HBV相关肝癌高危人群的治疗指征及其意义

由于不论何种病因，老年慢性乙型肝炎（CHB）或肝硬化较多发生肝细胞癌（HCC）。然而，新近资料显示，仅19的CHB患者接受过抗病毒治疗，提示目前推荐的CHB治疗指征14可能存在一定的局限性、并因此可能使部分HCC患者失去早期干预机会。为此，有学者提出对CHB后HCC的高危人群予较积极的抗病毒治疗和预防干预，以期减少和延缓HCC的发生，进而提高患者生存率。本文就CHB抗病毒治疗指征及其争议、预防干预策略方面作一综述。1 目前CHB的现状和治疗面临的问题11 高发病率 全球约35亿人感染了HBV5。我国总体人群HBV流行率5763%，HBV无症状携带者(ASC) 约 12亿，CHB患者约3 000万例。12 巨大病损 男性慢性HBV感染发生HCC的危险性为非HBV感染人群的102倍 6。因此对患者而言，HCC使患者因病失能并造成潜在寿命损失；对社会而言，HCC造成了潜在工作损失和巨大疾病负担。13 治疗现状 我国CHB患者中，病毒活跃与病情活动密切相关的人数巨大，而已经采用抗病毒治疗者还不到1/4。14 一级、二级预防干预缺陷 （1）指南要求对HBV DNA复制活跃（HBeAg阴性CHB患者的HBV DNA104 cp/ml、HBeAg阳性CHB患者HBV DNA105 cp/ml）但ALT2（倍）正常上限（ULN）者做肝活检5，这可能使拒绝肝活检或存在取样误差7，8者失去早期干预机会，提示CHB一级预防或许存在缺陷。（2）目前认为ALT5ULN者一般不需保肝、抗肝脏炎症治疗，这可能使部分患者失去干预CHB进展的机会，并因此进展为HCC，提示CHB二级预防或许存在缺陷。2 关于CHB治疗指征与原则的争议21 正方观点 以Lok为代表的学者认为 9，（1）对HBV DNA复制活跃者：无论是干扰素（IFN）或核苷类药物，均以ALT升高作为抗病毒治疗指征；若ALT持续正常或2ULN，现有的抗病毒治疗无明显效果，因此一般不将其作为抗病毒治疗对象，除非有明显组织学病变（肝组织学检查显示Knodell HAI 4，或G2炎症坏死者）4。（2）对HBV DNA复制不活跃者需医学监测 4。22 正方论据221 ALT升高反映肝细胞损伤，意味着体内发生免疫清除过程，提示患者对HBV存在一定的免疫，有可能对抗病毒治疗产生较好应答。因此ALT被用来筛选有可能从抗病毒治疗中获益的病例10。222 对HBV DNA复制活跃、ALT正常者进行抗病毒治疗无益 因为（1）此时HBV常不引起明显肝损害；（2）欧美1，2指南的观点是基于以下假设：只有当HBeAg阳性、HBV DNA105cp/ml和ALT2ULN时，病程才会(或较可能)进展；此时宿主对HBV处于免疫耐受状态，对IFN和核苷类似物应答很差，难以有效获得病毒抑制和HBeAg/HBeAb血清学转换。Perrillo等发现，ALT5ULN者治疗后HBeAg转阴或发生血清转换的比例最高11。223 对ASC进行抗病毒治疗的弊端 （1）ASC的肝脏一般无明显炎症，肝功能也多正常，HBV和肝脏“和平共处”。但应用抗病毒药后，可能打破该平衡，使ASC成为CHB患者，这在很大程度上可称为药物性肝损害。（2）长期应用核苷类药物后诱导HBV变异的后果有： 耐药； 机体对变异株的识别而激发免疫清除反应导致肝损伤； 所形成的HBeAg阴性CHB使治疗更困难。224 肝硬化累积发生率与HBV DNA载量成正比10 HBV DNA103 cp/ml时肝硬化发生危险已经出现；与HBV DNA300 cp/ml者相比，HBV DNA为104105cp/ml者的肝硬化发生危险增加25倍，HBV DNA106cp/ml者的肝硬化发生危险增加近10倍。有学者认为这意味着存在某种所谓“相对安全”的病毒血症水平，支持根据HBV DNA界值来甄别需要抗病毒治疗者9。23 反方观点231 指南14的瑕疵 （1）指南制订过程耗时长，其内容常不能及时更新；（2）指南并非总能获得足够证据以应对所有问题，即使能够设计相关研究，也需经数年才能获得数据。232 指南对抗病毒治疗的限制因素较多13 使那些有可能从最新抗病毒策略中获益者被拒绝治疗9，以致于专家呼吁不应受指南限制12。以Dieterich为代表的学者认为9，12：（1）抗病毒治疗最大的生物学收益是HBV完全抑制后对肝损害及HCC的预防效应，因此只要HBsAg（+）、有HBV DNA复制，不论HBV DNA及ALT水平如何，均倾向于抗病毒治疗，尽早完全抑制HBV，而不是消极等待病毒滴度升高、肝功能损害甚至失代偿、HCC发生后再给予治疗；（2）ALT水平升高的程度并不总能反映疾病的严重程度，不能预测患者对治疗的应答情况。因此，医师不能因患者的ATL正常而不对其进行治疗1315。24 反方论据241 将ALT升高作为评估是否抗病毒治疗的指标有其限制性 （1）HBeAg自动消失过程中、脂肪性肝炎、自身免疫、某些遗传代谢性疾病、合并其他病毒感染、酒精、药物及尚不清楚的生物和理化因素均可致ALT升高5，10。（2）目前ALT的ULN是1955年启用的10，许多专家对此存有异议，因该ULN的参照人群中含丙肝、脂肪肝等患者5，10。美国肝病研究协会（AASLD）认为5，应将ALT 30 U/L(男)、19 U/L(女)定为健康临界值。因此，观察到的少数“ALT长期正常，抗病毒治疗有效”者，实质上可能有一部分属于ALT异常者。（3）ALT水平与肝病进展程度有时并不一致，如 约20%30%的ASC其肝脏存在中度甚至重度坏死性炎症； CHB患者的ALT升高率常不超过70%16，多数亚洲HBV感染者ALT正常，其中1/3以上为CHB10； ALT正常者发生HCC不罕见，已发生HCC者在病史中不一定有ALT升高16。显然，如果单纯以ALT升高作为治疗指征，这部分病例会失去治疗机会16。（4）对ASC进行抗病毒治疗，可能打破其免疫耐受并伴随不彻底的免疫清除17。（5）更强效抗病毒药物在ALT正常患者中有很好疗效10。（6）REVEAL研究表明10，HBV DNA水平高与HCC发生危险增高密切相关，无论ALT正常与否。HCC的发生一方面是经过肝组织学改变(炎症、坏死、纤维化直至肝硬化)，最终导致肝衰竭死亡或发生HCC；另一方面则是通过病毒基因向宿主染色体整合、病毒变异、HBxAg的反式激活等激活癌基因和/或抑制抑癌基因表达，使患者不经肝炎活动或肝硬化而直接发生HCC，即HBV可以在肝脏长期保持“沉默”的情况下引起HCC。这就提示我们，必须高度重视HBV在体内持续复制直接影响预后的问题，任何抑制病毒复制，即使不能完全清除病毒但可以降低其载量的治疗措施，就可能使患者受益。242 将HBV DNA复制水平作为评估是否抗病毒治疗指标的局限性 （1）Dieterich认为12，目前并无一种指标能可靠预测哪类HBV感染者会出现HCC，也不能判断何时发生这些后果。更直接地说，不能认为HBV DNA低水平(小于104105 ml-1)者一定不会出现HBV相关的HCC。只要体内能检测到HBV DNA，尽管其水平较低、ALT正常，也应给予适当的抗病毒治疗，以使发生HCC的可能性减至最小。（2）免疫逃避期患者的HBV DNA平均水平较低(104105cp/ml)，但存在ALT持续波动。这类病人往往由于前C区或核心启动子区突变导致病毒不分泌HBeAg，称为HBeAg阴性CHB。这类疾病的自发缓解率低，肝病进展更加严重9。3 结论 目前推荐的CHB的治疗指征有其局限性，使HBV相关HCC高危人群因未获得早期干预机会而增加了其寿命损失。4 对策41 预防干预原则 对HCC的高危人群及早识别，并对其采取抗病毒治疗（一级预防），以期预防或延缓HCC的发生。42 及早识别HCC的风险因素和高危人群421 HCC的风险因素 单变量分析中，男性、年龄40岁、嗜酒、黄曲霉毒素、有肝癌家族史（在同样遗传背景下，HBV 病毒载量更为重要4，18、失代偿性肝硬化、持续肝脏炎症、持续HBeAg 阳性、HBV DNA 持续105cp/ml、曾有e抗体向e抗原转换史、C区启动子突变、感染的HBV基因型为C型、合并HCV 或HDV 感染等均与HCC相关1，2，4，19；多变量分析中，临床肝硬化是HCC最强的预测因子20。422 HCC的高危人群。4221 感染HBV C基因型的患者 （1）感染了HBV C基因型的患者发展为HCC的风险比感染了HBV B基因型的患者更大，这可能与区启动子突变率增加、肝病更有侵袭性和HBeAg血清转阴延迟等多因素有关21；（2）台湾一项研究表明20，B型病毒感染和50岁患者较早发生肝癌显著相关，而C型病毒感染则和50岁患者肝癌的发病显著相关。4222 HBsAg和HBeAg同时阳性者 其HCC发生率显著高于单纯HBsAg阳性者4，22，HBeAg本身可使HCC的发生危险升高60倍22。4223 HBV DNA高负荷患者 一项研究结果显示10，（1）HBV DNA104cp/ml者，发生HCC的危险已经显著高于对照组，提示即使低水平的HBV DNA也能增加HCC的发生危险；（2）基线HBV DNA水平越高，HCC累积发生率就越高；（3）HBV DNA持续处于高水平的患者，发生HCC的危险更高。4224 宿主因素 （1）6岁以前受感染的人群中，约25% 在成年时将发展成肝硬化和HCC4，23；（2）同是HBV DNA高水平，一名年轻女性出现HBeAg血清学转换并且病情持续缓和发生HCC的危险性显然不同于一名中年男性肝炎反复发作而HBeAg仍为阳性9。从理论和经验看，后者需要抗病毒治疗的必要性远远高于前者。43 对HCC高危人群给予一级预防干预431 定期监测 定期监测HCC标志物，如血清AFP、L岩藻糖苷酶、异常凝血酶原、谷氨酰转肽酶同工酶等。每6个月筛查一次，所发现的肝癌3/4以上为亚临床肝癌24。432 一级预防干预 （1）对50岁B型病毒感染患者和50岁C型病毒感染患者，一旦出现HBV DNA持续104cp/ml，尤其是有肝癌家族史的40岁的男性，和/或HBsAg和HBeAg均阳性者，无论ALT升高与否，应考虑予抗病毒治疗。参考文献：1 金倩;氯地酊联合激光治疗痤疮158例疗效观察J;广东医学;1997年10期 2 董新亭,李卫莉,张随学;自拟粉刺消治疗痤疮126例J;中国中医药科技;1999年06期 3 查旭山,陈修飏;寻常痤疮治疗体会J;江西中医药; 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