的临床研究资料支持重型肝炎没有完整的临床研究资料支持 慢性乙肝治疗中慢性乙肝治疗中, 有导致病情加重有导致病情加重, 诱发肝衰竭的报道诱发肝衰竭的报道 肝硬化治疗预后与治疗前因素有关肝硬化治疗预后与治疗前因素有关 HBV 复制期重度肝炎复制期重度肝炎, 肝硬化肝硬化 治疗尚有争议治疗尚有争议拉米夫定治疗诱发肝衰竭拉米夫定治疗诱发肝衰竭丁巧云丁巧云慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎 13 例例服用服用 LMV 3-23 个月转为重型肝炎个月转为重型肝炎4 例服药期间例服药期间Tanaka Y慢性慢性 HBV 感染感染 36例例服用服用 LMV 25 个月个月18 例例 发生暴发性肝衰竭发生暴发性肝衰竭 (BTH)HBV 前前 S 区缺失区缺失, 治疗前核心区突变治疗前核心区突变临床肝胆杂志, 2003, 11(6): 351-352J GAstroeneterol, 2004, 39(8); 769-775拉米夫定诱发肝衰竭的原因拉米夫定诱发肝衰竭的原因 停药反跳或停药复发停药反跳或停药复发 病毒变异病毒变异 治疗前核心区突变治疗前核心区突变, 前前 S 区缺失区缺失 病毒抑制后细胞免疫激活病毒抑制后细胞免疫激活 病毒和抗原高水平病毒和抗原高水平 T 细胞对细胞对 HBV 呈低反应性呈低反应性 LMV 迅速降低病毒负荷迅速降低病毒负荷 激活激活 T 细胞免疫应答细胞免疫应答拉米夫定拉米夫定与代偿性肝硬化与代偿性肝硬化 提示预后差的提示预后差的治疗治疗前因素前因素 胆红素胆红素 50 mol/L 白蛋白白蛋白 25 g/L HBV DNA 基线基线水平高水平高 6 个月内过早死亡相关的治疗前因素个月内过早死亡相关的治疗前因素 胆红素胆红素 , HBV DNA , 白蛋白白蛋白 WBC , 血红蛋白血红蛋白 LMV 治疗乙肝失代偿肝硬化治疗乙肝失代偿肝硬化中位数值, *p3 ULN61%15%治疗前白蛋白治疗前白蛋白 2.5 g/dl65%20%6 个月时的死亡概率胆红素胆红素 4.5 胆红素胆红素 4.5HBV DNA 阳性阳性 （+）85%14%HBV DNA 阴性阴性 （-）38%2%临床病例临床病例 3. 男男, 39 y, 慢性乙肝重度慢性乙肝重度 ALT 222 U/L, TBIL 45.5 mol/L, ALB 33.8 g/L, PTA 75.6%, HBV DNA 1.81107 LMV, 0.1, qd, 20 d 后后 ALT 195 U/L, TBIL 809 mol/L, ALB 32.1 g/L, PTA 25.4, HBV DNA 6.6104 肝性脑病肝性脑病, 腹水腹水, 腹腔感染腹腔感染, 肝肾综合征肝肾综合征 人工肝支持人工肝支持, 自动出院自动出院, 未及肝移植死亡未及肝移植死亡临床病例临床病例 4. 男男, 70 y, 慢性乙肝重度慢性乙肝重度 ALT 1300 U/L, TBIL 112 mol/L, PTA 52%, HBV DNA 108 ETK, 0.5 mg, qd, 2 w 后后 ALT 186.3 U/L, TBIL 461.3 mol/L, ALB 34.2 g/L, PTA 30.2, HBV DNA 6.51103 人工肝支持人工肝支持 2 m 后进入恢复期后进入恢复期病毒应答与生化/ /免疫应答LMV0100200300400500600700020406080100120140ALT04812162024HBV DNAALT (IU/ml)HBV DNA (loge ) 基因组当量/ml抗病毒的相关策略抗病毒的相关策略 抑制病毒复制抑制病毒复制 抑制肝脏炎症损伤抑制肝脏炎症损伤 重度重度/重型肝炎重型肝炎, 肝硬化肝硬化 尤其是病毒高复制尤其是病毒高复制, 高黄疸高黄疸, 低蛋白低蛋白 序贯抗病毒疗法序贯抗病毒疗法 首程药物首程药物: 既快速抑制病毒既快速抑制病毒, 又阻断免疫损伤又阻断免疫损伤 病情稳定后病情稳定后, 继以口服核苷类药物继以口服核苷类药物 预先预先/同时应用保肝抗炎退黄药物同时应用保肝抗炎退黄药物 甘草甜素甘草甜素, 腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸内科综合治疗内科综合治疗 支持治疗支持治疗 通过静脉补给肝脏代谢的基质通过静脉补给肝脏代谢的基质 改善代谢改善代谢, 减轻肝细胞损伤减轻肝细胞损伤 还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽, N-乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸 腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸 (SAMe) 抗炎抗炎, 免疫调节治疗免疫调节治疗 皮质激素皮质激素, 甘草甜素类甘草甜素类 胸腺素类胸腺素类营养支持治疗营养支持治疗营养支持营养支持代谢支持代谢支持免疫支持免疫支持盲目营养补给盲目营养补给支持正常代谢途径支持正常代谢途径抑制不利旁路代谢抑制不利旁路代谢供给免疫细胞营养供给免疫细胞营养底物底物热价平衡热价平衡正氮平衡正氮平衡改善免疫功能改善免疫功能静脉营养: 替代肝脏合成功能障碍胃肠道营养: 有助于维护肠道屏障功能非蛋白热卡非蛋白热卡蛋白热卡蛋白热卡葡萄糖葡萄糖 46 g/kg/d蛋白蛋白 1.52.0 g/kg/d脂肪脂肪 0.51.0 g/kg/d高高 BCAA 23 g/kg/d代谢支持配方高糖-胰岛素-门冬氨酸钾镁FFP, 凝血因子不做预防性补给生长激素免疫营养制剂免疫营养制剂 谷氨酰胺谷氨酰胺 危重症患者的条件必需氨基酸危重症患者的条件必需氨基酸 快速分裂型细胞快速分裂型细胞 (如肠道上皮细胞如肠道上皮细胞, 淋巴细胞和其他免疫细胞淋巴细胞和其他免疫细胞) 的重要的重要能源能源 精氨酸精氨酸 增强增强 T 细胞细胞, 自然杀伤细胞自然杀伤细胞, 巨噬细胞功能巨噬细胞功能 -3 脂肪酸脂肪酸 降低促炎细胞因子和降低促炎细胞因子和 PGE2 产生产生腺苷蛋氨酸代谢流程图蛋氨酸蛋氨酸腺苷蛋氨酸合成酶腺苷蛋氨酸合成酶ATP腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸CH3转甲基化反应转甲基化反应转硫化通路转硫化通路S腺苷高胱氨酸腺苷高胱氨酸高胱氨酸高胱氨酸腺苷腺苷胱硫醚胱硫醚半胱氨酸半胱氨酸牛磺酸牛磺酸丝氨酸丝氨酸胱硫醚胱硫醚合成酶合成酶谷胱甘肽谷胱甘肽硫酸盐硫酸盐磷磷 酸酸内源性氨基酸, 生物活性仅次于ATP, 在肝脏经腺苷蛋氨酸合成酶催化, 由蛋氨酸和 ATP 合成, 参与两大重要生化反应 - 转甲基和转硫基综合治疗与其他疗法综合治疗与其他疗法 综合疗法综合疗法 重肝患者病死率重肝患者病死率 67.5% 促肝细胞生长素促肝细胞生长素 (HGF) 重肝患者病死率重肝患者病死率 38.75 % 前列腺素前列腺素 E1 (PGE1) 重肝患者病死率重肝患者病死率 37.5%周霞秋, 斯崇文, 王兆痊等. 重型肝炎多中心药物治疗(附166例临床分析), 中华传染病杂志, 1998, 16(1)针对病因和发病机制治疗针对病因和发病机制治疗原发性损伤原发性损伤病毒的直接或间接免疫反应病毒的直接或间接免疫反应T 淋巴细胞介导的细胞毒性作用淋巴细胞介导的细胞毒性作用免疫复合物激活补体系统免疫复合物激活补体系统继发性损伤继发性损伤内毒素内毒素-细胞因子轴损伤细胞因子轴损伤重型病毒性肝炎的激素治疗重型病毒性肝炎的激素治疗抑制免疫性损伤抑制免疫性损伤, 控制炎症控制炎症适应症适应症急性重型肝炎早急性重型肝炎早, 中期中期; 合并脑水肿合并脑水肿, 合并甲亢合并甲亢建议用法建议用法中等剂量短程冲击中等剂量短程冲击应用时机应用时机发病时间早发病时间早, 病情进展迅速病情进展迅速, 估计一般对症支估计一般对症支持疗法难以控制病情进展持疗法难以控制病情进展 III肝性脑病肝性脑病, 无腹水无腹水, 感染及大出血并发感染及大出血并发症症ALF 并发症及处理对策并发症及处理对策 常见并发症常见并发症 肝性脑病肝性脑病 脑水肿脑水肿 肝肾综合征肝肾综合征 感染感染 出血出血 建议建议 ICU 集中管理集中管理 生命体征生命体征, 血流动力学血流动力学, ICP 监测监测 及时给予呼吸支持及时给予呼吸支持, 循环支持循环支持, CRRT肝性脑病肝性脑病分类肝性脑病分类 病因病因内源性内源性 - 肝细胞广泛坏死肝细胞广泛坏死, 肝功严重障肝功严重障碍碍外源性外源性 - 门门-体性脑病体性脑病, 肠源性毒性物肠源性毒性物质质 血氨浓度血氨浓度氮性氮性非氮性非氮性混合性混合性 内源性内源性-非氮性或混合性非氮性或混合性 外源性外源性-氮性氮性肝性脑病分型肝性脑病分型A (Acute)型型急性肝细胞坏死急性肝细胞坏死 - 肝功严重障碍肝功严重障碍B (Bypass)型型门腔静脉分流术后门腔静脉分流术后 - 门体性脑病门体性脑病C (Cirrhosis)型型肝硬化失代偿期肝硬化失代偿期欧洲工作小组, 2002肝性脑病的治疗肝性脑病的治疗 C型型 BCAA/乳果糖乳果糖 (pH132.6mol/L或或24小时肌酐清除率小时肌酐清除率500 g或有水肿病人体重每天下降或有水肿病人体重每天下降1 000 g)International Ascites Club, 1996肝肾综合症肝肾综合症诊断主要标准诊断主要标准停用利尿剂停用利尿剂, 用用1.5 L生理盐水扩容后生理盐水扩容后, 肾功能无持久改善肾功能无持久改善(血血CRE132.6mol/L或或24小时肌酐清除小时肌酐清除率率40 ml/min), 尿蛋白尿蛋白5 g/L, 并且并且无阻塞性尿路疾病或实质性肾损害的超无阻塞性尿路疾病或实质性肾损害的超声依据声依据International Ascites Club, 1996肝肾综合症肝肾综合症诊断辅助标准诊断辅助标准 尿量尿量 500 ml/d 尿钠尿钠 血渗透压血渗透压 尿红细胞尿红细胞 10/HP 血钠浓度血钠浓度 132.6mol/L 24 小时肌酐清除率小时肌酐清除率 2.5mg 肌酐清除率肌酐清除率 20 ml/min 2 周内发生周内发生, 存活多不超过存活多不超过 1 个月个月 型型 - 缓进型缓进型 血血 Cr 1.5 mg/dL 肌酐清除率肌酐清除率40 ml/min 预后较好预后较好肝肾综合症鉴别诊断肝肾综合征肝肾综合征肾前性氮质血症肾前性氮质血症肝源性肾小管坏死肝源性肾小管坏死诱因诱因可能存在可能存在液体丢失液体丢失急性肝坏死急性肝坏死尿尿Na 10 mmol/L 10 mmol/L 30 mmol/L尿尿Na排泄分数排泄分数 1% 1% 2%尿量尿量少尿少尿少尿少尿少尿少尿尿尿/血渗透压血渗透压 1.5 1.5 1.3尿尿/血肌酐血肌酐 30 30 20尿沉渣尿沉渣正常正常正常正常管型管型, 碎屑碎屑肾组织形态肾组织形态体积增大体积增大 结构正常结构正常体积形态正常体积形态正常肾小管扩张肾小管扩张, 上皮细上皮细胞变性或增生胞变性或增生扩容反应扩容反应无无好好不定不定血管收缩剂血管收缩剂改善改善-无改善无改善尿Na排泄分数(FENa) = (尿/血Na : 尿/血肌酐) 100%肝肾综合症肝肾综合症发病机理发病机理未满学说未满学说(underfilling)1960年年, 经典的灌注不足假说经典的灌注不足假说泛溢学说泛溢学说(overflow)70年代年代周围动脉扩张学说周围动脉扩张学说1988年年, Schrier等等选择性肝肾假说选择性肝肾假说1997年年, Won GF等等, 直接肝肾相互作用直接肝肾相互作用假说假说周围动脉扩张学说周围动脉扩张学说 1988 年年, Schrier 等等 灌注不足继发于外周血管扩张灌注不足继发于外周血管扩张 SNS, RAAS 活性反射性增强活性反射性增强, 肾脏潴钠肾脏潴钠 EABV 与肾血流量失衡与肾血流量失衡 肠源性血管活性物质肠源性血管活性物质 肝细胞功能障碍肝细胞功能障碍, 肝窦高压和门体分流肝窦高压和门体分流 内源性血管扩张因子增多内源性血管扩张因子增多 内脏和外周血管阻力降低内脏和外周血管阻力降低 选择性肝肾选择性肝肾/ /直接肝肾相互作用假说直接肝肾相互作用假说 1997 年年, Won GF 等等 体液因子体液因子 来源于肝脏作用于肾脏的肾血管扩张因子的合成释放减少来源于肝脏作用于肾脏的肾血管扩张因子的合成释放减少, 肾血流灌注肾血流灌注减低减低 神经支配联系神经支配联系 肝肾间存在特殊分布的神经反射弧肝肾间存在特殊分布的神经反射弧, 肝脏通过肝肾反射调节肾功能肝脏通过肝肾反射调节肾功能肝肾综合征的治疗肝肾综合征的治疗肾剂量的多巴胺或肾剂量的多巴胺或 PGE1无效无效血管收缩剂血管收缩剂 + 白蛋白白蛋白入球小动脉扩张入球小动脉扩张; 皮皮-髓质分流髓质分流内源性交感肾上腺素活性内源性交感肾上腺素活性Ornipressin (奥壬加压素奥壬加压素); Terlipressin (特力特力加压素加压素)作用于作用于 V2 受体的血管加压素可引起脑充血而加受体的血管加压素可引起脑充血而加重脑水肿重脑水肿, 不推荐使用不推荐使用NE 0.5-3 mg/h, 平均平均 0.2 ug/kgmin需要透析支持需要透析支持, 推荐用连续方式而不是间歇方推荐用连续方式而不是间歇方式式HD 治疗肝肾综合征治疗肝肾综合征 1997 年年, Wikinson 25 例肝硬化并肾衰无存活例肝硬化并肾衰无存活 50 例例 FHF 6 例例 (12%) 完全恢复完全恢复 2000 年年, Arroyo 型型HRS: 非对照性研究证明无效非对照性研究证明无效 大多数在治疗期间死亡大多数在治疗期间死亡, 有严重不良反应有严重不良反应 1997 年年, Kaplan 肝肾衰竭病人肝移植后肝肾衰竭病人肝移植后 有助于维持水有助于维持水, 电解质和酸碱平衡电解质和酸碱平衡连续性肾脏替代疗法连续性肾脏替代疗法-CRRT 2001 年年 Dabenport 等等 单纯超滤和血液滤过单纯超滤和血液滤过 肾病综合征肾病综合征; 肝硬化顽固性水肿肝硬化顽固性水肿 去除液体去除液体, 恢复对利尿剂的反应性恢复对利尿剂的反应性 成功地控制腹水成功地控制腹水 北京地坛医院北京地坛医院 CRRT MARS肝移植病例肝移植病例 男性男性, 50岁岁,乙肝后肝硬化乙肝后肝硬化, 原发性肝癌原发性肝癌 肝移植术肝移植术, 无肝期无肝期 4 h, 出血出血 11200 ml 术后急性肾衰术后急性肾衰 原发性肝脏无功能原发性肝脏无功能 无胆汁分泌无胆汁分泌 3 天天 肝性脑病肝性脑病 5 天天 连续连续 CRRT 治疗治疗 15 天天 进入多尿期后转入外科进入多尿期后转入外科 IHD 治疗治疗CRRT 期间肝肾功能动态曲线肝移植术后无功能并急性肾衰的 CRRT肝 - 肠轴与肠道细菌内毒素易位感染感染与内毒素血症与内毒素血症肠源性内毒素血症肠源性内毒素血症 (IETM)内毒素内毒素-细胞因子轴损伤细胞因子轴损伤继发性肝损伤继发性肝损伤SIRS MODS感染感染自发性细菌性腹膜炎自发性细菌性腹膜炎 (SBP)Spesis肠肠-肝轴与内毒素血症肝轴与内毒素血症肠道细菌与内毒素易位肠道细菌与内毒素易位 (translocation)肠道微生态紊乱肠道微生态紊乱, 菌群失调菌群失调肠壁粘膜屏障功能肠壁粘膜屏障功能障碍障碍肝脏肝脏 Kupffers 细胞功能细胞功能减损减损清道夫清道夫: 承担单核承担单核-巨噬细胞系统巨噬细胞系统 80% 的吞噬功能的吞噬功能门脉内毒素血症门脉内毒素血症/菌血症菌血症LPS 是是 MODS 的加速器的加速器 具有具有细胞因子生成与补体激活双重效应细胞因子生成与补体激活双重效应调节肠道微生态调节肠道微生态 肠道细菌生态分布肠道细菌生态分布 粘膜深层粘膜深层 - 双歧杆菌双歧杆菌, 乳酸杆菌乳酸杆菌 粘膜中层粘膜中层 - 类杆菌类杆菌, 优杆菌优杆菌, 消化链球菌消化链球菌, 韦荣球菌韦荣球菌 粘膜表层粘膜表层 - 需氧大肠杆菌需氧大肠杆菌, 肠球菌肠球菌 补充益生菌与益生元补充益生菌与益生元 肠道原籍菌肠道原籍菌 - 菌膜屏障菌膜屏障, 占位性保护占位性保护, 防止外来菌粘附定植防止外来菌粘附定植 寡糖类制剂寡糖类制剂 - 分解后酸性产物抑制有害菌群分解后酸性产物抑制有害菌群中毒性鼓肠的治疗中毒性鼓肠的治疗 益生菌益生菌, 益生原益生原, 酵素酵素 不主张应用肠道不吸收抗生素不主张应用肠道不吸收抗生素 胃肠动力药胃肠动力药 胃复安胃复安, 吗丁啉吗丁啉, 胆维他胆维他, 胃力苏胃力苏 拟胆碱能药物拟胆碱能药物, 防止过度抑酸防止过度抑酸 高位灌肠高位灌肠, 胃肠减压胃肠减压 结肠灌洗透析结肠灌洗透析 血液净化血液净化 吸附法效果较好吸附法效果较好自发性腹膜炎自发性腹膜炎 细菌跨膜迁移细菌跨膜迁移 肠道屏障功能受损肠道屏障功能受损 肠道细菌直接穿过肠壁移行至腹腔肠道细菌直接穿过肠壁移行至腹腔 肠道细菌内毒素易位肠道细菌内毒素易位 肠屏障功能受损肠屏障功能受损 肠壁含有全身肠壁含有全身 60% 的淋巴细胞的淋巴细胞 通过肠上皮细胞进入肠系膜淋巴系统或血液通过肠上皮细胞进入肠系膜淋巴系统或血液 肝脏灭活功能障碍肝脏灭活功能障碍 肝脏肝脏 kupffer 细胞细胞 - 清道夫清道夫自发性腹膜炎的诊断自发性腹膜炎的诊断 发热发热, WBC 或中性粒细胞增高或中性粒细胞增高 腹肌紧张腹肌紧张, 压痛和压痛和/或反跳痛或反跳痛 (+) 腹水常规检查腹水常规检查 外观黄色混浊或呈毛玻璃样外观黄色混浊或呈毛玻璃样 Rivaltas 试验试验 (+) 白细胞总数白细胞总数 0.3109/L, PMN 0.25 LDH 血清正常值上限的血清正常值上限的 2/3 血清白蛋白血清白蛋白-腹水白蛋白阶差腹水白蛋白阶差 11 g/L全身性感染的定义全身性感染的定义 Sepsis SIRS + 感染感染 Severe Sepsis 全身性感染并发全身性感染并发脏器功能不全脏器功能不全, 低血压低血压, 低灌注等表现低灌注等表现 Septic Shock 全身性感染在经过适当的液体复苏后仍然存在不能纠正的低血压全身性感染在经过适当的液体复苏后仍然存在不能纠正的低血压感染感染 SEPSIS SHOCK98 年进展年进展 主要进展主要进展 - 提出提出 SIRS 感染的不同阶段感染的不同阶段 感染感染 - 全身炎症反应全身炎症反应 (sepsis) 严重感染严重感染 - 伴发脏器功能不全伴发脏器功能不全 感染性休克感染性休克 - 伴有低血压伴有低血压 (septic shock) 顽固性休克顽固性休克 - 对充分补液无反应的低血压对充分补液无反应的低血压 每提高一个阶段每提高一个阶段, 死亡率随之增加死亡率随之增加系统性炎症反应综合征系统性炎症反应综合征 (SIRS)systemic inflammatory response syndrome 1991年年, 8月月, Chicago, ACCP/SCCM 美国胸科医生学会和危重医学学会美国胸科医生学会和危重医学学会 SIRS 的命名和诊断标准的命名和诊断标准 系统性炎症反应综合征系统性炎症反应综合征 (SIRS) 机体对多种细胞因子和炎症介质的反应机体对多种细胞因子和炎症介质的反应 多脏器功能不全综合征多脏器功能不全综合征 (MODS)SIRS 诊断标准诊断标准 1991, ACCP/SCCM 体温体温 38.0 或或 90 bpm 呼吸频率呼吸频率 20 次次/分或分或 PaCO2 1.2 或或 10% 2001, SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS 循环中循环中IL-6, ,降钙素原或降钙素原或C反应蛋白水平升高反应蛋白水平升高 可能提示炎症反应存在可能提示炎症反应存在危重病医学会/欧洲危重病医学会/美国胸科医师协会/美国胸科学会/外科感染学会SIRS 诊断标准诊断标准 1991, ACCP/SCCM 体温体温 38.0 或或 90 bpm 呼吸频率呼吸频率 20 次次/分或分或 PaCO2 1.2 或或 10% 2001, SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS 循环中循环中IL-6, ,降钙素原或降钙素原或C反应蛋白水平升高反应蛋白水平升高 可能提示炎症反应存在可能提示炎症反应存在危重病医学会/欧洲危重病医学会/美国胸科医师协会/美国胸科学会/外科感染学会重肝合并 MODS 患者的血清细胞因子水平肝炎中细胞因子水平变化肝炎中细胞因子水平变化 1998年年, 张剑平张剑平&徐道振徐道振 病毒性肝炎患者血清病毒性肝炎患者血清 TNF- , IL-2R 重型肝炎重型肝炎 肝炎后肝硬化肝炎后肝硬化 慢性肝炎慢性肝炎 急性肝炎急性肝炎 1998年年, 魏育林魏育林&崔振宇崔振宇 LPS - 重肝动物实验模型重肝动物实验模型 内毒素内毒素 - 炎性介质炎性介质/细胞因子过量释放细胞因子过量释放 加重肝损伤并伤及其他脏器加重肝损伤并伤及其他脏器 造成造成 SIRS/MODS, MOF 和死亡和死亡肠源性内毒素血症肠源性内毒素血症 (IETM) 较轻的较轻的 IETM 不断地引起级联反应不断地引起级联反应 反复反复, 持续的肝细胞损害及炎性细胞浸润持续的肝细胞损害及炎性细胞浸润 肝纤维化肝纤维化, 肝硬化和肝癌肝硬化和肝癌 严重的严重的 IETM 引起过度的炎症反应引起过度的炎症反应 伴随严重肝坏死伴随严重肝坏死 肝炎重症化肝炎重症化, 甚至导致甚至导致 ALF出血并发症出血并发症出血并发症出血并发症 弥漫性出血弥漫性出血 低凝血症低凝血症 DIC 门脉高压性出血门脉高压性出血 食道食道/胃底静脉曲张破裂胃底静脉曲张破裂 (PHT) 门脉高压性胃病门脉高压性胃病 (PHG) 急性出血性胃黏膜病变急性出血性胃黏膜病变 (应激性溃疡应激性溃疡)原原 因因发发 病病 机机 制制内皮损伤内皮损伤肝脏解毒能力下降肝脏解毒能力下降-毒素蓄积毒素蓄积肠源性内毒素血症肠源性内毒素血症血小板减少血小板减少脾功能亢进脾功能亢进,血小板功能异常血小板功能异常, DIC凝血因子减少凝血因子减少合成材料合成材料 (蛋白质蛋白质, Vit K) 缺乏缺乏合成功能障碍合成功能障碍消耗增加消耗增加 (DIC), 降解加速降解加速 (纤溶酶激活纤溶酶激活)纤溶亢进纤溶亢进DIC, 纤溶酶灭活减缓纤溶酶灭活减缓, FDP 增多增多异常纤维蛋白原形成异常纤维蛋白原形成肝素样物质增多肝素样物质增多肥大细胞肝素生成增多肥大细胞肝素生成增多肝素酶生成减少肝素酶生成减少, 肝素灭活减少肝素灭活减少弥漫性出血原因及发病机制肝衰竭合并肝衰竭合并 DIC 原因原因 基本病因基本病因 感染感染 (病毒病毒, G-菌菌), 手术操作手术操作, 肝衰竭肝衰竭 发病机制发病机制 坏死肝细胞释放凝血活酶样物质坏死肝细胞释放凝血活酶样物质 微血管内皮损伤微血管内皮损伤 凝血因子减少凝血因子减少, 血小板减少或功能异常血小板减少或功能异常 诱发因素诱发因素 单核单核-吞噬细胞系统抑制吞噬细胞系统抑制 缺血缺血, 缺氧缺氧, 酸中毒酸中毒肝病合并肝病合并DIC 的临床表现的临床表现 高凝期明显高凝期明显 导管或注射针头栓堵导管或注射针头栓堵 反复发作的瘀斑反复发作的瘀斑, 血肿血肿 手术操作性出血手术操作性出血 切口大量渗血切口大量渗血, 插管部位出血插管部位出血 自发性出血自发性出血 肝素治疗有效肝素治疗有效 ?DIC 实验室诊断指标实验室诊断指标PLT 50109/L 或进行性下降或进行性下降, 或血浆或血浆 PLT 活化产物升高活化产物升高 ( -TG, PF4, TXB2, GMP-140)血浆血浆 FIB 含量含量 23mg/dl 需需要要肾肾透透析析 肝肝 TBIL 23mg/dl 临临床床黄黄疸疸 肠肠道道 腹腹胀胀, 不不能能进进食食5 天天 需需输输血血的的应应激激性性溃溃疡疡 血血液液 PT 延延长长25%, BPC58 万万 DIC CNS 谵谵妄妄, 轻轻度度定定向向障障碍碍 进进行行性性加加重重的的昏昏迷迷 心心血血管管 EF% 毛毛细细血血管管渗渗漏漏综综合合症症 低低动动力力循循环环 强强心心治治疗疗反反应应差差 北京地坛医院北京地坛医院 88 例危重肝衰的并发例危重肝衰的并发症症并发症并发症例数例数 (%)HRS44（50%）出血并发症出血并发症 (上消化道出血、皮下粘膜弥漫性出血上消化道出血、皮下粘膜弥漫性出血)25（28.4%）DIC5（5.7%）感染并发症感染并发症 (自发性腹膜炎、肺炎、败血症自发性腹膜炎、肺炎、败血症)50（56.8%）低钠血症低钠血症 (125 mmol/L)20（27.3%）以上以上HE46（52.3%）低氧血症低氧血症30（34.1%）ARDS7（8.0%）循环功能不全循环功能不全 (低血压、肺水肿及心力衰竭低血压、肺水肿及心力衰竭)37（42.0%）MODS52（59.1%）肝衰竭合并肝衰竭合并 MODS 1994 年年, Andresen 14 例例 FHF患者患者, APACHE II 评分平均评分平均 21.5 6 分分 乙型肝炎乙型肝炎 4 例例, 非甲非乙型肝炎非甲非乙型肝炎 5 例例 急性妊娠脂肪肝急性妊娠脂肪肝 3 例例, 药物性肝炎药物性肝炎 2 例例 入住入住 ICU 时已存在或入住后时已存在或入住后 1.5 天出现天出现 MOF 者者 12 例例, 12 例例患者均死亡患者均死亡 IV 肝性脑病肝性脑病 12 例例, 神经系统并发症神经系统并发症 13 例例 肾功能衰竭肾功能衰竭 10 例例, 心血管并发症心血管并发症 9 例例 呼吸并发症呼吸并发症 5 例例, 血液并发症血液并发症 1 例例肝衰竭合并肝衰竭合并 MODS1995 年年 Andresen15 例收住例收住 ICU 的的 ALF 患者患者13 例死亡例死亡入院入院 APACHE II 评分为评分为 227.5 分分1995 年年 Baudouin 24 例醋氨酚中毒性肝衰竭患者中例醋氨酚中毒性肝衰竭患者中 9 例发生肺损伤例发生肺损伤急性肺损伤往往伴有循环衰竭和脑水肿急性肺损伤往往伴有循环衰竭和脑水肿1999 年年 Mitchell收住收住 LFU 醋氨酚中毒性肝衰竭患者醋氨酚中毒性肝衰竭患者 20 例例APACHE II 评分评分15 分者中分者中 13 例死亡例死亡肝衰竭合并肝衰竭合并 MODS 的治疗背景的治疗背景 70 年代年代, Murray-Lyon 死因分析死因分析 105 例仅例仅17 例单纯死于肝细胞坏死例单纯死于肝细胞坏死 死亡原因死亡原因: 出血出血, 感染感染, 低血糖低血糖, 肾衰肾衰, 脑水肿脑水肿 80 年代年代, 一些对照研究提示一些对照研究提示 影响影响 ALF 预后的主要因素为脑水肿预后的主要因素为脑水肿, HRS 90 年代年代, Sorkine 疗效评价标准疗效评价标准 替代复杂的肝脏代谢功能替代复杂的肝脏代谢功能 有助于逆转导致死亡的有助于逆转导致死亡的 MODS肝衰与肝衰与 MODS 的共同体液介的共同体液介质质 重肝发病的继发性损伤学说重肝发病的继发性损伤学说 内毒素内毒素 - 细胞因子细胞因子 - 肝损伤肝损伤 1999年年, Simpson, 细胞因子细胞因子 在肝衰竭发病中起重要作用在肝衰竭发病中起重要作用 对远达组织发挥激素样作用对远达组织发挥激素样作用 引起低血压引起低血压, 肺损伤肺损伤, 脑水肿脑水肿 MODS 发病学说发病学说 二次打击二次打击 - 细胞因子瀑布样释放细胞因子瀑布样释放 - SIRSICU 的的 MOST 呼吸支持呼吸支持 防止呼吸道梗阻性窒息防止呼吸道梗阻性窒息 畅通气道畅通气道, 改善氧合改善氧合 循环支持循环支持 血流动力学压力监测血流动力学压力监测 扩容治疗扩容治疗, 血管活性药物滴定泵入血管活性药物滴定泵入 肾脏支持肾脏支持 CRRT抗介质治疗抗介质治疗 特异性抗体和拮抗剂特异性抗体和拮抗剂 糖皮质激素（糖皮质激素（GC） 胸腺肽胸腺肽 1 (T 1) 连续性血液净化连续性血液净化 (CBP)选择性/特异性抗介质特异性抗体和拮抗剂特异性抗体和拮抗剂 LPSLPS多抗毒血清多抗毒血清, 抗核心抗核心LPS单抗单抗HA-1A和和E5LPS拮抗物拮抗物(杀菌杀菌/通透性增加蛋白通透性增加蛋白, BPI)可溶性可溶性CD14受体受体, CD14受体拮抗剂受体拮抗剂TNF TNF单抗单抗, sTNFRp55和和p75, IgG连接连接TNF受体受体IL-1sIL-1R, IL-1ra IL-6McAbNO合成抑制剂合成抑制剂, 单克隆抗体单克隆抗体PAF特异性特异性 PAF 受体拮抗剂受体拮抗剂粘附因子粘附因子 抗抗CD18单抗单抗, 抗内皮细胞粘附分子抗内皮细胞粘附分子(ICAM-1)抗抗E选择素单抗选择素单抗CY1718特异性抗体和拮抗剂特异性抗体和拮抗剂 细胞因子多样性和多项性细胞因子多样性和多项性 “瀑布样释放瀑布样释放”级联反应级联反应 复杂网络效应复杂网络效应 早期应用早期应用, 防止炎症逐级放大防止炎症逐级放大 联合应用联合应用, 多层次地阻断炎症效应多层次地阻断炎症效应 临床试验临床试验 在一定程度阻断一个层面在一定程度阻断一个层面/一条途径一条途径 未能降低未能降低 MODS 的发病率和病死率的发病率和病死率抗介质治疗临床试验抗介质治疗临床试验 20 世纪世纪 90 年代年代 28 项跨国项跨国, 多中心多中心, 随机对照临床试验随机对照临床试验 12 000 人人 均未证明抗炎症介质的疗效均未证明抗炎症介质的疗效 非选择性非选择性 NO 合酶抑制剂合酶抑制剂 可溶性可溶性 TNF 受体拮抗剂受体拮抗剂 抗内毒素单克隆抗体抗内毒素单克隆抗体 因受试患者病死率增加因受试患者病死率增加, 被迫中途停止被迫中途停止抗介质治疗临床实验结果39%39%All studies40%40%Anti-prostaglandin37%37%Soluble TNF receptor35%36%Anti-TNF45%50%Anti-PAF39%36%Anti-bradykinin31%35%IL-1ra治疗组对照组Septic Shock 死亡率 (%)Clinical trialsSchock 2002; 17:1-8糖皮质激素糖皮质激素作用机制作用机制抑制促炎细胞因子产生抑制促炎细胞因子产生, 强烈抑制强烈抑制 TNF 的表达的表达与多种抗炎细胞因子有协同作用与多种抗炎细胞因子有协同作用 小剂量短程应用小剂量短程应用小剂量地塞米松明显抑制小剂量地塞米松明显抑制 TNF 释放释放用量偏大有明显的非特异性免疫抑制作用用量偏大有明显的非特异性免疫抑制作用抗生素给药前使用抗生素给药前使用, 抑制抑制 LPS 介导的细胞因子介导的细胞因子表达表达应用时机应用时机有效防止有效防止 LPS 引起的炎症反应引起的炎症反应不利于抑制病毒复制或有效杀伤致病菌不利于抑制病毒复制或有效杀伤致病菌胸腺素胸腺素 1 降低内毒素和促炎因子水平降低内毒素和促炎因子水平 LPS, TNF- , IL-6 提高抗炎因子水平提高抗炎因子水平 IL-10, IL-4, IL-2 抑制内毒素引起的细胞因子级联反应抑制内毒素引起的细胞因子级联反应 对抗过度炎症反应对抗过度炎症反应 防治继发性肝损伤和防治继发性肝损伤和 MODS胸腺素胸腺素 1 抗感染机制未明抗感染机制未明 提高抗炎因子水平促进提高抗炎因子水平促进 CARS 抑制免疫抑制免疫, 不利于控制感染不利于控制感染 纠正纠正 Sepsis, 内毒素休克内毒素休克 应用原则应用原则 早期早期, 足量应用足量应用T 1 的双向免疫调节作用的双向免疫调节作用 SIRS 抑制抑制 LPS, TNF , IL-1, IL-6, IL-8 增强增强 IL-10, 降低降低 TNF /IL-10 减轻减轻 SIRS MODS CARS 通过通过 IFN- 分泌分泌, 增强巨噬细胞活性增强巨噬细胞活性 通过通过 LT分泌分泌, 增强中性白细胞活性增强中性白细胞活性 对抗免疫麻痹状态对抗免疫麻痹状态, 强化抗感染能力强化抗感染能力“Magic shield” : Block all of mediators 连续肾脏替代疗法连续肾脏替代疗法 (CRRT) Continuous Renal Replacement Therapy 长时间内替代肾脏功能长时间内替代肾脏功能, 连续进行连续进行 24 h 不间断清除机体多余的水分不间断清除机体多余的水分, 循环毒素和中分子物质循环毒素和中分子物质 维持溶质平衡和血流动力学稳定维持溶质平衡和血流动力学稳定 根据需要提供营养支持和药物治疗根据需要提供营养支持和药物治疗 为危重病人提供内环境稳态为危重病人提供内环境稳态从从 CRRT 到到 CBP连续肾脏替代疗法连续肾脏替代疗法CRRT连续血液净化连续血液净化CBP原始于肾科原始于肾科推广至推广至 ICU重症重症 ARFARF合并合并MODSMODS合并合并ARF Sepsis, Septic ShockCBP 在在 MOST 中的作用中的作用循环循环稳定血流动力学稳定血流动力学, 减少去甲肾等升压药减少去甲肾等升压药剂量剂量, 纠正低血压纠正低血压呼吸呼吸改善氧合改善氧合, 减少肺渗出减少肺渗出肾脏肾脏清除肌酐清除肌酐, 改善肾灌注改善肾灌注, 增加尿量增加尿量肝脏肝脏清除胆红素等白蛋白结合毒素清除胆红素等白蛋白结合毒素中枢神经系统中枢神经系统降低颅内压降低颅内压, 改善脑灌注改善脑灌注, 清除血氨和神清除血氨和神经毒素经毒素血液净化解毒和肝脏支持脓毒血症治疗液体平衡和心脏支持保护性呼吸支持免疫调节和内皮系统功能修复肾脏支持多脏器功能支持治疗的平台多脏器功能支持治疗的平台内稳态平衡共同体液假说共同体液假说The Common Humoral Hypothesis尿毒症尿毒症Sepsis肝衰竭肝衰竭急性肾衰为起始急性肾衰为起始脓毒血症为起始脓毒血症为起始急性肝衰为起始急性肝衰为起始机体广泛损伤机体广泛损伤多器官功能障碍多器官功能障碍机体广泛损伤机体广泛损伤多器官功能障碍多器官功能障碍机体广泛损伤机体广泛损伤多器官功能障碍多器官功能障碍作用的介质仍不清楚作用的介质仍不清楚尿毒症毒素尿毒症毒素作用的介质仍不清楚作用的介质仍不清楚内毒素内毒素, 细胞因子细胞因子作用的介