zf制pbl中枢退行性疾病药

1会计学zf制制pbl中枢退行性疾病药中枢退行性疾病药4月月11日日“世界帕金森病宣传日世界帕金森病宣传日”现状现状 全球超过全球超过400万人万人 我国有近我国有近200万人万人 55岁以上的人群岁以上的人群1% 我国每年有近我国每年有近10万人万人成为新发病患者成为新发病患者隐隐 形形 杀杀 手手1817年英国医师年英国医师Parkinson首首次描述次描述1892年年Charcot建议将这种疾建议将这种疾病称为病称为帕金森病帕金森病Parkinsons diseaseJames Parkinson纹纹状状体体尾核尾核壳核壳核黑质黑质黑质病变黑质病变DA合成减少合成减少黑质纹状体多黑质纹状体多巴胺能神经通路巴胺能神经通路阿尔维德阿尔维德 卡尔松卡尔松 2000 Nobel运运动动系系统统锥体系锥体系锥体外系锥体外系抑制抑制纹状体胆碱纹状体胆碱能神经通路能神经通路脊髓前角运脊髓前角运动神经元动神经元 兴奋兴奋黑质纹状体黑质纹状体DADA能神经通路能神经通路黑质病变黑质病变DA减少减少多巴胺多巴胺减少减少乙酰胆碱乙酰胆碱相对增高相对增高抗胆碱药抗胆碱药拟多巴胺药拟多巴胺药拟多巴胺类药拟多巴胺类药前体药前体药增效药增效药促进多巴胺释放药促进多巴胺释放药多巴胺受体激动药多巴胺受体激动药酪氨酸酪氨酸酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶 OH左旋多巴左旋多巴多巴脱羧酶多巴脱羧酶 多巴胺多巴胺 黑质多巴胺神经元黑质多巴胺神经元退变，酪氨酸羟化退变，酪氨酸羟化酶同步减少酶同步减少中枢存在中枢存在 功能尚存功能尚存左旋多巴左旋多巴（levodopa,L-dopa）体内过程体内过程药理作用药理作用不良反应不良反应多巴胺的替代治疗多巴胺的替代治疗抗帕金森病抗帕金森病药理作用和临床应用药理作用和临床应用多巴胺多巴胺通路通路黑质纹状体黑质纹状体中脑边缘中脑边缘中脑皮层中脑皮层受体受体D1, D2, D3, D4, D5结节漏斗结节漏斗DA帕金森病帕金森病黑质黑质纹状体纹状体DADA占全脑含量占全脑含量70%70%以上以上调控下丘脑调控下丘脑激素分泌激素分泌延髓催吐化学感受区延髓催吐化学感受区情绪、认知、思维情绪、认知、思维引起恶心呕吐引起恶心呕吐 外周胃肠道外周胃肠道中枢催吐化学感受区中枢催吐化学感受区DA受体受体激动激动吗丁啉吗丁啉拮抗拮抗反馈抑制交感神经末梢反馈抑制交感神经末梢NA释放释放 血管壁血管壁DA受体受体 心脏心脏 1受体受体早早期期长长期期剂末现象：剂末现象：在每服下一剂药之前发生症状在每服下一剂药之前发生症状加重，它与服药的周期有关，是可以预知加重，它与服药的周期有关，是可以预知的。的。（控释剂）（控释剂）开关现象：开关现象：急剧而不规则的症状加重与急剧而不规则的症状加重与缓解的波动，与服药的时间无关，是不能缓解的波动，与服药的时间无关，是不能预知的。预知的。（联合用药）（联合用药）大脑大脑左旋多巴左旋多巴胃肠道胃肠道左旋左旋多巴多巴多巴胺多巴胺中枢中枢体体 内内 过过 程程T1/2 13小时小时外周被脱羧生成多巴胺外周被脱羧生成多巴胺多巴胺不易通过血脑屏障，多巴胺不易通过血脑屏障， 仅仅1%进入中枢进入中枢左旋多巴增效药（一）左旋多巴增效药（一）氨基酸脱羧酶抑制剂（氨基酸脱羧酶抑制剂（AADC）卡比多巴卡比多巴 L-dopa 心宁美心宁美 息宁控释片息宁控释片应用较多的缓释剂型应用较多的缓释剂型苄丝肼苄丝肼L-dopa 美多巴美多巴左旋多巴复方制剂左旋多巴复方制剂TH: 酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶DDC：多巴脱羧酶：多巴脱羧酶COMT：儿茶酚氧位甲基转移酶：儿茶酚氧位甲基转移酶MAO：单胺氧化酶：单胺氧化酶左旋多巴增效药（二）左旋多巴增效药（二）COMT抑制药抑制药 延长延长L-多巴多巴作用时间作用时间 增强增强L-多巴多巴疗效疗效 延长开期，缩短关期延长开期，缩短关期 降低异动症发生几率降低异动症发生几率具有肝脏具有肝脏毒性毒性Stalevo左旋多巴左旋多巴卡比多巴卡比多巴恩他卡朋恩他卡朋TH: 酪氨酸羟化酶酪氨酸羟化酶DDC：多巴脱羧酶：多巴脱羧酶COMT：儿茶酚氧位甲基转移酶：儿茶酚氧位甲基转移酶MAO：单胺氧化酶：单胺氧化酶左旋多巴增效药（三）左旋多巴增效药（三）单胺氧化酶单胺氧化酶MAO-B抑制药抑制药 增加疗效增加疗效 缓解缓解“开开关关”反应反应 神经保护？神经保护？司来吉兰司来吉兰（selegiline）雷沙吉兰雷沙吉兰拟多巴胺类药拟多巴胺类药l前体药左旋多巴前体药左旋多巴l左旋多巴的增效药左旋多巴的增效药l多巴胺受体激动药多巴胺受体激动药AADC抑制药抑制药COMT抑制药抑制药MAO-B抑制药抑制药溴隐亭溴隐亭培高利特培高利特多巴胺受体激动药多巴胺受体激动药小剂量：激动垂体小剂量：激动垂体D2受体，抑制催乳素和生长激受体，抑制催乳素和生长激 素分泌素分泌 治疗泌乳闭经综合症和肢端肥大症治疗泌乳闭经综合症和肢端肥大症加大剂量：激动黑质纹状体通路加大剂量：激动黑质纹状体通路D2受体受体麦角碱类麦角碱类新一代非麦角类新一代非麦角类D2和和D3受体激动剂受体激动剂推荐治疗一线药物推荐治疗一线药物半衰期长，生物利用度高半衰期长，生物利用度高森福罗（普拉克索）森福罗（普拉克索）激动激动D2受体受体而改善而改善PD患者的患者的运动症状运动症状通过激动通过激动D3受体受体而缓解患者的而缓解患者的抑郁情绪抑郁情绪与与L-DA合用，可降低合用，可降低L-DA用量、延缓运用量、延缓运 动并发症的发生、减轻运动并发症的程度动并发症的发生、减轻运动并发症的程度神经保护作用，可能延缓疾病进展神经保护作用，可能延缓疾病进展泰舒达缓释片（吡贝地尔）泰舒达缓释片（吡贝地尔）拟多巴胺类药拟多巴胺类药l前体药左旋多巴前体药左旋多巴l左旋多巴的增效药左旋多巴的增效药l多巴胺受体激动药多巴胺受体激动药l促进多巴胺释放药促进多巴胺释放药促进多巴胺释放药促进多巴胺释放药抗胆碱药抗胆碱药苯海索（苯海索（trihexyphenidyl）又名安坦（又名安坦（artane）多巴胺的前体药左旋多巴多巴胺的前体药左旋多巴多巴胺受体激动药多巴胺受体激动药促多巴胺释放药促多巴胺释放药左旋巴胺的增效药左旋巴胺的增效药抗胆碱药抗胆碱药外周脱羧酶抑制药外周脱羧酶抑制药MAO-B抑制药抑制药COMT抑制药抑制药阿尔茨海默病阿尔茨海默病(Alzheimers disease, AD）Alzhiemer1907年年月月21日为世界阿尔茨海默病日日为世界阿尔茨海默病日 AD发病特点发病特点国内医院国内医院AD用药市场增长情况（万元）用药市场增长情况（万元）病理基础：皮质神经元减少病理基础：皮质神经元减少病理变化病理变化细胞外淀粉样蛋白沉积细胞外淀粉样蛋白沉积神经元纤维缠结神经元纤维缠结胆碱能神经递质减少胆碱能神经递质减少胆碱能神经兴奋传递障碍胆碱能神经兴奋传递障碍神经元细胞死亡神经元细胞死亡乙酰胆碱乙酰胆碱acetylcholine（Ach）合成合成储存储存释放释放降解降解胆碱酯酶胆碱酯酶他克林他克林 第一个通过第一个通过FDAFDA并在临床上治疗阿尔并在临床上治疗阿尔茨海默病的胆碱酯酶抑制剂，有较大的茨海默病的胆碱酯酶抑制剂，有较大的副作用（肝毒性作用）而限制了其应用副作用（肝毒性作用）而限制了其应用。 乙酰胆碱酯酶抑制剂（乙酰胆碱酯酶抑制剂（Acetylcholinesterase Inhibitors） 胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂 多奈哌齐、卡巴拉汀多奈哌齐、卡巴拉汀NMDA受体拮抗剂受体拮抗剂 美金刚美金刚治疗治疗PD药物的分类及代表药药物的分类及代表药治疗治疗AD的主要药物的主要药物运运动动系系统统锥体系锥体系锥体外系锥体外系抑制抑制纹状体胆碱纹状体胆碱能神经通路能神经通路脊髓前角运脊髓前角运动神经元动神经元 兴奋兴奋黑质纹状体黑质纹状体DADA能神经通路能神经通路黑质病变黑质病变DA减少减少拟多巴胺类药拟多巴胺类药前体药前体药增效药增效药促进多巴胺释放药促进多巴胺释放药多巴胺受体激动药多巴胺受体激动药 外周胃肠道外周胃肠道中枢催吐化学感受区中枢催吐化学感受区DA受体受体激动激动吗丁啉吗丁啉拮抗拮抗早早期期长长期期左旋多巴增效药（三）左旋多巴增效药（三）单胺氧化酶单胺氧化酶MAO-B抑制药抑制药 增加疗效增加疗效 缓解缓解“开开关关”反应反应 神经保护？神经保护？司来吉兰司来吉兰（selegiline）雷沙吉兰雷沙吉兰森福罗（普拉克索）森福罗（普拉克索）激动激动D2受体受体而改善而改善PD患者的患者的运动症状运动症状通过激动通过激动D3受体受体而缓解患者的而缓解患者的抑郁情绪抑郁情绪与与L-DA合用，可降低合用，可降低L-DA用量、延缓运用量、延缓运 动并发症的发生、减轻运动并发症的程度动并发症的发生、减轻运动并发症的程度神经保护作用，可能延缓疾病进展神经保护作用，可能延缓疾病进展泰舒达缓释片（吡贝地尔）泰舒达缓释片（吡贝地尔）多巴胺的前体药左旋多巴多巴胺的前体药左旋多巴多巴胺受体激动药多巴胺受体激动药促多巴胺释放药促多巴胺释放药左旋巴胺的增效药左旋巴胺的增效药抗胆碱药抗胆碱药外周脱羧酶抑制药外周脱羧酶抑制药MAO-B抑制药抑制药COMT抑制药抑制药