冠状动脉搭桥术后吲哚布芬阿司匹林和双密达莫在移植通畅性上的比较综合分析结果

冠状动脉搭桥术后吲哚布芬、阿司匹林和双密达莫在移植通畅性上的比较：综合分析结果Gabriella Cataldoa, Franca Heimanb, Maurizio Lavezzarib and Ettore Marubinic背景：在英国和意大利进行的两个前瞻性、随机、双盲临床试验，表明在手术后1年预防大隐静脉冠状动脉搭桥闭塞时，作为可逆环氧化酶抑制剂的吲哚布芬的有效性和阿司匹林与双嘧达莫的组合相同，并且更安全。目的：在较大的患者群中，更精确估计二个治疗之间在疗效和安全性上可能存在的差异。方法：在1年血管造影数据以及总共934例患者（2258次大隐静脉远端吻合）基础上，我们对这两项研究结果进行结合分析。结果：英国和意大利的患者具有类似的基准临床特征。分析证实，在1个或多个闭塞移植患者比例以及闭塞远端吻合口比例上，这两个治疗组没有显著差异。组合分析表明，响应频率（吲哚布芬和双密达莫与阿司匹林）的差异就患者而言接近于0：2.0（95置信区间为-4.2到8.2），而就远端吻合而言为0.8（95置信区间为-2.5至4.2）。手术后1年期的主要心血管事件的发病率在治疗组之间没有统计学差异（吲哚布芬组为19/694而阿司匹林和双密达莫为25/678）。结论：两个在不同国家中进行多中心的冠状动脉搭桥术研究（参与患者具有相似特征），表明在移植通畅性方面具有类似的结果。在综合分析的基础上，这两种治疗可以合理地认为在预防移植物闭塞上具有同样的效果。(冠状动脉疾病9:217-222 1998 Lippincott-Raven出版社)。冠状动脉疾病1998, 9:217-222关键词：冠状动脉旁路移植术，移植物闭塞，血小板聚集抑制剂，阿司匹林Centra A. De Gasperis, Ospedale Niguarda Ca Granda, bMedioal Department, Pharmacia & Upjohn and clstituto di Biometria e Statistica Medica, Universita di Milano, Milan, Italy.论文副本可联系Dr Gabriella Cataldo, Centra A. De Gasperis, Via Monte Amiata, 3, 20149米兰，意大利，电话：02 466287; 传真：02 4838 2088赞助：本论文数据来自意大利米兰Farmitalia Carlo Erba（现法玛西亚和普强）支持的两组研究。利益冲突：本论文二位作者（F.H.和M.L）在意大利法玛西亚和普强公司医学部工作。收到日前：1997年8月14日；修改日期：1997年12月30日；接受日期：1998年2月23日简介在降低大隐静脉移植闭塞发病率上，抗血小板治疗（主要是单独使用阿司匹林或阿司匹林与双密达莫联合使用）的疗效已得到明确证实1。吲哚布芬是一种环氧化酶2可逆抑制剂，已被证明可以有效地防止股腘旁路移植闭塞 疾病3和非风湿性房颤时严重血管事件的发生4。吲哚布芬作为商品可以在意大利、葡萄牙、奥地利和东欧购买，英国正在准备进行新的药物应用。为了评估这种药物在冠状动脉搭桥闭塞症预防时的疗效和安全性，分别在意大利（SINBA）和5英国6 进行两个随机临床试验，它们具有类似的方案和相同的准入和排除标准。这两个临床试验是在冠状动脉搭桥（CABG）后采用双盲方法对吲哚布芬以及阿司匹林与双密达莫组合进行比较。这些研究的详细结果已发表5,6。在本文中，我们报告两个试验数据的综合分析结果。这两个试验目的是，在较大的患者群体中可以更精确地估计吲哚布芬和双密达莫与阿司匹林（对照组）之间在疗效和安全性上的差异。方法在SINBA5和英国6的研究中，它们的准入和排除标准、患者的特点和冠状动脉造影方法都已发布，我们在这里只包括必要的信息，即我们认为对于临床医生是必要的且有助于深入了解试验结果的信息。研究方案和给药这两项研究为双盲、对照临床试验，其中接受第1次择期冠脉搭桥术的患者进行随机分组，每天2次服用200毫克吲哚布芬，或每天3次服用325毫克阿司匹林和75毫克双密达莫。在英国组研究中，在手术之前随机进行，而在意大利组研究中，则在手术后6小时进行。手术前2天时间，这两个治疗组都每天服用400毫克双密达莫。这两项研究的流程如图1所示。意大利的研究组包括569名患者，而英国的研究组包括803名患者。在意大利研究组中，有382名（67）患者进行为期一年的随访造影，而在英国的研究组中，有552名（69）患者进行同样随访造影。在这类试验中，术后导管插入的完成率在可以接受的范围内7。在基准特征或临床结果（表1和2）方面，接受随访导管插入的患者和未接受导管插入的患者之间不存在差异。统计分析在这两项研究中，试验的大小规模决定于以下的考虑：（1）在对照组中预计的20失败率（一个或多个闭塞移植患者的比例）；（2）在吲哚布芬治疗组中30或以上失败率的检测能力；（3）5的单方面显著水平；（4）这种差异检测中至少80的乘方（Power）。分别对每项研究进行分析，同时对这两个试验的综合结果予以分析。对于后者的分析，固定效应模型被认为是合适的8。在这两个治疗组之间，比较它们的通畅性数据：（1）在每个患者的基础上进行，也就是说，至少有一次闭塞远端吻合的患者频率；（2）在每个吻合的基础上，也就是说，闭塞远端吻合的频率。在这些终点上，每一个将在每个患者中被进一步考虑为（1）独立的变量；（2）非独立的变量。对所有的远端吻合（静脉以及动脉）和单独的静脉吻合进行分析。对于以上的终点1和2a，可采用曼特尔-亨塞尔（Mantel-Haenszel）检测9。为了获得在同一患者（2b）中的吻合相关性，可采用Rao和Scott10所提出的方法。图1两项研究的流程图Randomize (19 centers)随机（19个中心） Italy Study（意大利研究） 1 year angiography （1年血管造影）Randomize (4 centers)随机（4个中心）UK Study （英国研究） 1 year angiography （1年血管造影）表1随访血管造影患者的基准特征意大利研究英国研究吲哚布芬（n=202）阿司匹林和双嘧达莫（n=180）吲哚布芬（n=278）阿司匹林和双嘧达莫（n=274）性别年龄（岁）心绞痛以前心肌梗死糖尿病吸烟者（过去或当前）基准舒张压血清胆固醇Values are number, mean+/-SD, or number (%). N, number of patients; DBP, diastolic blood pressure值是数字，平均+ / - SD或数量（）。N，患者人数；DBP，舒张压表2随访血管造影患者的基准特征意大利研究英国研究吲哚布芬（n=202）阿司匹林和双嘧达莫（n=180）吲哚布芬（n=278）阿司匹林和双嘧达莫（n=274）性别年龄（岁）心绞痛以前心肌梗死糖尿病吸烟者（过去或当前）基准舒张压血清胆固醇Values are number, mean+/-SD, or number (%). N, number of patients; DBP, diastolic blood pressure值是数字，平均+ / - SD或数量（）。N，患者人数；DBP，舒张压表3整个研究人群基准特征意大利研究英国研究吲哚布芬（n=202）阿司匹林和双嘧达莫（n=180）吲哚布芬（n=278）阿司匹林和双嘧达莫（n=274）性别年龄（岁）心绞痛以前心肌梗死糖尿病吸烟者（过去或当前）基准舒张压血清胆固醇射血分数缺失值Values are number, mean+/-SD, or number (%). N, number of patients; DBP, diastolic blood pressure值是数字，平均+ / - SD或数量（）。N，患者人数；DBP，舒张压表4移植物的类型和位置以及移植血管尺寸意大利研究英国研究吲哚布芬（n=202）阿司匹林和双嘧达莫（n=180）吲哚布芬（n=278）阿司匹林和双嘧达莫（n=274）远端吻合类型大隐静脉乳内动脉单个次序位置左前降支旋绕右冠状动脉直径Values are number, or number (5), n, number of patinents值是数字或数字（5），N，患者数量结果基准特性这两项研究中，人口统计学和临床特征以及患者手术详情分别在表3和表4上予以说明。这二项研究中的患者，具有类似的临床特性，除意大利研究组有较多的糖尿病和高血压患者外。意大利研究组中，患者进行了较多的后续移植；英国研究组中，每位患者进行了较多的移植（3.1对2.7），以及具有较多的小血管移植（直径小于或等于l.5毫米）。二个治疗组之间的基准特性具有可比性。为期1年的血管造影每名患者以及每个远端吻合的移植物闭塞频率见表5。在英国研究组和意大利研究组中，在至少有一个闭塞远端吻合患者的频率以及闭塞远端吻合的频率（全部或）静脉）方面，吲哚布芬治疗组和对照组（阿司匹林和双密达莫）之间不存在显著的差异。在这两项试验结果的综合分析后，也证实了这一点。在吲哚布芬组和阿司匹林以及双密达莫组中，观察到的频率响应之间的组合加权差异以及相应的95置信区间见表5所示。远端吻合的差异估计比较小，以及95置信上限范围为3.3-5.6。这表明，吲哚布芬组的闭塞吻合频率，如果有的话，是不可能比阿司匹林以及双密达莫组相应的频率高5（或以上）。在这二项研究中，远端吻合口闭塞的频率是相似的，但1个或多个远端吻合口闭塞患者的频率在英国研究组上较高。后者的发现可能反映了英国研究组中每位患者具有较多的移植数量。表6显示1个、2个、3个、4个或至少5个吻合患者分布情况，以及闭塞远端吻合相应的百分比。每个患者远端吻合数量的增加，将增加至少有1次闭塞患者的风险。并发事件和药物不良反应术后严重血管事件发生率和治疗组无显著差异（表7）。在阿斯匹林和潘生丁组中，血管死亡发病率无明显过高；主要原因是死亡在患者出院后发生的。在两个治疗组上，药物不良反应主要涉及到胃肠道。它们更频繁出现在使用阿司匹林和潘生丁治疗的患者中，特别是消化道出血发生在阿司匹林和潘生丁组的24名患者中（3.5）以及吲哚布芬组的8名患者中（1.2）。在阿司匹林和双密达莫组中32.3%患者以及吲哚布芬组中21.5%患者上，观察到肠胃不适（恶心和消化不良）的情况。表5血管造影1年时移植闭塞频率意大利研究英国研究合并结果吲哚布芬阿司匹林和双嘧达莫Mantel-Haeszel测试吲哚布芬阿司匹林和双嘧达莫Mantel-Haeszel测试响应频率差异所有病人所有远端吻合更正静脉移植患者静脉远端吻合更正Values are (number of patients with at least one occlude anastomosis or number of occluded anastomoses) / (number of angiographically assessed patients or number of angiographically assessed anastomoses) and (5), number, or 5% (95% confidence interval)数值 = （至少有一个闭塞吻合患者数或闭塞吻合数）/（血管造影评估患者数或血管造影吻合评估数）（5），数字，或5（95置信区间）Weighted responses frequency difference (indobufen compared with aspirin and dipyridamole) 加权响应频率差异（吲哚布芬和阿司匹林与双嘧达莫相比）Corrected according to Rao & Scott (10), to take into consideration the dependency of anastomoses within the same patient据Rao & Scott（10）更正，考虑到在同一病人上的吻合依赖性表6 基于静脉远端吻合数量和闭塞相对频率（1年）的患者分类意大利研究英国研究吻合数量患者数量%闭塞比例患者数量%闭塞比例1608520.029219.615835.4310124.722245.046532.37256.95及以上1233.31145.5表7 手术后主要事件吲哚布芬(n=694)阿司匹林和双嘧达莫 (n=678)意大利英国总计意大利英国总计血管死亡391212820其它死亡044145非致命AMI606415非致命中风011000事件总计2330讨论在这项研究中，我们对两项试验的结果进行综合分析；这两项试验比较了吲哚布芬治疗组和阿司匹林和双嘧达莫治疗组的与患者冠状动脉搭桥术后1年期的通畅性，以便更精确估计二个治疗组之间可能存在的差异。由于这两项研究中观察到的闭塞率比预期的失败率高（在此基础上计算对样本大小），因此这两项研究结果的综合分析尤其合适，可以利用较大的样本规模优势。意大利和英国的研究人群在临床上是类似的，与远端吻合闭塞频率的有关结果一样。在1个或多个闭塞吻合患者的频率上，英国研究组比意大利研究组要高，可能是因为英国组每个患者有较多的的远端吻合。我们以前11已证明了患者至少有1次闭塞吻合的失败概率，是患者移植数量和患者间关系的函数，也就是说，一个病人至少有一个，而成为在病人和在门诊相关植入移植数的函数。因为只有一部分意大利患者中找到早期的血管造影，所以我们的研究结果不包括闭塞的时间信息。SINBA和英国的研究结果已分别发表5,6。在这两项研究中，结论是在1年期移植通畅性上，吲哚布芬和阿司匹林和双嘧达莫（对照组）不存在显著差异。综合的分析使我们能够证实这一结论，并进一步得出结论，即吲哚布芬和对照组之间在移植失败率上的差异大于5，此值是我们在计划试验时预期的一半（10）。因此，根据琼斯等人的建议12，有理由认为这两个治疗之间具有相同疗效。大样本心血管事件风险患者（12个月之后）的可用性，也让我们进行主要临床事件频率的比较。在术后非致死性心肌梗死和中风或血管性死亡的发病率上，两个治疗组之间没有显著性差异。在胃肠道不良事件上，特别是消化道出血，综合分析证实了吲哚布芬比对照组具有更好的耐受性和安全性。在研究期间，参考治疗（阿司匹林和双嘧达莫）被认为对于冠状动脉搭桥闭塞的预防是合适的。最近，小剂量的阿司匹林已被证明可以有效预防移植闭塞，并和较低的胃肠道副作用发生率相关13,14。至于双嘧达莫的添加，只有三个研究13-15和目前的研究有关，这三个研究比较了阿司匹林单用和阿司匹林和双嘧达莫联合使用的情况。虽然这两个治疗之间未发现显著的统计学差异，但双嘧达莫往往改善了移植的通畅性，另外在1项研究中15，差异具有统计学的意义。在综合分析的结果基础上，并考虑到胃肠道的耐受性，吲哚布芬可以替代低剂量阿司匹林，而不论阿司匹林是否和双嘧达莫联合使用。此外，吲哚布芬对血小板环氧化酶具有可逆效应16，使得在出血情况时，此药物优点是可以迅速恢复血小板功能。参考文献1 抗血小板受试者合作。抗血小板治疗第二期随机试验概述：抗血小板治疗对动脉血管移植或通畅的维持。BMJ 1994; 308:159-1682 Cattaneo M, Bevilacqua C, Lecchi A, Mannucci PM. 人体 血小板聚集、释放反应和血栓素B2产生时吲哚布芬的体内和体外影响。Haemostasis 1990; 17:293-3003 DAddato M, Curti T, Bertini D, Donini I, Ferrara R, Fiorani P et al. 股动脉腘动脉分流术后长期通畅时的吲哚布芬、乙酰水杨酸和双嘧达莫。Int Angiol 1992; 11:106-1124 Morocutti C, Amabile G, Fattapposta F, Nicolosi A, Matteoli S, Trappolini M, ef al. for the SIFA Investigators. 非风湿性房颤中主要血管事件二级预防时的吲哚布芬和华法林。Indobufen versus warfarin in the secondary prevention of major vascular events in nonrheumatic atrial fibrillation. 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