生物学体液免疫应答网络实用教案

体液体液(ty)免疫应答免疫应答(humoral immunity) 成熟成熟B细胞遭遇特异性抗原，则发生细胞遭遇特异性抗原，则发生活化、增殖，并分化为浆细胞，通过产生和活化、增殖，并分化为浆细胞，通过产生和分泌抗体发挥清除分泌抗体发挥清除(qngch)病原体的作用。病原体的作用。由于抗体（存在于体液中）是由于抗体（存在于体液中）是B细胞应答的细胞应答的主要效应分子，故将此类应答称为体液免疫主要效应分子，故将此类应答称为体液免疫应答。应答。第1页/共66页第一页，共66页。抗体应答抗体应答(yngd)的类型的类型胸腺依赖性抗原胸腺依赖性抗原(kngyun)（TD-Ag）应答）应答（蛋白抗原（蛋白抗原(kngyun)）非胸腺依赖性抗原非胸腺依赖性抗原(kngyun)（TI-Ag)应答应答 （糖和糖脂类抗原（糖和糖脂类抗原(kngyun)）第2页/共66页第二页，共66页。* 概念概念* B细胞细胞(xbo)对对TD-Ag的应答的应答* B细胞细胞(xbo)对对TI-Ag的应答的应答主主 要要 内内 容容第3页/共66页第三页，共66页。Th细细胞胞(xbo)和和B 细细胞胞(xbo)间间相相互互作作用用第4页/共66页第四页，共66页。* B细胞对细胞对TD抗原的识别抗原的识别* B细胞活化、增殖和分化细胞活化、增殖和分化(fnhu)* 体液免疫应答的一般规律体液免疫应答的一般规律* B细胞应答的效应细胞应答的效应B细胞细胞(xbo)对对TD-Ag的应的应答答第5页/共66页第五页，共66页。 B细胞对抗原的识别：细胞对抗原的识别： - 单识别单识别: BCR 直接识别直接识别 天然抗原的天然抗原的B表位，表位，不受不受MHC 的限制；的限制； - 共受体共受体: CD19/CD21/CD81 复合物结合复合物结合(jih)抗原表面的抗原表面的C3d，BCR结合结合(jih)抗抗原表位；原表位； - Iga 和和Igb 传递信号。传递信号。 B细胞对抗原的处理和提呈细胞对抗原的处理和提呈: - BCR摄取抗原，摄取抗原，B细胞表达细胞表达CD40； - 将抗原降解成肽；将抗原降解成肽； - 抗原肽与抗原肽与MHC II类分子结合类分子结合(jih)； - 将抗原肽将抗原肽/MHC II复合物表达到细胞表面，复合物表达到细胞表面，提呈给提呈给Th细胞。细胞。第6页/共66页第六页，共66页。BCR recognizes directly B cell epitope(single recognition)第7页/共66页第七页，共66页。Co-receptor:-CD19/CD21/CD81 complexRecognition of antigen:- BCR binds epitope on pathogen- CD21 binds C3d on pathogen- antigen-C3d cross link BCR and coreceptor- Iga and Igb deliver signal第8页/共66页第八页，共66页。BCR识别抗原对识别抗原对B细胞激活细胞激活(j hu)的作用的作用B Cells (BCR)Take Up Antigen into B Cells (BCR)Take Up Antigen into Vesicles and Present Peptide Vesicles and Present Peptide Fragments from ProteinsFragments from Proteinsin MHCin MHC- -IIII信号(xnho)1* B细胞细胞(xbo)特异性结合抗原，向特异性结合抗原，向B细胞细胞(xbo)传递抗原刺激信号；传递抗原刺激信号；* 通过通过BCR摄取抗原，并将抗原降解为肽段，形成抗原肽摄取抗原，并将抗原降解为肽段，形成抗原肽-MHC-II类分子复类分子复 合物，供抗原特异性合物，供抗原特异性Th细胞细胞(xbo)识别；识别；第9页/共66页第九页，共66页。 B细胞对抗原的识别细胞对抗原的识别(shbi)： - 单识别单识别(shbi): BCR 直接识别直接识别(shbi) 天然抗原的天然抗原的B表位，不受表位，不受MHC 的限制；的限制； - 共受体共受体: CD19/CD21/CD81 复合物结合复合物结合抗原表面的抗原表面的C3d，BCR结合抗原表位；结合抗原表位； - Iga 和和Igb 传递信号。传递信号。 B细胞对抗原的处理和提呈细胞对抗原的处理和提呈: - BCR摄取抗原，摄取抗原，B细胞表达细胞表达CD40； - 将抗原降解成肽；将抗原降解成肽； - 抗原肽与抗原肽与MHC II类分子结合；类分子结合； - 将抗原肽将抗原肽/MHC II复合物表达到细胞表面，复合物表达到细胞表面，提呈给提呈给Th细胞。细胞。第10页/共66页第十页，共66页。* B细胞对细胞对TD抗原的识别抗原的识别* B细胞活化、增殖和分化细胞活化、增殖和分化* 体液免疫应答的一般体液免疫应答的一般(ybn)规律规律* B细胞应答的效应细胞应答的效应B细胞细胞(xbo)对对TD-Ag的的应答应答第11页/共66页第十一页，共66页。B 细细 胞胞 活活 化化（一）活化信号（一）活化信号1 (抗原识别信号抗原识别信号) * BCR特异性结合抗原的特异性结合抗原的B细胞表位；细胞表位； *共受体：共受体：CD21/CD19/CD81识别抗原分子上的识别抗原分子上的C3d； * Ig/Ig：信号转导；：信号转导；（二）活化信号（二）活化信号2 (共刺激信号共刺激信号) *初始初始Th的激活：的激活：APC（DC)向初始向初始CD4T细胞提供细胞提供双信号及双信号及CK， 使之活化增殖使之活化增殖(zngzh)分化成效应分化成效应Th细胞；细胞； * B细胞递呈抗原：细胞递呈抗原：B细胞通过细胞通过BCR摄取抗原，处摄取抗原，处理成肽，与理成肽，与MHC II 分子结合成复合物，递呈给抗原特异性分子结合成复合物，递呈给抗原特异性Th细胞；细胞； * 效应效应Th细胞与细胞与B细胞的特异性结合：细胞的特异性结合：Th细胞的细胞的TCR识别识别B细胞递细胞递 呈的抗原，呈的抗原，Th-B细胞特异性结合；细胞特异性结合； *共刺激信号：活化共刺激信号：活化Th细胞的细胞的CD40L与与B细胞的细胞的CD40结合，向结合，向B 细胞提供共刺激信号；细胞提供共刺激信号；（三）细胞因子（三）细胞因子 IL-1/APC、 IL-4/Th促进促进B细胞活化。细胞活化。第12页/共66页第十二页，共66页。BB2. Binding and internalisation via cellsurface Ig induces the expressionof CD403. Antigen enters exogenous antigenprocessing pathway and is degraded4. Peptide fragments of antigen are loadedonto MHC molecules intracellularly.MHC/peptide complexes are thenexpressed at the cell surfaceFate of Antigens Internalised by B cells1. Capture by BCR maximisesuptake of a single antigen第13页/共66页第十三页，共66页。H. HogenEsch, 2009Activation of nave B cells in paracortex第14页/共66页第十四页，共66页。YYYBSignal 1antigen & antigenreceptorTh1. T cell antigen receptor2. Co-receptor (CD4)3.CD40 LigandThSignal 2 - T cell helpT cells can only help the B cells that present anigen to them第15页/共66页第十五页，共66页。联合(linh)识别 （Linked recognition）CD28 B7.1/2SIGNAL 2DCThProcessingSIGNAL 1naiveCD40L CD40BThProcessingeffectorIL-4, IL-5第16页/共66页第十六页，共66页。Linked recognition used to design TI antigen vaccine helps to ensure self tolerance. helps to design vaccines.第17页/共66页第十七页，共66页。T cell help - Signal 2 YYYBThSignal 2Signal 1CytokinesCytokinesIL-4IL-5IL-6IFN-gTGF-b- activated B cell expresses cytokine receptors. - receives cytokines released by Th cell, inducing activation, proliferation and differentiation.第18页/共66页第十八页，共66页。第19页/共66页第十九页，共66页。Cytokines promoting B cell activation, proliferation and differentiation第20页/共66页第二十页，共66页。B 细细 胞胞 活活 化化（一）活化信号（一）活化信号1 (抗原识别信号抗原识别信号) * BCR特异性结合抗原的特异性结合抗原的B细胞表位；细胞表位； *共受体：共受体：CD21/CD19/CD81识别抗原分子上的识别抗原分子上的C3d； * Ig/Ig：信号转导；：信号转导；（二）活化信号（二）活化信号2 (共刺激信号共刺激信号) *初始初始Th的激活：的激活：APC（DC)向初始向初始CD4T细胞提供细胞提供双信号及双信号及CK， 使之活化增殖使之活化增殖(zngzh)分化成效应分化成效应Th细胞；细胞； * B细胞递呈抗原：细胞递呈抗原：B细胞通过细胞通过BCR摄取抗原，处摄取抗原，处理成肽，与理成肽，与MHC II 分子结合成复合物，递呈给抗原特异性分子结合成复合物，递呈给抗原特异性Th细胞；细胞； * 效应效应Th细胞与细胞与B细胞的特异性结合：细胞的特异性结合：Th细胞的细胞的TCR识别识别B细胞递细胞递 呈的抗原，呈的抗原，Th-B细胞特异性结合；细胞特异性结合； *共刺激信号：活化共刺激信号：活化Th细胞的细胞的CD40L与与B细胞的细胞的CD40结合，向结合，向B 细胞提供共刺激信号；细胞提供共刺激信号；（三）细胞因子（三）细胞因子 IL-1/APC、 IL-4/Th促进促进B细胞活化。细胞活化。第21页/共66页第二十一页，共66页。B细胞的增殖细胞的增殖(zngzh)、分化分化活化活化(huhu)B细胞表达多种细胞表达多种CKR 接受接受Th细胞分泌的细胞分泌的CK IL-2,IL- 4,IL- 5促进促进B细胞增殖，细胞增殖， IL-4,IL- 6,IFN-g促进促进B细胞分化。细胞分化。 第22页/共66页第二十二页，共66页。H. HogenEsch, 2009Fate of activated B cells第23页/共66页第二十三页，共66页。Germinal center in a lymph node 第24页/共66页第二十四页，共66页。* 体细胞高频突变与体细胞高频突变与Ig亲和力成熟。亲和力成熟。* 抗体类别抗体类别(libi)转换：转换：V区不变，仅重链类别区不变，仅重链类别(libi)（恒（恒 定区发生改变）。定区发生改变）。* 抗原受体编辑：自身反应抗原受体编辑：自身反应B细胞发生细胞发生Ig基基 因重排，使因重排，使BCR被修正为针对非自身抗原。被修正为针对非自身抗原。* 产生浆细胞和记忆产生浆细胞和记忆B细胞。细胞。 B细胞在生发中心细胞在生发中心(zhngxn)的分的分化成熟化成熟第25页/共66页第二十五页，共66页。Somatic mutation in Ig v genes第26页/共66页第二十六页，共66页。Control of Affinity & Affinity MaturationFive B cell antigenreceptors - all specificfor , but withdifferent affinities.Affinitieschange due tosomatichypermutationof Ig genes in the germinal centreBBBBBOnly this cell, that has a high affinity for antigen can express CD40.Only this cell can receive signal 2Only this cell is rescued from apoptosisThe cells with lower affinity receptors die of apoptosis by neglect 第27页/共66页第二十七页，共66页。Follicular Dendritic Cells in Germinal CenterFiliform dendritesBead formation on dendritesRadiolabelled antigen on the surface of FDC without internalisation for very long periods第28页/共66页第二十八页，共66页。Association of antigen with FDCin the form of an immune complex with C3b and antibodies attachedAntigen enters the folliclesComplement receptor 3Ig Fc receptorFDC surfaceThe filiform dendrites of FDC develop beads coated with a thin layer of immune complexesThe Immune complexes bind to Fc and complement receptors on the FDC dendrites第29页/共66页第二十九页，共66页。Somatic hypermutationSelectionAffinity maturation第30页/共66页第三十页，共66页。第31页/共66页第三十一页，共66页。Mechanisms of heavy chain isotype switching 第32页/共66页第三十二页，共66页。Cytokines and antibody isotype switchIgM antibodies are produced firstly in an immune response followed by a switch to IgG, IgA or IgE. The class switch depends on : (1) Interaction of CD40L on Th with CD40 on B cell; (2) The cytokines produced by Th cells. ThCD40LCD40第33页/共66页第三十三页，共66页。TDTD抗原抗原(kngy(kngyun)un)BCRBCR识别识别(shbi)(shbi)抗原抗原B B细胞表位细胞表位 B/Th B/Th间相互作用间相互作用CD40/CD40LCD40/CD40L等结合等结合(jih)(jih)分泌分泌IL-2IL-2、IL-4IL-4、IL-5IL-5、IL-6IL-6记忆B cellB cell浆细胞（晚期）IgG抗体活化信号活化信号1 1活化信号活化信号2 2B细胞对细胞对TD抗原的初次应答抗原的初次应答APCAPC摄取处理提呈抗原摄取处理提呈抗原ThTh活化增殖分化活化增殖分化TCR识别肽/MHCIIB7-CD28IL-1B B细胞活化增殖分化细胞活化增殖分化在生发中心分化成熟在生发中心分化成熟（早期）IgM浆细胞（2周死亡）（进入淋巴细胞再循环）（骨髓）第34页/共66页第三十四页，共66页。* B细胞对细胞对TD抗原的识别抗原的识别(shbi)* B细胞活化、增殖和分化细胞活化、增殖和分化* 体液免疫应答的一般规律体液免疫应答的一般规律* B细胞应答的效应细胞应答的效应B细胞细胞(xbo)对对TD-Ag的应答的应答第35页/共66页第三十五页，共66页。病原体初次侵入机体所引发的应答病原体初次侵入机体所引发的应答(yngd)。初次体液免疫应答初次体液免疫应答(yngd)特征：特征： - 须经一定的潜伏期才能在血液中出现抗体；须经一定的潜伏期才能在血液中出现抗体； - 产生抗体以产生抗体以IgM类为主；类为主； - 抗体总量较低；抗体总量较低； - 抗体亲和力较低。抗体亲和力较低。初次初次(ch c)(ch c)免疫应答免疫应答（Primary immune responsePrimary immune response）第36页/共66页第三十六页，共66页。抗体产生(chnshng)的四个阶段潜伏期潜伏期对数对数(du sh)生生长期长期平台平台(pngti)期期下降期下降期第37页/共66页第三十七页，共66页。同一抗原再次侵入机体，记忆性淋巴细胞可迅同一抗原再次侵入机体，记忆性淋巴细胞可迅 速、高效、特异地产生应答，此即再次免疫应答，速、高效、特异地产生应答，此即再次免疫应答，也称免疫记忆。也称免疫记忆。 再次免疫应答的特征：再次免疫应答的特征： - 记忆性淋巴细胞（记忆性淋巴细胞（Bm与与Tm)介导再次应答；介导再次应答； - 应答灵敏度高应答灵敏度高: 激活免疫应答的抗原量明显减激活免疫应答的抗原量明显减少；少； - 应答速度应答速度(sd)快快, 潜伏期明显缩短；潜伏期明显缩短； - 应答强度大应答强度大: 抗体产量高抗体产量高,维持时间长；维持时间长； - 抗体以抗体以IgG为主，亲和力高。为主，亲和力高。再次再次(zi c)(zi c)免疫应答免疫应答（secondary immune responsesecondary immune response）第38页/共66页第三十八页，共66页。第39页/共66页第三十九页，共66页。Memory B cells present antigen to T cell第40页/共66页第四十页，共66页。Bidirectional T cell -B cell interaction第41页/共66页第四十一页，共66页。再次应答抗体再次应答抗体(kngt)产生的量与亲产生的量与亲和力和力第42页/共66页第四十二页，共66页。初次应答和再次(zi c)应答抗体抗体(kngt)浓度浓度时间时间(shjin)（天）（天）103总抗体量总抗体量潜伏期潜伏期IgGIgM初次抗原刺激初次抗原刺激再次抗原刺激再次抗原刺激潜伏期潜伏期第43页/共66页第四十三页，共66页。 DC、M 初次应答初次应答特特 性性再次应答再次应答 B细胞细胞(xbo)APC抗原浓度抗原浓度抗体生成抗体生成 潜伏期潜伏期 高峰浓度高峰浓度 维持时间维持时间 Ig类别类别 亲和力亲和力 无关抗体无关抗体 高高 低低 5-10天天 较低较低 短短 主要为主要为IgM 低低 多多 2-5天天 较高较高 长长 IgG、A 高高 少少 初次应答初次应答(yngd) 和再次应答和再次应答(yngd)的异同的异同第44页/共66页第四十四页，共66页。同一抗原再次侵入机体，记忆性淋巴细胞可迅同一抗原再次侵入机体，记忆性淋巴细胞可迅 速、高效、特异地产生应答，此即再次免疫速、高效、特异地产生应答，此即再次免疫(miny)应答，也称免疫应答，也称免疫(miny)记忆。记忆。 再次免疫再次免疫(miny)应答的特征：应答的特征： - 记忆性淋巴细胞（记忆性淋巴细胞（Bm与与Tm)介导再次应答；介导再次应答； - 应答灵敏度高应答灵敏度高: 激活免疫激活免疫(miny)应答的抗应答的抗原量明显减少；原量明显减少； - 应答速度快应答速度快, 潜伏期明显缩短；潜伏期明显缩短； - 应答强度大应答强度大: 抗体产量高抗体产量高,维持时间长；维持时间长； - 抗体以抗体以IgG为主，亲和力高。为主，亲和力高。再次免疫再次免疫(miny)(miny)应答应答（secondary immune responsesecondary immune response）第45页/共66页第四十五页，共66页。* B细胞对细胞对TD抗原的识别抗原的识别* B细胞活化、增殖和分化细胞活化、增殖和分化* 体液免疫应答的一般规律体液免疫应答的一般规律(gul)* B细胞应答的效应细胞应答的效应B细胞细胞(xbo)对对TD-Ag的应的应答答第46页/共66页第四十六页，共66页。YYImmune effector mechanisms against extracellular pathogens & toxins(1) NEUTRALISATIONYToxin releaseblockedPreventstoxicityNEUTRALISING ANTIBODIESAdhesion tohost cells blockedPreventsinvasionBacteriumYToxin第47页/共66页第四十七页，共66页。H. HogenEsch, 2009Neutralization of viruses and bacteria第48页/共66页第四十八页，共66页。Fc receptorbindingEffector mechanisms against extracellular pathogens(2) OPSONISATIONOPSONISATIONPhagocytosisBacteria in extracellular spaceAb+第49页/共66页第四十九页，共66页。调理调理(tio l)作用作用第50页/共66页第五十页，共66页。Effector mechanisms against extracellular pathogensCOMPLEMENT ActivationBacteria in plasmaAb & COMPLEMENT+PhagocytosisbindingComplement &Fc receptorLysisOpsonisation第51页/共66页第五十一页，共66页。第52页/共66页第五十二页，共66页。ADCC作用作用(zuyng)第53页/共66页第五十三页，共66页。Effector cells of ADCC第54页/共66页第五十四页，共66页。IgA against adhesins第55页/共66页第五十五页，共66页。*中和作用：中和细菌、毒素、病毒中和作用：中和细菌、毒素、病毒* 调理作用：调理作用：IgG和和IgA包被抗原，包被抗原， 吞噬吞噬* 激活激活(j hu)补体：补体：IgG/IgM-IC，激活，激活(j hu)经典途径经典途径 - CDC - 调理作用调理作用 - 引起炎症引起炎症* ADCC：NK、M、NC、EC* 分泌型分泌型IgA局部抗感染局部抗感染* 免疫损伤作用免疫损伤作用: - 超敏反应超敏反应 -自身免疫病自身免疫病 - 移植排斥反应：移植排斥反应： 预存抗体引起超急排斥反应预存抗体引起超急排斥反应B细胞应答细胞应答(yngd)的效应的效应第56页/共66页第五十六页，共66页。* 概念概念* B细胞细胞(xbo)对对TD-Ag的应答的应答* B细胞细胞(xbo)对对TI-Ag的应答的应答主要主要(zhyo)内容内容第57页/共66页第五十七页，共66页。1212CD40/CD40LB1 cellB2 cellTh2 cellTI-1 antigenTD antigenCD4第58页/共66页第五十八页，共66页。第59页/共66页第五十九页，共66页。LPSLPS bindingproteinCD14B CellBacterial Lipopolysaccharides, (TI-1 antigens), bind to host LPS binding protein in plasmaLPS/LPSBP is captured by CD14on the B cell surfaceTLR 4Toll - like receptor 4 (TLR4) interactswith the CD14/LPS/LPSBP complexActivation of B cellT Independent Antigens (TI-1)第60页/共66页第六十页，共66页。YYYYYYBBBBBBYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYYT Independent Antigens (TI-1 e.g. LPS)Six different B cells will require 6 different antigens to activate themAt high dose TI-1 antigens (like LPS) will POLYCLONALLY ACTIVATE all of the B cells irrespective of their specificity. TI-1 antigens are called MITOGENSLPS complexes with CD14, LPSBP & TLR4第61页/共66页第六十一页，共66页。TI-2 antigensOnly activate mature B1 cells.第62页/共66页第六十二页，共66页。* TI-1抗 原 激 活 成 熟抗 原 激 活 成 熟 (chngsh)和 非 成 熟和 非 成 熟(chngsh)B细胞细胞 - 高浓度高浓度TI-1Ag多克隆激活多克隆激活B细胞细胞 - 低浓度低浓度TI-1Ag特异性激活特异性激活B细胞细胞 * TI-2抗原直接激活成熟抗原直接激活成熟(chngsh)的的B1细胞细胞 - 其重复决定基与多个其重复决定基与多个BCR结合结合, BCR交联交联,产产生生IgMB B细胞对细胞对TITI抗原的免疫抗原的免疫(miny)(miny)应答应答无须无须Th辅助，无免疫辅助，无免疫(miny)记忆，发生记忆，发生时间早。时间早。第63页/共66页第六十三页，共66页。小小 结结 B细胞活化细胞活化: - 抗原识别信号：抗原识别信号：BCR单识别单识别, 抗原抗原-C3d复合物交联复合物交联BCR和共受体，和共受体， Iga 和和Igb传递信号；传递信号； - 共刺激共刺激(cj)信号信号: CD40/B细胞与细胞与CD40L/Th细胞结合；细胞结合； - 细胞因子：细胞因子：Th细胞产生。细胞产生。 Th 细胞仅帮助向其提呈特异性抗原的细胞仅帮助向其提呈特异性抗原的B细胞，提供细胞，提供CD40L和细胞因子。和细胞因子。 在生发中心在生发中心B细胞经历体细胞高频突变和阳性选择，导致抗体亲和力成熟细胞经历体细胞高频突变和阳性选择，导致抗体亲和力成熟 、抗体类型转换、抗原受体编辑、产生浆细胞和记忆抗体类型转换、抗原受体编辑、产生浆细胞和记忆B细胞。细胞。非胸腺依赖性免疫应答非胸腺依赖性免疫应答: 无需无需T细胞辅助，无细胞辅助，无MHC限制性，无免疫记忆，无限制性，无免疫记忆，无应答改善。应答改善。 体液免疫效应体液免疫效应: 中和作用，调理作用，激活补体，中和作用，调理作用，激活补体，ADCC效应和黏膜局部免效应和黏膜局部免疫应答。疫应答。 第64页/共66页第六十四页，共66页。思思 考考 题题 简述B细胞对TD-Ag的初次免疫应答过程。 简述参与初次体液免疫应答的细胞因子。 简述参与T-B细胞相互作用的黏附分子(fnz)及其功能。第65页/共66页第六十五页，共66页。感谢您的观看(gunkn)！第66页/共66页第六十六页，共66页。