主动靶向制剂

会计学1主动靶向制剂主动靶向制剂第1页/共60页 传统的肿瘤药物治疗中，药物进入体内系统循环后迅速分布到全身各组织、器官，只有少量药物随机到达肿瘤组织。要提高肿瘤组织中的药物浓度，必须提高全身给药剂量，从而使药物的毒副作用急剧增加。靶向药物则通过与肿瘤组织、肿瘤细胞的特定结构和靶点识别，特异性的作用来完成或放大药效作用，所以具有特异性的肿瘤杀伤效果，同时还可以避免药物作用于其他组织可能造成的毒副作用。第2页/共60页具有靶向作用的“药物”n 小分子药物n 单克隆抗体n 药物载体制剂 最终都要实现药物在肿瘤组织中的富集和释放。第3页/共60页如果一个药物并不具有分子靶向特性，但却能依靠其制剂材料及结构的设计实现分子的靶向效果，这一药物制剂就符合药剂学研究中的靶向制剂的定义。一. 靶向制剂的靶向制剂的含义： 靶向给药系统靶向给药系统（ targeted drug delivery system，TDDS），能选择性地将药物定位或富集在靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的药物载体系统。 第4页/共60页1. 按靶标不同：一级靶向制剂：到达特定的靶组织或靶器官；二级：指到达特定的细胞；三级：指到达细胞内特定的部位二. 分类第5页/共60页2. 从方法上(1) 被动靶向制剂(passive tageting preparation)n即自然靶向制剂，进入人体的载药微粒被巨噬细胞作为外来异物所吞噬，从而产生体内不均匀分布。n是生理过程的自然吞噬，使药物被动地浓集于病变部位而产生特定的体内分布特征。n 载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞摄取，通过正常生理过程被运送至肝、脾、肺及淋巴等巨噬细胞丰富的器官并聚集，逐渐释放药物而发挥疗效。第6页/共60页n被动靶向的微粒经静脉注射后，其在体内的分布首先取决于粒径大小，其次，取决于微粒表面性质。 100nm 骨髓 1，有靶向性； re1，无靶向性。第13页/共60页2. 靶向效率te te=(AUC)靶 / (AUC)非靶AUC：组织或器官的药物浓度-时间曲线下的面积； te：表示同一制剂对不同组织或器官的选择性te1表示药物制剂对靶器官比某非靶器官有选择性。第14页/共60页3. 峰浓度比Ce Ce=(Cmax )p / (Cmax )sCmax：某个组织或器官中药物的峰浓度； p：药物制剂 s：药物溶液 Ce：反映了不同制剂对同一组织或器官的选择性Ce愈大，表明改变药物分布的效果愈明显。第15页/共60页n被动靶向制剂：利用药物载体(drug carrier，即将药物导向特定部位的生物惰性载体)，使药物被生理过程自然吞噬而实现靶向的制剂。n载体：脂质体、乳剂、固体脂质纳米粒、微球和纳米球第16页/共60页第17页/共60页一、脂质体（Liposome）(一) 脂质体的定义及其结构原理脂质体的定义及其结构原理n脂质体脂质体(liposomes，或称类脂小球)是指将药物包封于包封于类脂质双分子层类脂质双分子层内而形成的微型泡囊 （类似生物膜结构）第18页/共60页第19页/共60页第20页/共60页第21页/共60页第22页/共60页脂质体透射电镜图 第23页/共60页(二)根据结构不同，脂质体可分为三类第24页/共60页1、单室脂质体( unilamellar vesicles, ULV)n一层类脂质双分子层小单室脂质体（SUV）：2080nm大单室脂质体（LUV）：0.11m2、多室脂质体( MLV)n球径 15m3、大多孔脂质体（MVV）n球径约0.130.06m，单层状，比单室质体可多包封10倍的药物。第25页/共60页(三) 脂质体的组成材料1、磷脂类 n卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂以及合成磷脂n大豆磷脂最适宜，成本低廉，乳化能力强，原料易得，是今后工业生产脂质体的重要原料。2、胆固醇 n胆固醇与磷脂是共同构成生物膜和脂质体的基础物质。第26页/共60页(四)脂质体结构原理n与由表面活性剂构成的胶团不同， 后者是由单分子层组成，而脂质体是由双分子层所组成。n胶团溶液用肉眼观察，呈透明状；而脂质体是用类脂质(如卵磷脂，胆固醇等)构成双分子为膜材包合而成。第27页/共60页n磷脂的结构式中含有一个磷酸基团和一个含氨的碱基(季铵盐)，均为亲水性基团，还有两个较长的烃链为亲油团。（两亲结构）n分子中磷酸部分极性很强，溶于水；但烃链R与R为非极性部分， 不溶于水。第28页/共60页第29页/共60页n胆固醇亦属于两亲物质，其结构上亦有亲油和亲水两种基团，从胆固醇的结构来看，其亲油性较亲水性强。第30页/共60页(五)脂质体的制法第31页/共60页第32页/共60页第33页/共60页4、冷冻干燥法 n脂质体亦可用冷冻干燥法制备，对遇热不稳定的药物尤为适宜。先按上述方法制成脂质体悬液后分装于小瓶中，冷冻干燥制成冻干燥制剂，惟全部操作应在无条件菌条件下进行。 5、其它方法，如复乳法、熔融法、表面活性剂处理法、离心法、前体脂质体法和钙融合法等。第34页/共60页(六)脂质体的作用特点 n生物相容，对机体无毒、无抗原性，在体内可彻底降解，可血管内给药。 构成材料是细胞膜的天然组成成分n作为抗癌药物载体，同时降低对非靶组织的毒性。 血液中稳定，随血液流动，可被巨噬细胞吞噬n 亲和力强，增加被包裹药物的透膜能力n 可对脂质体进行修饰，如PEG修饰，延长血液循环时间；连接抗体提高靶向性（新型脂质体，长循环、靶向）。n 载药范围广，同时提高药物稳定性第35页/共60页（七）脂质体的质量评价n 形态、粒径及其分布n 包封率和载药量 液体介质中 的脂质体，可用柱色谱法、离心法或透析法等分离脂质体，分别测定介质和脂质体中的药量。 包封率=（脂质体中包封的药量）/（系统中包封与未包封的药量） 包封率80% 载药量=脂质体中所含药量/脂质体的总重量第36页/共60页n 渗漏率 渗漏率=贮存一定时间后渗漏到介质中的药量 / 贮存前包封的药量n 脂质体氧化程度的检查 磷脂含不饱和脂肪酸，易被氧化 氧化指数应0.2n 靶向性评价第37页/共60页（八）脂质体给药途径n 静脉注射：最常见n 肌内、皮下n口服n眼部n肺部n经皮n 鼻腔第38页/共60页n乳剂的靶向特征是对淋巴的亲和性。n亲脂性药物可制成O/W乳剂静脉注射后，药物浓集于肝、脾等单核-巨噬细胞丰富的组织器官；n水溶性药物可制成W/O型乳剂经口服、肌内或皮下注射后，易浓集于附近的淋巴系统，是目前将抗癌药运送至淋巴器官最有效的剂型。n淋巴转运可避免首关效应第39页/共60页三 固体脂质纳米粒n固体脂质纳米粒（SLN）：固态的天然或合成类脂如卵磷脂、三酰甘油等为载体，将药物包裹或内嵌与类脂核中，制成粒径约为501000nm的固体胶粒给药系统。第40页/共60页n通过载体结构修饰或生物识别作用将药物定向运送至病变部位发挥药效，具有主动寻靶功能的药物的药物制剂。一、修饰的药物载体 载体面用亲水材料修饰，可以避免单核-巨噬细胞系统吞噬，延长在体内循环系统的时间（反向靶向）。再在载体上连接细胞特异性配体、抗体。 第41页/共60页(一)修饰的脂质体1 、长循环脂质体n含有神经节苷酯GM1或PEG修饰的脂质体n可增加药物在肿瘤中的分布。肿瘤组织血管孔径大（药物载体不能进入正常组织，可进入肿瘤组织），且淋巴循环透过率低，药物清除缓慢（渗透和滞留增强效应，EPR效应）2 、免疫脂质体n定向于细胞表面抗原n在脂质体表面接上某种抗体（特别是单克隆抗体），使其具有对靶细胞分子水平上的识别能力，提高脂质体的专一靶向性。第42页/共60页第43页/共60页第44页/共60页第45页/共60页第46页/共60页n物理化学靶向制剂是应用某些物理化学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效。一、磁性靶向制剂n磁性制剂是将药物与铁磁性物质共同包裹于高分子聚合物载体中。n用于体内后，利用体外磁场的效应引导药物在体内定向移动和定位集中，主要用作抗癌药物载体。第47页/共60页第48页/共60页三、热敏靶向制剂1. 热敏脂质体n相变温度时，脂质体的类脂双分子层从排列整齐致密的胶晶态过度到疏松混乱的液晶态，脂质体膜通透性增加，释放内容药物。n用相变温度捎高于体温的脂质组成脂质体，包裹药物，同时使靶部位局部温度高于磷脂相变温度。(二)热敏免疫脂质体n在热敏脂质体膜上将抗体交联，可得热敏免疫脂质体，在交联的抗体的同时，可完成对水溶性药物的包封。第49页/共60页第50页/共60页第51页/共60页End！第52页/共60页如果一个药物并不具有分子靶向特性，但却能依靠其制剂材料及结构的设计实现分子的靶向效果，这一药物制剂就符合药剂学研究中的靶向制剂的定义。一. 靶向制剂的靶向制剂的含义： 靶向给药系统靶向给药系统（ targeted drug delivery system，TDDS），能选择性地将药物定位或富集在靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的药物载体系统。 第53页/共60页(2) 主动靶向制剂(active targeting preparation)n是用修饰的药物载体作“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。n如果微粒要通过主动靶向到达靶部位而不被毛细血管(直径47m)截留，通常粒径不应大于 4m。第54页/共60页一、脂质体（Liposome）(一) 脂质体的定义及其结构原理脂质体的定义及其结构原理n脂质体脂质体(liposomes，或称类脂小球)是指将药物包封于包封于类脂质双分子层类脂质双分子层内而形成的微型泡囊 （类似生物膜结构）第55页/共60页(三) 脂质体的组成材料1、磷脂类 n卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂以及合成磷脂n大豆磷脂最适宜，成本低廉，乳化能力强，原料易得，是今后工业生产脂质体的重要原料。2、胆固醇 n胆固醇与磷脂是共同构成生物膜和脂质体的基础物质。第56页/共60页(四)脂质体结构原理n与由表面活性剂构成的胶团不同， 后者是由单分子层组成，而脂质体是由双分子层所组成。n胶团溶液用肉眼观察，呈透明状；而脂质体是用类脂质(如卵磷脂，胆固醇等)构成双分子为膜材包合而成。第57页/共60页n 渗漏率 渗漏率=贮存一定时间后渗漏到介质中的药量 / 贮存前包封的药量n 脂质体氧化程度的检查 磷脂含不饱和脂肪酸，易被氧化 氧化指数应0.2n 靶向性评价第58页/共60页n乳剂的靶向特征是对淋巴的亲和性。n亲脂性药物可制成O/W乳剂静脉注射后，药物浓集于肝、脾等单核-巨噬细胞丰富的组织器官；n水溶性药物可制成W/O型乳剂经口服、肌内或皮下注射后，易浓集于附近的淋巴系统，是目前将抗癌药运送至淋巴器官最有效的剂型。n淋巴转运可避免首关效应第59页/共60页三 固体脂质纳米粒n固体脂质纳米粒（SLN）：固态的天然或合成类脂如卵磷脂、三酰甘油等为载体，将药物包裹或内嵌与类脂核中，制成粒径约为501000nm的固体胶粒给药系统。第60页/共60页