药物毒理学 第三讲课件

LOGO药物毒理学 第三讲 2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲第二讲第二讲 2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲血液毒性（血液毒性（hematotoxicity) )v1.1.概念概念 药物对血液的形成和功能的影响药物对血液的形成和功能的影响v2.2.内容内容 对红细胞的毒性作用对红细胞的毒性作用 对白细胞的毒性作用对白细胞的毒性作用 对血小板的毒性作用对血小板的毒性作用 骨髓抑制骨髓抑制 2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲v血细胞的生成血细胞的生成 1. 1.造血器官：骨髓、造血器官：骨髓、 ( (肝、脾）肝、脾） 2. 2.造血过程（图造血过程（图3-13-1、图、图3-23-2）淋巴细胞库多能干细胞库原红细胞 原粒细胞原巨核细胞血小板（200109/L 400109/L）红细胞（4.55.51012/L3.84.61012/L）网织红细胞白细胞（410109/L）从骨髓中释放2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲白细胞吞噬细胞粒细胞中性粒细胞 (95%) （4.3109/L） 嗜酸性粒细胞(4%)（0.2109/L） 嗜碱性粒细胞(1%)（0.07109/L） 单核细胞（血液）巨噬细胞（肝、脾、骨髓）淋巴细胞T细胞（胸腺，细胞免疫）B细胞（骨髓，体液免疫）2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲 2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲白细胞形成同样有赖于各种生长因子的刺激和调白细胞形成同样有赖于各种生长因子的刺激和调节，这些因子也称为造血生长因子节，这些因子也称为造血生长因子( (hematopoietic growth factor, HGF) )，是由淋巴细胞、单核，是由淋巴细胞、单核- -巨噬巨噬细胞、内皮细胞和成纤维母细胞生成并分泌的一类细胞、内皮细胞和成纤维母细胞生成并分泌的一类糖蛋白。由于有些造血生长因子在体外可刺激造血糖蛋白。由于有些造血生长因子在体外可刺激造血细胞生成集落，故又称为集落刺激因子细胞生成集落，故又称为集落刺激因子( (colony stimulating factor, CSF) )2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲、v基本类型：基本类型： 1 1）血红蛋白氧结合的竞争性抑制血红蛋白氧结合的竞争性抑制 2 2）红细胞被破坏过多引起的溶血性贫血）红细胞被破坏过多引起的溶血性贫血v结果：红细胞运输氧功能降低结果：红细胞运输氧功能降低2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲v（一）化学源性低氧症（一）化学源性低氧症 1. 1.一氧化碳中毒一氧化碳中毒 竞争性地抑制竞争性地抑制O O2 2和血红蛋白的结合和血红蛋白的结合 中毒机理是一氧化碳与血红蛋白的亲合力比氧与中毒机理是一氧化碳与血红蛋白的亲合力比氧与血红蛋白的亲合力高血红蛋白的亲合力高200200300300倍，所以一氧化碳极倍，所以一氧化碳极易与血红蛋白结合，形成碳氧血红蛋白，失去携氧易与血红蛋白结合，形成碳氧血红蛋白，失去携氧能力，造成组织窒息。能力，造成组织窒息。 高浓度高浓度COCO可与还原型细胞色素氧化酶的二价铁结可与还原型细胞色素氧化酶的二价铁结合，抑制酶活性，影响细胞呼吸和氧化过程，阻碍合，抑制酶活性，影响细胞呼吸和氧化过程，阻碍氧的利用。氧的利用。、2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲、2.2.高铁血红蛋白血症高铁血红蛋白血症( (Methemoglobinemia，MHb) ) v 2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲v 一些药物能直接氧化血红蛋白使其中的二价铁一些药物能直接氧化血红蛋白使其中的二价铁变成三价铁而转变成正铁血红蛋白。变成三价铁而转变成正铁血红蛋白。v 代表药物：伯氨喹、非那西丁代表药物：伯氨喹、非那西丁v 作用机理（非那西丁）：其代谢产物对氨苯乙醚通过羟化，作用机理（非那西丁）：其代谢产物对氨苯乙醚通过羟化，使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，导致高铁血红蛋白血症，使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白，导致高铁血红蛋白血症，出现发绀等缺氧症状出现发绀等缺氧症状。2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲v3.3.氧化溶血氧化溶血 原因：原因： 1 1）服用）服用“氧化性氧化性”药物如非那西丁药物如非那西丁 2 2）出现）出现异常血红蛋白异常血红蛋白M M或或H H 3 3）有）有G-6-PDG-6-PD缺乏的病人应用某些药物如伯氨喹、缺乏的病人应用某些药物如伯氨喹、磺胺类、亚甲蓝等最终产生硫血红素珠蛋白磺胺类、亚甲蓝等最终产生硫血红素珠蛋白2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲v机制：机制： 葡萄糖葡萄糖6-6-磷酸脱氢酶磷酸脱氢酶(G-6-PD)(G-6-PD)缺乏，红细胞不缺乏，红细胞不能维持足够量还原型谷胱甘肽能维持足够量还原型谷胱甘肽(GSH)(GSH)，所以氧化型，所以氧化型药物得以在红细胞内形成过氧化氢，氧化谷胱甘药物得以在红细胞内形成过氧化氢，氧化谷胱甘肽，使血红蛋白发生氧化及变性，在细胞内沉淀肽，使血红蛋白发生氧化及变性，在细胞内沉淀成海因小体成海因小体( (Heinz bodies) )。2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲v（二）组织毒低氧症（二）组织毒低氧症（histotxic hypoxia) ) 是化学物质间接引起的红细胞毒性。是化学物质间接引起的红细胞毒性。 氰化物和硫化物中毒氰化物和硫化物中毒 机制：氰化物和硫化物通过抑制线粒体血红素机制：氰化物和硫化物通过抑制线粒体血红素氧化酶，阻断细胞进行有氧代谢能量产生。氧化酶，阻断细胞进行有氧代谢能量产生。2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲v1.1.高铁血红蛋白形成剂：亚硝酸钠、甲苯胺蓝等。高铁血红蛋白形成剂：亚硝酸钠、甲苯胺蓝等。高铁高铁HbHb夺取与细胞色素氧化酶结合的氰离子（夺取与细胞色素氧化酶结合的氰离子（CNCN），形成氰化高铁），形成氰化高铁HbHb，使细胞色素氧化酶活性，使细胞色素氧化酶活性恢复。恢复。v2.2.供硫基：供硫基： Na Na2 2S S2 2O O3 3+ CN+ CN SCNSCN+ Na+ Na2 2SOSO3 3v3.3.氰化物络合剂：羟钴胺、氯钴胺，这类药物与氰化物络合剂：羟钴胺、氯钴胺，这类药物与CNCN结合成无毒的氰钴胺。结合成无毒的氰钴胺。氰化物中毒的解毒药物氰化物中毒的解毒药物2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲v（三）药物等对血液的其它毒性（三）药物等对血液的其它毒性 铅中毒铅中毒v机制：铅可抑制亚铁血红蛋白生物合成酶机制：铅可抑制亚铁血红蛋白生物合成酶，影响影响肝脏中血红素合成，从而引起贫血，导致血液中肝脏中血红素合成，从而引起贫血，导致血液中原卟啉积聚。原卟啉积聚。v治疗：通常采用螯合物，如青霉胺、治疗：通常采用螯合物，如青霉胺、EDTAEDTA、二巯、二巯基丙醇等。基丙醇等。2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲v（一）（一）骨髓抑制骨髓抑制( (bone marrow suppression) )v临床症状：血小板计数降低所致的出血；由于贫临床症状：血小板计数降低所致的出血；由于贫血引起疲劳和心血管呼吸系统参数改变，同时对血引起疲劳和心血管呼吸系统参数改变，同时对各种炎症过程敏感性提高各种炎症过程敏感性提高。 血小板减少症血小板减少症1 1）血小板生成减少：骨髓抑制）血小板生成减少：骨髓抑制肿瘤化疗药肿瘤化疗药2 2）血小板破坏增多：免疫介导）血小板破坏增多：免疫介导青霉素、奎尼丁、血小青霉素、奎尼丁、血小板抑制剂板抑制剂 再生障碍性贫血再生障碍性贫血 最初表现皮肤粘膜出血，是继发于血小板减少引起的。最初表现皮肤粘膜出血，是继发于血小板减少引起的。引起药物：氯霉素、苯等引起药物：氯霉素、苯等2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲v粒细胞减少症粒细胞减少症 1 1）对增殖的影响：烷化剂、氯霉素、保泰松）对增殖的影响：烷化剂、氯霉素、保泰松 2 2）对功能的影响：少见，如糖皮质激素）对功能的影响：少见，如糖皮质激素2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲v（二）化学源性白血病（二）化学源性白血病 引起的主要白血病：引起的主要白血病：AMLAML（急性骨髓性白血病（急性骨髓性白血病) )、MDSMDS（骨髓增生异常综合征）（骨髓增生异常综合征） 致白血病物质：烷化剂、苯致白血病物质：烷化剂、苯v可能机制：母体化合物生物转化为活性中间体的可能机制：母体化合物生物转化为活性中间体的活化代谢，骨髓生理功能受干扰，拓扑异构酶抑活化代谢，骨髓生理功能受干扰，拓扑异构酶抑制、制、DNADNA加成物生成，染色体畸变、癌基因活化、加成物生成，染色体畸变、癌基因活化、抑制基因灭活等抑制基因灭活等2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲（二）化学源性白血病（二）化学源性白血病 引起的主要白血病：引起的主要白血病：AMLAML（急性骨髓性白血病）、（急性骨髓性白血病）、 MDSMDS（骨髓增生异常综合征）（骨髓增生异常综合征）v致白血病物质：烷化剂、苯致白血病物质：烷化剂、苯v可能机制：母体化合物生物转化为活性中间体的可能机制：母体化合物生物转化为活性中间体的活化代谢，骨髓生理功能受干扰，拓扑异构酶抑活化代谢，骨髓生理功能受干扰，拓扑异构酶抑制、制、DNADNA加成物生成，染色体畸变、癌基因活化、加成物生成，染色体畸变、癌基因活化、抑制基因灭活等抑制基因灭活等2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲。基本功能：基本功能：1 1）免疫防御功能；）免疫防御功能；2 2）免疫监视功能；）免疫监视功能；3 3）免疫耐受免疫耐受；4 4）免疫调节功能）免疫调节功能组成：如图所示组成：如图所示2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲免疫组织免疫组织B B淋巴细胞淋巴细胞2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲v 2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲（二）（二）2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲 2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲v2 2、B B细胞细胞 骨髓依赖性淋巴细胞骨髓依赖性淋巴细胞 功能：产生抗体、主导体液免疫功能：产生抗体、主导体液免疫v3 3、NKNK细胞：来源于骨髓前体细胞细胞：来源于骨髓前体细胞 功能：非特异性杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞功能：非特异性杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲v类型类型v固有免疫固有免疫 （先天性免疫）（先天性免疫） 体液免疫体液免疫 （humoral immunity）v适应性免疫适应性免疫 （特异性免疫）（特异性免疫） 细胞免疫细胞免疫 （cell-mediated immunity）2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲。l 体液免疫体液免疫 B B细胞活化产生特异性抗体发挥细胞活化产生特异性抗体发挥免疫效应免疫效应l 细胞免疫细胞免疫 特异性特异性T T细胞活化发挥免疫效应细胞活化发挥免疫效应2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲（）2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲稳态稳态免疫抑制免疫抑制免疫增强免疫增强可以导致对疾病可以导致对疾病的易感性增强的易感性增强可以导致免疫介导的疾病可以导致免疫介导的疾病（超敏反应、自身免疫）（超敏反应、自身免疫）无作用无作用 2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲类类型型作用作用类别类别反应性反应性T T细胞细胞相关相关IgIg常见实例常见实例作用部位和表现作用部位和表现速发型速发型T TH H2 2IgEIgE使用多种不同的药物和使用多种不同的药物和诊断试剂、激素及各种诊断试剂、激素及各种亚硫酸盐化学试剂引起亚硫酸盐化学试剂引起过敏反应症状和过敏症过敏反应症状和过敏症胃肠变态反应；寻胃肠变态反应；寻麻疹；特应性皮炎；麻疹；特应性皮炎；哮喘；过敏性休克哮喘；过敏性休克细胞毒细胞毒型型T TH H2 2IgM IgM IgGIgG药物或化学物诱导贫血、药物或化学物诱导贫血、血小板减少症和粒细胞血小板减少症和粒细胞减少症减少症溶血性贫血；输血溶血性贫血；输血反应；血小板减少反应；血小板减少症和粒细胞减少症症和粒细胞减少症免疫复免疫复合物型合物型T TH H2 2IgM IgM IgGIgG血清疾病综合征血清疾病综合征红斑狼疮；肾小球红斑狼疮；肾小球肾炎；类风湿性关肾炎；类风湿性关节炎节炎迟发型迟发型T TH H1 T1 TD D使用某些药物或暴露于使用某些药物或暴露于化学物后出现的接触性化学物后出现的接触性皮炎皮炎接触性皮炎；抑制接触性皮炎；抑制排斥反应排斥反应表表4 41 1 各型超敏反应的生物学特点各型超敏反应的生物学特点2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲三、检测免疫毒性的临床试验三、检测免疫毒性的临床试验（clinical tests detecting immunotoxicity）2022-4-23药物毒理学药物毒理学 第三第三讲讲LOGO药物毒理学 第三讲此课件下载可自行编辑修改，供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！