血管紧张素转换酶抑制剂在心血管病中应用的专家共识

血管紧张素转换酶抑制剂在心血管病中应用的专家共识引言过去十年中获得的大量循证医学证据充分证明了血管紧张素转换酶抑制剂（ ACEI ）治 疗心血管病的价值。 ACEI 已被推荐用于高血压、心力衰竭、冠心病、心肌梗死的治疗及高 危人群的二级预防， 并写入国内外指南之中。 但是， 在临床实践与指南之间仍存在不小的差 距。在指南明确列为I类适应证的情况下，ACEI在日常临床实践中应用仍远远不够，且剂量不足。 本专家共识的编写目的， 在于将 ACEI 用于心血管疾病的理念以及在不同临床情况 下应用的证据和使用方法等归纳为一个共识性文件， 供临床医师决策时参考， 以进一步改善 我国广大临床工作者临床应用 ACEI 的状况，使患者得到更好的治疗。本专家共识文件是由中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编委会指定的专 家组，在认真分析 ACEI 临床应用循证医学证据的基础上，结合我国具体情况，并参考欧洲 心脏病学会关于 ACEI 在心血管病应用的专家共识 1 ，经充分讨论， 达成共识后编写的。 初 稿完成后又广泛征求了各方面专家的意见。 本专家共识代表了中华医学会心血管病学分会和 中华心血管病杂志编委会的观点。为了使读者清晰地了解某一诊疗措施的价值或意义，本共识文件采用国际通用的方式， 对有关适应证作了推荐分类和证据水平的分级。推荐内容的分类：i类：已证实和（或）一致认为某诊疗措施有益、有用和有效。n类：关 于某诊疗措施有用性和有效性的证据尚不一致或存在不同观点。其中na类指有关证据和（或）观点倾向于有用和（或）有效，nb类指有关证据和（或）观点尚不能充分说明有用和有效。川类：已证实或一致认为某诊疗措施无用和无效，在有些病例中可能有害，不推荐 使用。证据水平的分级： A 级为证据来自多项随机临床试验或多项汇总分析， B 级为证据来自 单项随机临床试验或非随机研究， C 级为专家共识和（或）证据来自小型研究。药理学一、定义ACEI 是通过竞争性地抑制血管紧张素转换酶（ ACE ）而发挥作用的一类药物。 ACE 是 一种非特异的酶，除可使血管紧张素I转换成血管紧张素n外，还催化缓激肽等肽类扩血管物质的降解。因此，在 ace的作用下，循环和组织中的血管紧张素n浓度增高、缓激肽水 平降低。血管紧张素n的作用非常广泛，包括收缩血管，刺激去甲肾上腺素、 肾上腺素、醛固酮、加压素、内皮素 -1 和促肾上腺皮质激素等的释放，增加交感神经活性，刺激血小板粘附和 聚集，增加粘附分子（如P-选择素）、趋化蛋白、细胞因子（如白介素-6）和纤溶酶原激活剂抑制物-1 （PAI-1 ）的表达，抑制内皮细胞的一氧化氮合酶，促进心肌细胞肥大，刺激血 管平滑肌细胞移行和增生， 增加细胞外基质蛋白及金属蛋白酶的合成， 增加多种生长因子的 生成，加速动脉粥样硬化等。二、分类ACEI 可根据其与 ACE 分子表面锌原子相结合的活性基团而分成巯基类、羧基类和膦 酸基类等三类（表 1）。表 1 常用 ACEI 的药理学特性药 物 半衰期（ h） 经肾排泄（ % ） 剂量及标准给药方法肾功能衰竭时的剂量及给药方法 *巯基类 卡托普利29512.5100 mg, tid6.2512.5 mg, tid佐芬普利4.5607.530 mg, bid7.530 mg, bid羧基类 贝那普利1188540 mg, qd*2.520 mg, qd*西拉普利10801.255 mg, qd0.52.5 mg, qd依那普利1188540 mg, qd*2.520 mg, qd*咪达普利82.510 mg, qd1.255 mg, qd赖诺普利1270540 mg, qd2.520 mg, qd培哚普利3107548 mg, qd12 mg, qd喹那普利24751040 mg, qd*2.55 mg, qd*雷米普利1317602.510 mg, qd*1.255 mg, qd*螺普利1.65036 mg, qd36 mg, qd群多普利16243314 mg, qd*0.51 mg, qd*膦酸基类福辛普利12501040 mg, qd1040 mg, qd* 肌酐清除率（ CrCl ） =1030ml/min 时 * 也可将每日剂量等分成两次服用三、药代动力学特点各种 ACEI 的吸收率变化很大（ 25%75% ），食物不影响吸收，或可减慢吸收速率、但 不影响吸收量；口服后血药浓度达峰时间为110h。大多数ACEI及其代谢产物主要经肾排泄，故肾功能异常时（肌酐清除率 30ml/min ）需要调小剂量；福辛普利、佐芬普利和螺普 利平衡地经肝和肾排泄，肾功能异常时一般无需调整剂量。表1 中的半衰期数据仅供参考，因为文献中有不同报道，且 ACEI 吸收后与组织 ACE 结合，以后又可逐渐脱离出来，形成 较长的终末相半衰期。四、作用机制ACEI能竞争性地阻断血管紧张素I转化为血管紧张素n,从而降低循环和局部的血管紧张素n水平。ACEI可增高缓激肽的水平，增加一氧化氮和有血管活性的前列腺素（前列 环素和前列腺素 E2）的释放。ACEI还能阻断血管紧张素 1-7的降解，使其水平增加，从而 通过加强刺激血管紧张素 1-7 受体，进一步起到扩张血管及抗增生作用。各种 ACEI 制剂的作用机制相同，故在总体上可能具有类效应。但是各种制剂与组织中 ACE 结合的亲合力不同、药代动力学特性也有差别，因此有人认为会导致组织浓度的明显 差异和不同的临床效果。但是，这些差异的临床相关性还没有得到证实，对ACEI 制剂的选择和剂量应当以临床试验结果为基础。五、 ACEI 的作用（一）血液动力学作用ACEI 降低总体外周血管阻力，促进尿钠排泄，但是对心率几乎无影响。在血压正常人 群和无慢性心力衰竭的高血压患者中， ACEI 对心排血量或肺毛细血管楔压几乎没有影响。ACEI 能逆转高血压患者的心脏肥厚，改善血压正常的冠心病患者、高血压、2 型糖尿病和心力衰竭患者的内皮功能异常。在慢性心力衰竭患者中， ACEI 可诱导静脉和动脉的血管舒张。静脉舒张可增加外周静 脉容量，降低右心房压力、肺动脉压力、毛细血管楔压、以及左心室充盈容量和压力，从而 迅速减轻肺充血； 动脉舒张则减少外周血管阻力， 并增加心排血量。（二）神经激素作用短期应用ACEI治疗会伴随血管紧张素n和醛固酮水平的下降，降低血浆肾上腺素、 去甲肾上腺素和垂体后叶加压素的水平。 长期应用 ACEI 时， 由于通过非血管紧张素介导的替 代途径（例如糜酶）被激活，血管紧张素n和醛固酮水平有恢复至治疗前的趋势（醛固酮“逃逸”现象） 。另一方面， ACEI 能增加缓激肽、 血管紧张素 1-7、前列环素和一氧化氮的水平， 这可部分解释其扩张血管、抗血栓以及抗增生作用的持续存在。（三）抗增生作用ACEI 有抗增生作用（减轻血管和心脏的肥厚以及细胞外基质的增生），还可以减轻心肌梗死后的心室重构。 ACEI 逆转心室重构主要通过以下机制：降低心室前、后负荷，抑制 血管紧张素n的增生作用和交感神经活性，抑制醛固酮诱导的心脏肥厚、间质和血管周围纤维化。对肥厚的心脏， ACEI 可以减轻肥厚程度，并改善舒张功能。 ACEI 还能够预防压力 负荷过重心脏的心肌细胞凋亡。（四）对肾脏的作用ACEI 能降低肾血管阻力，增加肾脏血流，促进钠和水的排泄。其扩张肾小球出球小动 脉的作用超过扩张入球小动脉的作用，因此肾小球滤过率保持不变或者轻度下降。ACEI 能够预防糖尿病患者微量白蛋白尿进展成为大量蛋白尿并延缓肾功能损害的进展，对各种非糖尿病肾病患者也有类似作用。（五）对纤维蛋白溶解平衡的影响ACEI 能降低 PAI-1 的浓度以及 PAI-1 与组织纤溶酶原激活剂的摩尔比值，增加一氧化 氮和前列环素的生成，拮抗血管紧张素n诱导的血小板凝集。（六）其他作用在动物模型中， ACEI 能延缓动脉粥样硬化的进展、使血管平滑肌细胞的迁移与增生下 降、炎症细胞的积聚与活性下降、氧化应激减轻、内皮功能改善。随机临床试验显示， ACEI 能降低左心室功能异常或慢性心力衰竭患者的病死率和复发性心肌梗死危险。在心脏后果预防评估研究（HOPE ）中2，雷米普利能够降低心血管病高危患者的死亡率和病残率。 HOPE 和抗高血压及降脂治疗预防心肌梗死试验（ ALLHAT ）等 研究还显示 3 ，ACEI 可减少新发糖尿病。近年来有专家对一些随机临床试验的患者在试验 结束后继续进行随访， 发现 ACEI 减少临床终点事件的效益可以维持多年， 绝对效益还有增 大的趋势 4-6 。六、副作用大多数患者对 ACEI 耐受良好，但也可发生几种不良反应。1. 咳嗽 最常见，国外临床试验中约 5%10% 的患者发生干咳， 国内患者咳嗽的发生率可能更高一些， 但常与肺部充血或伴随的疾病如呼吸道疾病难以区别。 咳嗽并非剂量依赖性， 通常发生在用 药 1 周至数月之内， 程度不一， 夜间更为多见。咳嗽较重的患者有时需要停药，停药后干咳 一般在 1 周内基本消失。2.低血压 低血压常见，多数无症状。少数患者发生有症状的低血压，特别是在首剂给药或加量之后。 低血压最常见于使用大剂量利尿剂后、低钠状态、慢性心力衰竭等高血浆肾素活性的患者。3. 高钾血症ACEI 抑制醛固酮分泌，可使血钾浓度升高，较常见于慢性心力衰竭、老年、肾功能受损、 糖尿病、补充钾盐或合用保钾利尿剂、肝素或非甾体类抗炎药物（ NSAIDs ）的患者。4. 急性肾功能衰竭ACEI 用药头 2个月可增加血尿素氮或肌酐水平， 升幅 30%50% ）为异常反应， 提示肾缺血， 应停药， 寻找缺血病因并设法排除， 待肌酐正常后再用 7。肾功能异常患者使用 ACEI ，以选择经肝肾双通道排泄的 ACEI 为好。 肌酐 265 mmol/L （ 3mg/dl ）的患者宜慎用 ACEI 。急性肾功能衰竭多发生于心力衰竭患者过度利尿、 血容量低下、 低钠血症、 双侧肾动脉狭窄、 孤立肾而肾动脉狭窄以及移植肾。 老年心力衰竭患者以及原有肾脏损害的患者特别需要加强 监测。5.蛋白尿ACEI 对肾脏病伴有蛋白尿、例如糖尿病性肾病具有明显的肾脏保护作用，可改善肾小球内 高压、高灌注和高滤过，可减少蛋白尿；但 ACEI 也可引起蛋白尿。6.血管性水肿 罕见，但有致命危险。症状不一，从轻度胃肠功能紊乱（恶心，呕吐，腹泻，肠绞痛）到发 生喉头水肿而呼吸困难及死亡，多发生在治疗第1 个月内。停用 ACEI 后几小时内消失。7.胎儿畸形 妊娠中晚期孕妇服用 ACEI 可引起胎儿畸形，包括羊水过少、肺发育不良、胎儿生长延缓、 肾脏发育障碍、新生儿无尿及新生儿死亡等。新近报道提示，妊娠首 3 月中服用 ACEI 也有 可能引起胎儿畸形 8 。七、禁忌证血管性水肿、 ACEI 过敏， 妊娠和双侧肾动脉狭窄为 ACEI 绝对禁忌证。 育龄妇女可以使 用 ACEI ，但一旦怀疑妊娠或诊断妊娠即应停用。 ACEI 治疗期间发生低血压（收缩压 6.0 mmol/l 或者血肌酐增加 50%或高于 265 mmol/L （3 mg/dl ）时应停用 ACEI 。轻度肾功能不全（肌酐 265 mmol/L ）、轻度高钾血 症（w 6.0 mmol/L ）或相对低血压（收缩压低至 90mmHg ）不是ACEI治疗的禁忌证，但应 小心监测肾功能。 左室流出道梗阻的患者 （如主动脉瓣狭窄及梗阻型肥厚性心肌病） 不宜使 用 ACEI 。八、药物相互作用1不利的药物相互作用 抗酸药物可降低 ACEI 生物利用度， NSAIDs 可减少 ACEI 的血管扩张效应。保钾利尿剂、 钾盐或含高钾的低盐替代品可加重 ACEI 引起的高钾血症，故应避免此类组合。但 ACEI 与 螺内酯合用对严重心力衰竭治疗有益，需临床紧密监测。ACEI 可增加血浆地高辛浓度或血锂水平；与促红细胞生成素（EPO）并用时，可能影响 EPO疗效。有研究显示， 心力衰竭患者同时服用水杨酸盐会降低ACEI 的有效性， 但也有汇总分析表明阿司匹林并不减少 ACEI 效益。大多数专家认为，在急性心肌梗死（ AMI ）、慢性冠心 病和缺血性心肌病所致心力衰竭等患者中， 联合使用 ACEI 和阿司匹林的总的获益远远超过 单独使用其中一种药物。2有利的药物相互作用ACEI 常与其他降压药物联用治疗高血压， 尤其是与噻嗪类利尿剂联用， 除增强降压效果外， 还可减少利尿剂引起的高肾素血症以及对血尿酸及血糖的不良影响，而排钾利尿剂则可拮抗ACEI 的高钾倾向。 ACEI 与二氢吡啶类钙拮抗剂联用治疗高血压，可加强降压作用并增加 抗动脉粥样硬化和靶器官保护作用。治疗慢性心力衰竭时，ACEI和3 -受体阻滞剂有协同作用。临床疗效与实际应用ACEI 在多种心血管疾病中的效益和临床适应证已经明确，包括慢性心力衰竭、无症状 的左室功能异常、 AMI 、高血压和心血管病事件的高危患者。 上述疾病的患者如合并有糖尿 病，则得益将更多。关于使用 ACEI 的一般建议为注意监测血压、肾功能和血清肌酐，从小 剂量开始、 逐渐上调剂量， 血压较低或心力衰竭的患者尤须注意这一点。一、慢性收缩性心力衰竭心力衰竭是由于任何原因的初始心肌损伤（如心肌梗死、炎症或血液动力学负荷过重），引起心肌结构和功能的变化以及心肌重构，最后导致心室射血和（或）充盈功能低下， 在临床上表现为收缩性和（或）舒张性心力衰竭。实验研究表明，慢性收缩性心力衰竭（以下简 称心力衰竭）时，肾素 -血管紧张素系统的各个组分在心肌的表达均有增加，在心肌重构中 起重要作用。 ACEI 是第一类证实能降低心力衰竭患者死亡率的药物，是治疗心力衰竭的基 石9-11 。美国心脏病学院和心脏协会（ ACC/AHA ）的新版指南，根据疾病的发生和发展过 程（从有心力衰竭高危因素、有器质性心脏病、出现心力衰竭症状到难治性心力衰竭），将心力衰竭分成 A、B、C、D 四个阶段， ACEI 是唯一的在每个阶段都推荐应用的药物 11。（一）循证医学证据ACEI 治疗慢性心力衰竭至少有 30 多项以安慰剂为对照的随机临床试验，结果几乎完 全一致。例如北斯堪的那维亚依那普利生存协作研究（CONSENSUS ）观察253例心功能W级的严重心力衰竭患者 12，依那普利治疗使 6 个月时的总死亡率下降 40% （p=0.002） ， 1 年死亡率下降31% （ p=0.001 ）。左室功能异常治疗研究（SOLVD-T ）、急性心肌梗死雷米普 利效益研究（ AIRE ）和第二次血管扩张剂心力衰竭试验（ VheFT II ）等也显示 ACEI 治疗能 显著降低总死亡率 13-15。 Garg 等16汇总分析 32 项临床试验共 7105 例心力衰竭患者， ACEI治疗使总死亡率降低 23%（ p=0.001）,死亡或心力衰竭恶化住院的合计发生率降低35%（ p=0.001 ）。进一步分析显示 17 ，ACEI 短期治疗即有效、长期治疗仍然有效，且效益不依赖患者的年龄、性别、是否使用利尿剂或3 -受体阻滞剂。无症状的左室收缩功能异常患者同样获益于ACEI 治疗。左室功能异常预防研究（SOLVD-P ）观察 4228例左室射血分数（ LVEF） 35%的无症状左室功能异常患者 18 ，平 均随访37个月，依那普利组死亡和发生心力衰竭的危险降低29%（ p=0.001 ）。生存与心室扩大试验（SAVE）入选2231例AMI后无症状的左室功能异常患者 19，平均随访42个月， 卡托普利组的总死亡率降低 19%（p=0.019）。 SOLVD 试验的随访结果显示 5 ，心力衰竭患 者在 ACEI 治疗期间（ 34 年）所得到的降低死亡率的效益，在长达 12 年的随访期间继续 存在；其中无症状左室功能异常患者的死亡率还有进一步降低。因此，所有 LVEF3 mg/dl ）;高钾血症（5.5 mmol/L ）; 有症状性低血压 （收缩压 90 mmHg） 。这些患者应先接受其他抗心力衰竭药物治疗， 待上 述指标改善后再决定是否应用 ACEI 。3. 制剂和剂量（ 1）制剂 ACEI 可能有类效应。然而，仍应尽量选用临床试验中证实有效的制剂。（ 2）剂量 根据临床试验的结果，高剂量虽可进一步降低心力衰竭住院率，但对症状 与死亡率的益处则与低、中等剂量相似 22, 23。因此在临床实践中，可根据患者的具体情 况，采用临床试验中所规定的目标剂量（例如卡托普利为50 mg tid）或能够耐受的最大剂量。4. 如何给药（ 1） ACEI 应尽早开始使用。 一旦诊断明确、 确定无禁忌证后， 即应给药。(2)从小剂量开始，逐步上调剂量，每12 周将剂量翻倍。无症状左室功能异常、轻度心力衰竭、高血压患者、以及住院患者，可较快上调剂量。( 3)目前或以往有液体潴留的患者， ACEI 必须与利尿剂合用， 且 ACEI 起始治疗前需 注意利尿剂已维持在最合适剂量。如无液体潴留时亦可单独应用。(4) ACEI 般与3 -受体阻滞剂合用，因二者有协同作用。( 5)起始治疗后 12 周内应监测肾功能和血钾，以后定期复查。并告知患者报告可能 的不良事件如咳嗽和体位性低血压症状如视力模糊、眩晕等。5. 常见不良反应的处理( 1)有症状的低血压调整其他有降压作用的药物，如硝酸盐、钙拮抗剂和其他扩血管药物；如无液体潴留， 考虑利尿剂减量或暂时停用。严重低钠血症患者(血钠 130mmol/L )可酌情增加食盐摄入； 减小 ACEI 剂量。( 2)咳嗽 必须排除其它原因引起的咳嗽，特别是肺瘀血； 如咳嗽不严重， 一般可继续应用 ACEI ；如咳嗽持续且困扰患者，则停用 ACEI，可代之以血管紧张素n受体拮抗剂( ARB )。( 3)肾功能恶化 ACEI 治疗初期肌酐或血钾可有一定程度增高。如果肌酐 265mmol/L ( 3mg/dl )和血钾 6.0mmol/L ，且患者没有症状，不需特殊处理，但应加强监测； 考虑停用某些肾毒性药物如 NSAIDs ，钾盐和保钾利尿剂。无充血征象的患者，可减少利 尿剂用量；如果肌酐或血钾水平持续增高， ACEI剂量减半，必要时停用或请专家会诊。( 4)血管性水肿 虽然发生率较低，但可能致死，因此一旦疑为血管性水肿后，应立 即停药，并告知患者终生避免应用所有的 ACEI 。(三) ACEI 与 ARB 的比较及合用问题心力衰竭的实验研究表明，ACEI改善心肌重构的效益优于 ARB ,可能与缓激肽水平增高有关。一些临床研究试验比较了 ACEI 与 ARB 的效益。在以总死亡率作为主要终点的氯 沙坦心力衰竭生存研究(ELETE-2 )和血管紧张素n拮抗剂氯沙坦心肌梗死最佳治疗试验(OPTIMAL )中，氯沙坦均未能证明其不次于卡托普利 24,25 。在坎地沙坦心力衰竭降低死亡率和病残率试验的替代部分 ( CHARM-alternative )中26， 对不能耐受 ACEI 的心力衰竭患者采用坎地沙坦治疗， 使心血管病死亡或心力衰竭恶化住院 率降低 23% (p=0.0004 ) 。在急性心肌梗死后心力衰竭患者中进行的缬沙坦试验(VALIANT )，显示缬沙坦与卡托普利有相同的降低死亡率的效益 27。总之，现有临床试验表明 ARB 不 优于 ACEI ，最多与 ACEI 相当。 因此， ACEI 仍是治疗心力衰竭的首选药物。 当患者不能耐 受ACEI时，可用ARB代替(I类推荐，A级证据)。ARB作为轻、中度心力衰竭患者的 一线药物也是合理的(n a类推荐，A级证据)。关于 ACEI 加用 ARB 的问题，现有临床试验的结论并不一致。在缬沙坦心力衰竭试验 (Val-HeFT )中 28 ，缬沙坦和 ACEI 合用不能降低死亡率，但使死亡和病残联合终点事件 的发生率降低 13% ( p=0.009 )。在坎地沙坦心力衰竭试验的相加部分(CHARM-added )中29，坎地沙坦与 ACEI 合用使心血管病死亡或心力衰竭恶化住院率降低 15%(p=0.011)。 在 VALIANT 试验中 27，缬沙坦与卡托普利合用的效益并不优于单用其中一种药物，而副 作用却增加。 因此， ARB 是否能与 ACEI 合用以治疗心力衰竭， 目前仍有争论 (n b 类推荐， B 级证据)。 AMI 后并发心力衰竭的患者， 不宜联合使用这两类药物。关于 ACEI 、 ARB 与3 -受体阻滞剂三类药物的合用问题，ELITE-2 和 Val-HeFT 试验曾经发现，在已经使用 ACEI和3 -受体阻滞剂的患者中，加用ARB反而增高死亡率24, 28 。但是 VALIANT 和 CHARM 试验均未重复上述发现 27, 29 。因此，这三类药物的合用 问题有待进一步研究。ACEI 、ARB 与醛固酮拮抗剂三药合用会进一步增加肾功能异常和高钾血症的危险，故 不能推荐 11 。（四）关于 ACEI 和3 -受体阻滞剂的使用顺序目前心力衰竭的治疗， 一般是在ACEI的基础上加用3 -受体阻滞剂，这是由于：ACEI 是最早被证明能降低心力衰竭病死率的药物， 此后的心力衰竭临床试验， 均以 ACEI 作为基 础治疗；ACEI既是神经内分泌抑制剂，又是血管扩张药，易于使血液动力学稳定，而能 加用3 -受体阻滞剂。但有学者认为应该首先使用3 -受体阻滞剂，理由是：心力衰竭时交感神经的激活早于肾素-血管紧张素系统；轻 中度心力衰竭患者的主要死亡原因是猝死， 而3 -受体阻滞剂预防猝死的作用最强。第三次心功能不全比索洛尔研究（CIBISIII ）探讨了两类药物中何者先用效益更好的问题，对1010例老年慢性心力衰竭患者随机分组，先接受比索洛尔或依那普利单药治疗 6 个月， 然后合用这两种药物治疗， 平均随访 1.22 年。结果显示，两组的疗效或安全性均相似 30。事实上， ACEI 与-3 受体阻滞剂孰先孰后并不重要，两类药物联合使用才能得到最大效益。因此， 在大多数心力衰竭患者中， 没有必要改变目前先用 ACEI 、后用 - 受体阻滞剂 的顺序，但是 3 -受体阻滞剂不一定要等到 ACEI 剂量“达标”之后才开始使用。应用低、 中等剂量 ACEI ，及早加用 3 -受体阻滞剂，既易于使患者病情稳定，又能早期发挥3 -受体阻滞剂降低猝死的作用和两药的协同作用。在选择性的患者中，可以首先使用3 -受体阻滞剂。二、无症状左室收缩功能异常如前所述， SOLVD-P 和 SAVE 试验表明 18, 19 ，无症状的左室收缩功能异常患者能够在 ACEI 长期治疗中得到降低病残率和死亡率的效益。 因此只要没有禁忌证， 就应使用 ACEI 。三、舒张性心力衰竭采用 ACEI 治疗舒张性心力衰竭的随机临床研究迄今只有一项，即老年心力衰竭患者培 哚普利研究（PEP-CHF）。该研究入选850例70岁的舒张性心力衰竭患者 31，随机分组 接受培哚普利或安慰剂治疗平均 2.1 年，培哚普利未能显著减少主要终点事件（死亡或心力 衰竭住院），但仍有某些益处，包括显著改善心功能、增加 6 分钟步行距离、减少最初 1 年 治疗期间的主要终点事件。 ACEI 可减轻心室肥厚、改善心室顺应性，同时有利于调节、逆 转心力衰竭过程中神经内分泌活性的过度激活。 因此， 可推荐用于心室收缩功能无明显异常 而有心力衰竭症状的患者。四、瓣膜性心脏病心力衰竭瓣膜性心脏病患者， 主要问题是瓣膜本身有机械性损害， 任何内科治疗或药物均不能使 其消除或缓解。因而治疗瓣膜性心脏病的关键是修复瓣膜损害 9。国际上较一致的意见是，有症状的瓣膜性心脏病心力衰竭（心功能H级及以上）、以及重度主动脉瓣病变伴有晕厥或心绞痛的患者， 均必须进行手术或介入治疗， 因为有充分证据表明 手术或介入治疗是有效和有益的，可提高长期生存率。迄今为止， 应用神经内分泌拮抗剂如 ACEI 、3 -受体阻滞剂或醛固酮受体拮抗剂治疗心 力衰竭的长期临床试验， 均未将瓣膜性心脏病心力衰竭患者纳入研究。因此，没有证据表明，上述治疗可以改变瓣膜性心脏病心力衰竭患者的自然病史或提高生存率，更不能用来替代已 有肯定疗效的手术或介入治疗。 ACEI 有血管扩张作用，应慎用于瓣膜狭窄的患者，以免引 起低血压、晕厥等。血管扩张剂包括 ACEI 主要适用于慢性主动脉瓣关闭不全患者，目的是减轻后负荷、增 加前向心排血量而减少瓣膜反流， 可应用于： 因其他因素而不能手术的有症状的重度主动 脉瓣关闭不全患者；重度心力衰竭患者，在换瓣手术前短期治疗以改善血液动力学异常； 无症状重度主动脉瓣关闭不全患者，已有左室扩大，而收缩功能正常，可长期应用，以延长其代偿期； 已经手术置换瓣膜， 但仍有持续左室收缩功能异常。LVEF 正常的无症状慢性二尖瓣关闭不全患者，通常并无后负荷增加，应用降低后负荷 的药物使患者长期处于低后负荷状态是否有利目前尚不清楚，因此扩血管药物仅适用于伴有高血压的患者。 此外，在左室收缩功能异常的功能性或缺血性二尖瓣关闭不全患者中，ACEI有助于减轻反流程度 32 。五、急性心肌梗死现有 ACEI 用于 AMI 的临床试验，主要入选了 ST 段抬高的 AMI （ STEMI ）患者。因 此，本节内容主要适用于 STEMI 。（一）循证医学证据在 AMI 患者中曾进行过两类 ACEI 的大型临床研究，即早期和晚期干预试验。早期干 预 试 验 多 为 短 期 研 究 ， 包 括 第 二 次 新 斯 堪 的 那 维 亚 依 那 普 利 生 存 协 作 研 究 （CONSENSUS-2 ）、第四次心肌梗死生存率国际研究（ISIS-4 ）、第三次意大利急性心肌梗死研究（GISSI-3 ）、心肌梗死后生存率长期评价（SMILE）和第一次中国心脏研究 （CCS-1）。晚期干预试验包括 SAVE 、急性梗死雷米普利研究（ AIRE ）和群多普利心脏评价研究（ TRACE ）。这两类临床研究结果均显示 ACEI 可降低心肌梗死后患者的死亡率。1. 早期干预试验（ 2436h ）显示死亡率降低程度较小，可能是因为入选的是非选择性的患者，而且治疗时间较短。ISIS-4试验入选58050例发病后24h内（平均8h）的AMI患者，随机分组接受卡托普 利或安慰剂治疗33。5周后卡托普利组死亡率降低7% （2p=0.02）,高危患者亚组如既往有心肌梗死病史的患者和心力衰竭患者获益较大，且治疗效益至少持续1 年。 GISSI-3 试验入选19394例发病后24h内的AMI患者34，赖诺普利组治疗6周后死亡率降低12%（ 2p=0.03）, 治疗效益至少维持 6个月。 SMILE 试验入选 1556 例发病后 24h 内的前壁 AMI 患者 35，佐 芬普利治疗 6 周使主要终点事件（死亡或严重心力衰竭）的发生率降低34%（p=0.018）， 1年后随访时的死亡率仍显著低于安慰剂组（ -29%， p=0.011）。CCS-1 试验入选我国的 13634 例发病后 36h 内的 AMI 患者 36，随机分组接受卡托普 利或安慰剂治疗4周。两组的死亡率分别为 9.05%和9.59% （ 2p=0.3、，相当于用卡托普利治 疗 1000 例患者 1 个月，可避免 5.3 人死亡。 CCS-1 试验结束后，研究者对其中 6749例患者 随访平均 23.4 个月 4。结果发现，与安慰剂组相比，卡托普利组的总死亡率、心血管病死 亡率和心力衰竭致死率均显著降低，提示 AMI 急性期用卡托普利治疗 4 周，能显著降低长 期死亡率。CONSENSUS-2 试验入选 6090 例发病后 24h 内的前壁 AMI 患者37，随机分组接受依那 普利或安慰剂治疗。 依那普利组患者先静脉滴注依那普利拉， 随后口服依那普利。 依那普利 组有较多患者发生低血压， 1 个月及 6 个月的死亡率均略高于安慰剂组，但无统计学显著差 异。心肌梗死协作组汇总分析 98496例患者的资料 38 ，显示 ACEI 组和安慰剂组的 30 天死亡率 分别为7.1%和7.6% （-7% , 2p48h)、但持续时间较长，患者获得较大的益处。SAVE 试验入选 2231例 LVEF40% 的患者 19 ，在 AMI 发病后 316天分组接受卡托普利或 安慰剂治疗，平均随访 42 个月，卡托普利组的死亡率降低 19% (p=0.019)。 TRACE 试验入 选1749例LVEF35%的患者39，在AMI发病后37天分组接受治疗，随访 2450个月， 群多普利组的死亡率降低 22%(p=0.001)。 AIRE 试验入选 2006 例有心力衰竭症状的 AMI 后患者 14，平均治疗 15个月，雷米普利组死亡率降低 27%(p=0.002)。Flather 等汇总分析上述三项临床试验的资料，共 5966 例患者，平均治疗 31 个月 17。ACEI治疗使心肌梗死后患者的总死亡率降低 26%( p0.0001 )，相当于每1000例患者治疗 30个月可避免大约 60例死亡。此外，再发心肌梗死减少 20%( p=0.0057)、心力衰竭再住 院减少 27% (p0.0001 )。(二)临床应用1. ACEI 用于 AMI 患者的建议I类适应证( 1) AMI 最初 24h 内的高危患者(心力衰竭、左室功能异常、无再灌注、大面积心肌 梗死)(证据水平 A)( 2) AMI 超过 24h 的心力衰竭或无症状左室功能异常患者 (证据水平 A)( 3) AMI 超过 24h 的糖尿病或其他高危患者(证据水平A)( 4)所有心肌梗死后患者带药出院并长期使用(证据水平A)n a类适应证( 1) AMI 最初 24h 内的所有患者(证据水平 A)2. 临床应用中的几个问题( 1 )尽早口服使用临床研究表明， AMI 早期口服 ACEI 可降低死亡率，这种效益在 AMI 发生后最初 7 天内特 别明显。因此， ACEI 应在发病 24h 内开始应用。在无禁忌证的情况下，溶栓治疗后病情稳 定即可开始使用 ACEI 。合并心力衰竭、左室功能异常、心动过速或前壁心肌梗死等高危患 者得益最大。CONSENSUS-2 试验在发病第 1 天即采用静脉注射依那普利的方案， 未能显示效益。 因 此， AMI 早期 24h 内不应静脉注射 ACEI 。(2) 是否长期用药AMI 后 ACEI 长期治疗的临床试验，入选的是合并有心力衰竭或左室收缩功能异常的患者。关于 ACEI 长期治疗对非选择性心肌梗死后患者的确切效益， 目前还缺乏研究， 曾经认为只 有合并心力衰竭等高危患者才需长期用药 40 。但是在 HOPE 试验结果发表之后，大多数专 家认为41，所有AMI后的患者都需要长期使用ACEI oAMI早期因各种原因而未使用 ACEI的患者，应该带药出院并长期使用。( 3)给药方法ACEI 治疗应从小剂量开始，逐渐增加剂量。早期干预方案通常在2448h内用到足量。例如在 ISIS-4中，卡托普利的用法为首剂 6.25mg，能耐受者2h后给 12.5 mg, 1012h后25 mg ,然后50 mg bid ,治疗28天。在GISSI-3中，赖诺普利首剂 5 mg, 24h后再给5mg，如能耐受，以后10 mg qd治疗6周。血压偏低者最初几天的剂量为 2.5 mg/d , 维持量可用 5 mg/d 。后期干预方案同样采用剂量逐渐递增的方法。 例如在 SAVE 中，卡托普利的起始剂量为6.2512.5 mg ,住院期间上调到 25 mgtid ,出院后再逐渐增加到目标剂量50 mg tid。在AIRE中，雷米普利起始剂量为 2.5 mg bid ,能耐受者2d后改为5 mg bid ,不能耐受者用2.5 mg bid 维持。不能耐受初始剂量 2.5 mg者先予1.25 mg bid，2d后改为2.5 mg bid，最后酌情增加 到 5 mg bid 。六、非 ST 段抬高的急性心肌梗死( NSTEMI )在 NSTEMI 患者中缺乏评价 ACEI 的随机临床试验 42。但是大多数 AMI 试验入选了 部分 NSTEMI 患者， 对冠心病高危患者的二级预防研究也证实了 ACEI 的效益。 因此， ACEI 适用于 AMI 最初 24h 内的患者 43 。 ACEI 可在急诊室内开始使用， 也可稍后开始使用 44。ISIS-4的亚组分析资料显示，NSTEMI患者未得益于短期 ACEI治疗45。但是最近Borghi 等对 SMILE 试验中的 526例前壁 NSTEMI 患者进行了事后分析 46 ，佐芬普利组治疗 6周 使主要终点事件发生率降低 65% (2p=0.003 ),1年死亡率降低 43%( 2p=0.036)，提示NSTEMI 患者早期使用 ACEI 是有益的。ACEI 用于 NSTEMI 患者的建议I类适应证( 1)伴有左室收缩功能异常或慢性心力衰竭、使用硝酸甘油和 -受体阻滞剂后仍有高血压的 NSTEMI 患者(证据水平 B)( 2)伴有糖尿病的 NSTEMI 患者(证据水平 B)( 3)伴心力衰竭、左室收缩功能异常、高血压或糖尿病的NSTEMI 患者出院时带药及出院后长期使用(证据水平 A)n a类适应证( 1)所有 NSTEMI 患者(证据水平 B)(2)所有 NSTEMI 患者出院时带药及出院后长期使用(证据水平 B)七、二级预防及心血管疾病高危患者ACEI 能显著降低左室收缩功能异常、慢性心力衰竭和心肌梗死后患者的病残率和死亡 率，也是高血压和糖尿病患者的一线治疗用药。 合并有这些疾病或危险因素的高危慢性冠心 病患者，应该长期采用 ACEI 进行二级预防。几项大规模临床试验在不合并心力衰竭的冠心病或其他血管疾病患者中评价了ACEI的效益。 HOPE 试验入选 9297 例伴有至少 1 项其他危险因素的慢性冠心病、脑卒中、周围 血管疾病或糖尿病患者 2，雷米普利治疗 4.5 年使主要终点事件减少 22%(p0.001 )、总死 亡率降低16% ( p=0.005 )。培哚普利降低稳定性冠心病患者心脏事件欧洲试验(EUROPA)入选 12218 例慢性冠心病患者 20 ，培哚普利治疗 4.2 年使主要终点事件减少 20% (p=0.0003)。根据上述试验，一些指南推荐所有有症状的慢性稳定性心绞痛患者均应使用ACEI47 。然而更新的研究提示， 低危的慢性心血管疾病患者并非都能得到同样显著的效益。血管紧张素转换酶抑制剂预防事件试验(PEACE)入选8290例患者，随机分组接受安慰剂或群多普利治疗平均 4.8 年21。群多普利治疗未能显著减少主要终点事件或总死亡率。这一结果与 该试验入选低危患者人群有关,也由于入选患者已经接受了相对完善的二级预防治疗。但是, ACEI 治疗对于低危患者仍有一定的效益。在 PEACE 试验中,群多普利显著降低 了新发糖尿病和严重心力衰竭的危险 21,降低了肾功能异常亚组患者的总死亡率( -27%, p=0.05）49 。在老年急性心肌梗死培哚普利与左室重构试验（ PREAMI ）中 50 ，培哚普利 治疗减少了主要终点事件， 显著降低了左室重构的发生率。 因此， 绝大多数慢性冠心病和其 他心血管疾病患者都能够得益于 ACEI 长期治疗，但得益程度与患者的危险程度有关 48, 51-53。冠状动脉搭桥术后喹那普利缺血处理试验（ IMAGINE ）入选 2553 例左室功能正常的患 者，在冠状动脉搭桥术后 710 天内随机分入喹那普利或安慰剂治疗组，平均随访 43 个月 54 。结果显示，喹那普利治疗不能降低各种心血管病事件，主要联合终点事件的发生率还 略有增高（+15% , p=0.21 ）。大多数专家认为，IMAGINE 试验评价的是一个特殊的患者人 群，其结果不应该影响 ACEI 在慢性稳定性冠心病患者中的使用。ACEI 用于慢性冠心病和其他动脉粥样硬化性血管疾病患者的建议（ 1 ）伴有左室收缩功能异常或有使用 ACEI 的其他适应证，如高血压、心肌梗死病史、 糖尿病或慢性肾病的患者（I类推荐，证据水平A ）（2）所有确诊的冠心病或其他动脉粥样硬化性血管疾病患者（H a类推荐，证据水平B）（ 3） LVEF 正常的低危患者，若其各种心血管疾病危险因素得到良好控制、接受了当前最佳的治疗包括适当的血管重建治疗，使用ACEI可作为一种选择（H a类推荐，证据水平 B）（ 4）左室功能正常患者冠状动脉搭桥术后 7 天内（ III 类推荐，证据水平 B）八、高血压治疗高血压可采用利尿剂、3 -阻滞剂、钙拮抗剂、 ACEI或ARB，长期使用这些药物治疗能减少心血管病事件。 许多临床试验显示， 血压降低的水平可能比采用哪一类特定药物 更为重要，许多患者需要联合用药才能控制血压。根据高血压、 心力衰竭、 心肌梗死等领域中的临床研究结果， 高血压患者可以根据各自 的临床特点来选择降压药物。在美国的高血压指南（ JNC 7）中，提出了考虑优先使用某些类别降压药物的六种强适应证，包括心力衰竭、心肌梗死 后、高危冠心病、糖尿病、慢性肾病和预防脑卒中再发； ACEI 是适用于全部六种强适应证 的唯一的降压药物 55。（一）循证医学证据第二次瑞典老年高血压试验（ST0P-2）入选6614例7084岁的高血压患者，随机分入 传统降压药（ 3 -受体阻滞剂或利尿剂） 、 ACEI （依那普利或赖诺普利）或钙拮抗剂（非洛 地平或伊拉地平）三个治疗组，平均随访 5 年56 。结果显示，与传统药物组相比， ACEI 组各项终点事件的发生率均无显著差别。与钙拮抗剂组相比，ACEI 组的主要终点事件和主要心血管病事件发生率相似，但心肌梗死及心力衰竭发生率显著降低。卡托普利预防研究（CAPPP）和ALLHAT试验也显示，ACEI、利尿剂或钙拮抗剂长期治疗能同等程度地降低 主要终点事件和死亡率 3, 57, 58 。第二次澳大利亚血压研究（ ANBP-2 ）入选 6083 例老年高血压患者 59 ，依那普利治疗 平均4.1年后死亡或心血管病终点事件的发生率比利尿剂组降低11% （ p=0.05）。培哚普利预防脑卒中复发研究（PROGRESS）入选6105例有脑卒中或者短暂性脑缺血发作病史的高 血压和非高血压患者 60，结果显示培哚普利和吲达帕胺的联合治疗能显著降低脑卒中发生 率（ -28%， p0.0001 ）。降压治疗试验协作组的汇总分析共列入 29项试验 162341例患者的资料， 比较了不同类别降压药物对主要心血管病事件的影响61 。与安慰剂组相比， ACEI 治疗使高血压患者的脑卒中发生率降低 28%、冠心病事件减少 20% 、心力衰竭减少 18%、主要心血管病事件减 少 22%、心血管病死亡率降低 20%、总死亡率降低 18%，差别均非常显著。以 ACEI 、钙拮 抗剂、或利尿剂/ 3 -受体阻滞剂为基础的治疗方案，在降低主要心血管病事件方面没有显著 差异。最近发表的一项汇总分析提示 62 ， ACEI 预防脑卒中的效益不如利尿剂 /-受体阻 滞剂，相对危险增加10%(2p=0.03)。另有作者汇总分析 28项试验179112例患者的资料63， 发现 ACEI 预防冠心病事件的效益优于钙拮抗剂， 而钙拮抗剂预防脑卒中优于 ACEI 。但是， 降低血压仍然是减少冠心病事件和脑卒中的关键。(二) ACEI 与钙拮抗剂合用问题 大多数高血压患者可能需要至少两种降压药物的联合治疗，因此， 选择疗效好而副作用少的降压药物组合具有临床意义。盎格鲁-斯堪的纳维亚心脏结果试验的降压部分研究( ASCOT-BPLA )显示 64 ，与阿替洛尔 -苄氟噻嗪组合相比，氨氯地平-培哚普利组合虽然未能显著减少主要终点事件(冠心病死亡或非致死性心肌梗死)，但可使总死亡率降低11%(p=0.0247)，心血管病死亡率降低24% ( p=0.0010)，脑卒中减少 23% ( p=0.0010)，新发糖尿病减少30% ( p0.0001 )。在国际维拉帕米-群多普利研究(INVEST )中65，与单用阿 替洛尔相比，单用维拉帕米、加用群多普利 2mg/d 和 4mg/d 的患者新发生糖尿病的危险比 分别为 0.95、 0.86和 0.77，表明维拉帕米 -群多普利组合能减少新发糖尿病。这些研究提示， ACEI 和钙拮抗剂合用可能是一种较好的降压药物联用方案。ACEI 用于高血压患者的建议I类适应证( 1 )控制血压(证据水平 A )