干细胞技术与临床转化现状及展望.docx

干细胞技术与临床转化现状及展望干细胞最显著的特点就是可以进行自我更新和多向分化，而基于 干细胞技术的再生医学作为新医学革命的核心治疗手段之一，人们则 寄予了更高的希望。通过将干细胞进行定向的诱导分化，干细胞能够在体外条件下形 成特定所需的细胞、组织或器官，用以修复或置换机体内缺损/病患 部位，以此来治疗诸如白血病、心血管疾病、肢体缺血性病、神经退 行性疾病等多种通过传统药物治疗或者手术治疗难以彻底治愈的疾 病。这将可以挽回无数生命，具有不可估量的医学价值。近年来，干细胞基础及其临床应用研究已被各国列为重点产业化 发展对象。随着干细胞技术的不断革新和临床转化应用的全力推进， 目前巳证实干细胞在包括心血管疾病、神经退行性疾病、肢体缺血性 疾病、恶性血液病等在内的多种疾病的治疗中都有显著效果。干细胞技术研究现状随着科技的发展和进步，越来越多的新技术被应用到干细胞与再 生医学领域。2012年诺贝尔生理学或医学奖颁给了在iPSC （诱导的多能干细 胞）研究领域作出突出贡献的英国发育生物学家约翰戈登和日本干 细胞研究专家山中伸弥。时至今日，关于iPSC技术的研究热度不减。 从最初使用逆转录病毒作为载体转染4个关键性转录因子来诱导重 编程，到后期使用非整合的病毒载体以此来降低细胞的癌变风险，再 到使用质粒、mRNA、microRNA、蛋白直接转染诱导重编程，如今 已经实现使用特定的小分子化合物组合来诱导获得iPSCo随着研究的进一步深入，不仅仅皮肤成纤维细胞可被诱导重编 程，血液细胞、内皮细胞、神经干细胞、脂肪干细胞、间充质干细胞 等多种类型的细胞都可以被诱导重编程。在此基础上，越来越多的疾病模型被建立，这为深入研究疾病发 病机理，进一步建立药物筛选模型，最终开展个体化的治疗提供了可 能。此外，随着流式质谱分析技术和单细胞测序技术的发展，为深入 研究重编程过程中细胞发生的重编程策略奠定了技术基础。个体化医疗是以每位患者的信息为基础开展定制的医疗服务，以 此提供最佳的治疗方案，使得临床治疗更具有针对性、高效性和安全 性，是未来医疗发展的新趋势。而3D打印技术与干细胞研究的结合, 将极大地推动个体化医疗时代的到来。英国爱丁堡大学的研究团队已成功制造出可以打印病人自身干 细胞的3D打印机，通过该机器打印出的干细胞仍保持其正常的生物 学功能。我国科学家也使用3D打印支架复合骨髓干细胞，并进一步 诱导干细胞向软骨细胞分化获得软骨组织，避免了免疫排斥反应的发 生，降低了移植物携带病毒的风险。就目前来看，3D打印技术和干细胞与再生医学领域的结合，将 带来病人个体化定制器官、组织的实现，这将极大促进包括器官移植、 组织修复重建等多学科的进步，因为该技术不仅缓解了病人器官移植 要依赖社会捐赠的窘境，还大幅降低了器官移植后的排斥风险，最大 程度提高了移植物的存活率，从而提高病人的生命质量。依赖干细胞的基因编辑技术也为疾病的治疗提供了新思路。以 CRISPR-Cas9技术为例，随着该技术的研究深入，其在干细胞领域 的应用前景也日渐明晰。有越来越多的研究报道将该技术应用到多能 干细胞和成体干细胞中。芬兰科学家利用CRISPR-Cas9技术，在人类肠干细胞中纠正了 与囊肿性纤维化相关的基因缺陷，使得细胞得到了功能性修复。哈佛 干细胞研究所的科研人员首次利用CRISPR-Cas9系统靶向编辑患者 的造血干细胞。我国学者也利用该技术修复遗传缺陷白内障小鼠的精 原干细胞，从而获得了白内障修复的小鼠。上述这些研究工作为依赖CRISPR-Cas9技术的干细胞基因治疗 遗传性疾病、开展个体化的修复病人iPSC再进行诱导和移植提供了 新思路，也为疾病的个体化治疗带了新希望。此外，单倍体干细胞技术、转分化技术、基因修饰的动物模型研 究的发展也与干细胞技术的突破密切相关。我们相信，随着科技的进 一步发展，干细胞技术研究也将有新一轮的突破与革新，而以此为基 础的干细胞基础应用研究与临床转化研究也将开启新局面，为人类健 康事业做出新贡献。国内外干细胞临床转化现状目前对各分化潜能干细胞的临床转化均有研究，例如将病人iPSC 诱导为视网膜色素上皮细胞用以治疗困扰老年人视力障碍的老年黄 斑变性。随着临床转化研究的深入，其它来源的干细胞产品也逐渐步入人 们的视野，以临床应用发展最快的间充质干细胞为例，已有多达450 例以上的治疗性临床研究在世界范围开展；2010至今已有多个间充 质干细胞的产品分别在韩国、日本、澳大利亚、加拿大等国家获批， 主要用以修复和治疗软骨损伤、心肌缺血和关节炎等疾病。在干细胞相关产品及技术的临床研究方面，美国食品药品管理局 (FDA)临床试验官方网站的统计资料表明，全球已注册有约4500 项干细胞相关的临床试验研究O从2005年开始相关的临床试验注册例数就出现井喷式增长，随 后每年都有超过200例的干细胞相关临床实验研究被注册，近三年 来每年的注册量更是超过了 400例，并呈现持续走高的趋势，这也 进一步表明全球范围内对干细胞临床研究的热度不减。从注册的区域来看，干细胞临床注册主要集中于北美洲地区、欧 洲等地，其中美国有2645例，德国有261例，法国有249例，意 大利有197例，加拿大有195例，中国有170例，韩国有143例。仅从不同区域的注册例数上就能够看出各个地区/国家对干细胞 治疗的关注度和投资力度。以美国为例，作为干细胞基础与临床转化 研究的领先者，其临床研究的注册例数也是全球最多，这也与美国干 细胞的全球市场规模占有率保持一致。根据最新的调查报告结果显示，近年来干细胞技术及临床转化研 究一直受到国际资本市场的热捧，仅在美国纳斯达克挂牌的上市股票 中，干细胞概念股的相关市值就超过300亿美元，而北美和西欧仍 是最大的干细胞市场，分别占据了 44%和38%的市场份额，亚太地 区排名第三，约占17%的市场份额。从临床研究的年龄分布来看，干细胞治疗的人群在老中青幼各个 年龄段均有分布。研究的疾病类型也囊括了近乎各种疾病，包括血液 系统疾病、心血管系统疾病、中枢神经系统疾病、风湿性疾病、内分 泌系统疾病、移植物抗宿主反应、肝病、创伤及损伤等。开展临床试验所使用到的干细胞类型以造血干细胞位居榜首（1509例），间充质干细胞次之（425例），其他种类的干/祖细胞, 例如脂肪干细胞、心肌干细胞、神经干细胞、诱导多能干细胞（iPSC）、 胚胎干细胞、内皮祖细胞、红系祖细胞和巨核系祖细胞等也都有使用o从临床研究的分期来看，干细胞相关的临床试验主要集中于I期 和II期，也就是针对治疗产品安全性研究和小样本的有效性研究阶 段，这表明目前干细胞临床研究依然处于探索阶段，真正应用到临床 的产品并不是非常的多，这也为我国干细胞临床转化研究提供了新的 机遇与挑战。伴随着干细胞临床研究的深入开展，从2009年开始，几乎每年 都有干细胞临床治疗产品获批上市。目前全球范围内已有十余项批准 上市的干细胞治疗产品，分布于韩国、美国、加拿大、澳大利亚等地。这些产品包括在韩国获批上市的用以治疗治疗急性心肌梗死的 自体MSC产品Hearticellgram-AMI,治疗复杂性克隆氏病并发肛痿的自体MSC产品一一Cuepistem,治疗软骨损伤和骨关节炎的 异体MSC产品Caristem；在美国和加拿大上市的治疗难治性小儿移植物抗宿主病（GVHD）的Prochymal,在美国批准上市的异 基因造血干细胞移植治疗造血系统疾病的产品一一HEMACORD；在 澳大利亚批准上市的用于骨修复的间质祖细胞产品一一MESOBLASTo2015年，欧盟干细胞临床治疗领域也迎来了重要的里程碑事件, 批准了欧盟地区首个干细胞治疗产品一一Holoclar,用于治疗成年患 者因眼部烧伤所致的失明。未来技术展望随着干细胞技术及其临床转化研究的深入，该领域展现出越来越 广阔的发展前景，也带来了巨大的社会经济效益。目前，我国干细胞产业也已在细胞存储方面构建了良好的商业模 式，而在临床应用方面也有望取得实质性的突破。2015年8月，我 国卫计委、食药监总局联合发布的干细胞临床研究管理办法（试行） 和干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行），规范了干 细胞临床研究的机构资质和开展条件，这一监管政策的实施在很大程 度上加快推动了我国干细胞治疗的行业的发展。我国干细胞与临床转化研究面临机遇与挑战，相信在不久的未 来，随着干细胞基础研究的不断革新，相关临床转化研究将集中在肝 病、糖尿病、血液病、神经退行性疾病等我国高发疾病领域的研究中, 而以此为基础的干细胞治疗产品也将展现良好的治疗效果，进一步为 提高病人生命质量起到重要推动作用。