阿加曲班的临床应用及临床监测方法

中华临床医师杂志（ 电子版） 年 月第 卷第 期 （ ） ， ， ， 综述阿加曲班的临床应用及临床监测方法王运红欧阳晨曦周玫金毕赖传善在过去的数十年中，随着人们对凝血生理过程的认识不断提高，经典的内源性和外源性凝血途径逐渐被以细胞为基础的凝血模型完善。 细胞凝血模型认为血液凝固是发生在特定细胞表面的一系列蛋白水解反应，包括起始（ ）、放大（ 唱）、扩展（） 三个阶段，凝血酶在这三个阶段中均发挥了主要作用。 虽然目前在临床中广泛使用的肝素和低分子肝素具有很强的抑制凝血酶活性的作用，但是由于它们都是先通过激活 （ 抗凝血酶因子），从而间接地达到抑制凝血酶的作用，由于与凝血因子的结合位点较多，对血小板的数量和功能都有影响，出血和血小板减少发生率会比较高，因此对于直接以凝血酶为作用靶点的直接凝血酶抑制剂具有极其重要的临床意义。 阿加曲班是一种新型的直接凝血酶抑制剂，相对肝素的抗凝作用更大而出血的副作用更小，因而逐渐在临床上推广。 尽管大部分专家承认其安全性，但是并不能因此而忽视其可能引起的出血风险，且如何通过临床的化验来判断其能够发挥有效治疗作用的评估也是至关重要的，但是目前对阿加曲班临床运用的监测和疗效评估一直没有系统的临床研究和报道。 为了探索阿加曲班更合理的使用方法和更加充分地发挥其抗凝效果，现将国内外研究报道的阿加曲班的药理作用、临床应用及相关监测手段总结如下。 一、阿加曲班的药理作用 阿加曲班是一种人工合成的单价小分子直接凝血酶抑制剂，能够有选择地、可逆地与凝血酶催化位点结合，直接灭活凝血酶，不依赖于体内抗凝血酶水平。 阿加曲班既能抑制游离的凝血酶，又能抑制与血凝块结合的凝血酶，因其分子量小，还能够进入血栓内部，灭活血栓内部的凝血酶，既抑制了全身血液高凝状态，又针对局部血栓起到抗凝、辅助溶栓的作用。 阿加曲 班可以有效抑制凝血酶诱导的血小板聚集、黏附和释放， 等 证实这种抑制作用对于游离凝血酶和结合凝血酶作用强度相当，与肝素和水蛭素相比具有明显优势。 阿加曲班也可以抑制凝血酶诱导的血管收缩，并且对收缩的血管有舒张作用。上述抗血小板和扩张血管作用能够防止血栓再形成，增加局部血流量，从而改善病变部位血液供应或促进血液回流。 凝血酶在血管内皮细胞和血小板信号传导途径以及炎症反应中具有重要地位，可以推测，直接凝血酶抑制剂通过阻断这 些过程在血管生理中发挥有利作用 。 一项体内试验比较了经皮冠状动脉介入治疗术的患者单独应用阿加曲班与联合应用 受体抑制剂的区别，发现前者可以降低血小板表面 唱肝素、血小板糖蛋白 白细胞的聚集，并且 选择素的表达和血小板唱 减少白细胞活化，因而能抑制粥样硬化形成 。 有研究还发现，在肺血管床中血栓形成与炎症反应有关，阿加曲班可以下调 唱 导致炎症和血栓形成的细胞因子，可以推测它能抑制血栓形成 。 阿加曲班还可以减少心肌再灌注损伤 。 阿加曲班具有上述抗炎、缩小粥样硬化斑块、抑制血栓形成的作用。 阿加曲班具有非抗凝血酶药理作用。 动物实验表明，阿加曲班作用于血管内皮细胞，抑制内皮细胞增殖。 阿加曲班还通过产生一氧化氮促使血管舒张。 在一个 周的安慰剂对照试验中， 例患有周围血管阻塞疾病的患者给予阿加曲班 治疗后 ，患者静脉血液中的氧化亚氮（ ）和亚硝基血红蛋白（） 的水平明显升高，伴随血流速度增加，四 肢温度上升 。 二、阿加曲班的临床应用 畅血栓性疾病：阿加曲班可以进入血栓内部，对已经被纤维蛋白和血栓结合的凝血酶具有灭活作用，因而对陈旧性或部分机化的血栓仍能发挥抗栓作用。 因此阿加曲班不但适合治疗急性血栓形成的患者，对于患有慢性血栓的患者也有较好的 治疗作用 。 阿加曲班对改善动脉硬化闭塞症和血栓闭塞性脉管炎的间歇性跛行症状、促进溃疡愈合均有较好效果，并能显 肱指数，降低截肢危险著提高患者的踝唱 。 畅肝素诱导的血小板减少症（）： 是肝素治疗过程中出现的严重并发症，重者可危及患者生命。 肝素与血小板第 因子结合形成复合物，该复合物具有抗原性，使机体产生针对此复合物的抗体，即 抗体。 抗体可激活血小板，使血 血小板第 因子小板释放高致凝颗粒而引起血栓形成或者无症状的血小板减少。 阿加曲班不会诱导机体产生抗体，与肝素唱复合物无交叉反应性，可以用于治疗 患者或代替肝素进行抗凝治疗。 美国食品和药物管理局（ ） 已批准阿加曲班用于 患者的经皮冠状动脉介入辅助治疗以及 患者的血栓治疗。 畅急性心肌梗死的溶栓治疗：已经有多项临床试验研究证实阿加曲班在急性心肌梗死的溶栓治疗中具有优势。 急性心 ）进行溶栓治疗的急性心肌梗死患者，同时给予不同剂量的肌梗死 研究纳入了 例使用组织型纤溶酶原激活剂（唱阿加曲班或肝素作为辅助用药，结果显示高剂量阿加曲班组出现临床终点的发生率低，且在 后达到 级的比例 作者单位： 武汉，华中科技大学同济医学院附属协和医院血管外科 通讯作者： 欧阳晨曦，： 中华临床医师杂志（ 电子版） 年 月第 卷第 期 （ ） ， ， ，高。 唱 试验比较普通肝素（ ，）和阿加曲班两种药物分别联合阿替普酶，一种重组组织型 纤溶酶原激活剂（唱 ） 溶栓治疗 段抬高性心肌梗死（ ） 的有效性和安全性，证实在同等有效的前提下阿加曲班更加安全。 然而也有临床研究发现阿加曲班并无上述治疗优势，因此阿加曲班在急性心肌梗死溶栓治疗中的优势仍需要更大规模的临床研究证实。 畅经皮冠状动脉介入治疗：阿加曲班能快速（在 内发挥作用）、有效地抗凝，同时不增加出血危险，可用于经皮冠状动脉介入治疗。 一项研究报道，阿加曲班组 的患者能达到理想的抗凝水平，手术即刻成功率为 （ 对照组 ），未出 现心肌梗死或者死亡病例，出血发生率更低 。 畅外科手术：研究表明阿加曲班可用于外科手术。 一项回顾性研究报道，在活化凝血时间（ ，）的监测下阿加曲班在心脏手术中的应用是安全可靠的 。 等 报道，在颈动脉内膜剥脱术（ ） 中局部应用阿 加曲班 以上，能够产生较高的组织浓度，可以有效预防围术期脑梗死的发生。 畅缺血性脑卒中：大量临床研究证明阿加曲班治疗缺血性脑卒中疗效可靠、安全。 日本一项临床试验证实，应用阿加曲班治疗缺血性脑卒中的患者，神经缺损症状改善明显且脑出血发生率低。 日本已经批准阿加曲班用于治疗缺血性脑卒中。 美国得克萨斯休斯顿大学医学院 等报道，阿加曲班与 唱 联合应用治疗急性缺血性脑卒中较安全，并可增加脑动脉的再通率。 国内一项研究评价国产阿加曲班注射液治疗急性脑梗死的有效性和安全性，纳入急性脑梗死患者 例，分为阿加曲班注射液组和奥扎格雷钠组，用药 ，总观察时间为 。 结果显示两种药物治疗急性脑梗死患者均有较好疗效；阿加曲班组疗效优于奥扎格雷钠组。 患者在使用阿加曲班后未出现严重出血反应，无一例因不良事件停药。 说明国产阿加曲班注 射液治疗急性脑梗死疗效肯定，对人体无明显不良反应，是治疗急性脑梗死的安全、有效药物 。 畅血液透析：目前普通肝素仍是血液透析时最常使用的抗凝药物，但是肝素会导致严重的并发症，如出血和肝素诱导的型血小板减少症。 血液透析患者如果出现 可使用阿加曲班替代肝素治疗。 畅其他：凝血酶除促进凝血外还具有其他作用，如促进血管新生、介导炎症反应、促进细胞有丝分裂及肿瘤转移。 阿加曲班可通过灭活凝血酶而发挥抗炎、抑制细胞有丝分裂以及抑制肿瘤转移的作用。 在眼科手术中，阿加曲班抑制光凝术后白细 胞与血管内皮细胞相互作用，使视网膜血管通透性明显下降，从而预防术后黄斑水肿发生 。 在兔的脑出血模型中，阿加曲 班可以减轻继发性脑水肿和炎性反应（ 如白细胞和单核唱 巨噬细胞浸润） 。 在鼠的脑胶质瘤模型中，阿加曲班能够减轻脑水肿、肿瘤重量和神经损害，延长鼠的寿命 。 在人的视网膜细胞瘤 唱 模型中，阿加曲班可以阻断凝血酶刺激血管内皮生长 因子分泌 ，减少瘤体血供，抑制肿瘤生长。 在体外，阿加曲班以剂量依赖的方式抑制黑色素瘤细胞 的迁移，在体 内，阿加曲班能够抑制肿瘤转移 。 三、阿加曲班的临床监测 与传统抗凝药物相比，阿加曲班虽然有发生出血等不良反应的概率较低的优点，但并不是绝对安全的，仍需要临床监测。迄今已有大量研究探讨阿加曲班等直接凝血酶抑制剂的临床监测手段。 畅活化的部分凝血活酶时间（ ，） 和 ：目前阿加曲班的临床监测主要是监测 和 两项指标。 常规小剂量阿加曲班的抗凝效果采用 监测，较高药物浓度时（如在介入治疗中应用时的浓度）需要 监测。 通常使 值达基线的 畅 倍，行冠状动脉球囊扩张术时使 维持在 。一项对健康受试者的研究表明，不论有无负荷剂量，阿加曲班增加凝血酶参数（ 和 ）的幅度呈现剂量、浓度依赖性，达峰时间为 。 停用阿加曲班后， 和 的值迅速降到基础值。 然而以上两种方法存在一定的缺陷：（） 和 的值对于确定阿加曲班的绝对浓度不具有特异性；（） 用于监测阿加曲班的抗凝效果时欠敏感；（） 的值受 试剂影响；（） 采用 监测直接凝血酶抑制剂时易受一系列因素干扰，如华法林、抗生素等药物造成测量值偏高；有些患者血液中含有的狼疮抗凝物质，可延长 使测量值偏高；高因子和高纤维蛋白原水平可以缩短 而使测量值偏低；（） 在心脏手术中需使用大剂量的阿加曲班，在如此高的药物浓度下， 值与药物浓度间缺乏良好的线性反应关系。 畅蛇静脉酶凝结时间（ ，）： 是一种从蛇毒液（ ）中提取出来的糖蛋白（分子量 ），催化人凝血酶原分子第 位精氨酸和第 位异亮氨酸间肽键的水解，产生中间凝血酶（ ） 促进血 液凝固。 中间凝血酶可以被凝血酶抑制剂如阿加曲班抑制，并且自我催化形成 凝血酶，后者可以被肝素唱 唱 抗凝血酶复合物抑制。 就是基于这个原理形成的检验技术。 已经有大量试验研究 对阿加曲班的监测作用。 有研究报道 是监测阿加曲班的特异性试验 。 在原始 技术的基础上，将 试剂加在干化学测试卡上就产生了 测试卡片， 测 试卡片使用较方便，能对凝血酶抑制剂进行快速及时的检验（） 监测。 试验对于凝血酶抑制剂的监测比较理想，对于较低或较高药物浓度均适用。 试验的优点有：（） 可以通过调节 浓度获得需要的试验敏感性；当被检测浓度超过 试验可检测的最大值时，可以使用硅藻土唱 复合物提高试验的敏感性，因而对于心脏手术中使用的大剂量阿加曲班仍可以较好地监测；（） 监测直接凝血酶抑制剂如阿加曲班具有高度特异性；（）不受抗凝药物、其他凝血因子、狼疮抗凝物质、抗凝血酶、组织因子途径抑制剂和血小板第 因子等物质的干扰。 虽然 具有上述优点，但是 还没有标准化，在临床上仍不易使用。 畅血浆稀释的凝血酶时间（）： 等 报道， 用于监测直接凝血酶抑制剂敏感性太高，血浆稀释的凝血酶时间中华临床医师杂志（ 电子版） 年 月第 卷第 期 （ ） ， ， ， （ ）可以克服这个缺点，即将待测血浆加入 倍体积的正常人血浆中稀释，再进行 试验，这种方法可以有效监测阿加曲班等直接凝血酶抑制剂的血浆浓度。 血浆稀释的 试验不会被狼疮抗凝物质干扰，也不受 唱 二聚体水平和依赖维生素 的凝血因子水平影响，同时血浆的稀释削弱了各种凝血因子对试验的干扰。 该试验简单，不同患者之间的测量结果差异性很小，且易于自动化操作。 然而该试验仍有局限性，凡影响 试验的因素都会影响该试验，如果患者因疾病、使用药物或其他原因导致 基础值改变，就会产生试验误差。 畅凝血酶激活的血栓弹力描记术： 等 报道凝血酶的抑制程度随凝血酶抑制物而变化，凝血酶激活的血栓弹力描记术为监测凝血酶抑制物的治疗效果提供了有利的依据。 采用非复钙的全血改良血栓弹力描记术有助于评估直接或间接凝血酶抑制剂抑制凝血酶的程度和可逆性。 畅凝血酶活性：测定凝血酶活性（凝血酶生成试验）对于监测凝血酶抑制剂和 因子抑制剂是一种快速、适宜、可靠的药 物监测手段 ，可以替代传统的凝血酶原时间试验，而且有助于认识凝血酶抑制剂的作用机制。 然而凝血酶生成试验是一种体外试验，不能模拟体内的血流情况，没有内皮细胞合成的前列环素、组织因子途径抑制物和血栓调节素调节血管壁的抗凝促凝过程。 因而该试验的临床应用受到了一定限制。 畅凝血酶原时间 国际标准化比值（ ）： 用于监测直接凝血酶抑制剂时敏感性差，试验中使用不同试剂时会产生不同的 值，不利于形成固定的标准。 因而 或 不适合作为阿加曲班的监测指标。 阿加曲班也影响 值及 值，因而对口服抗凝药物的监测产生干扰。 四、展望 鉴于凝血酶在凝血过程中的主导作用，直接凝血酶抑制剂阿加曲班，作为新型抗凝药物临床应用前景十分广泛。 阿 加曲班已经用于 的预防和治疗、 患者血栓性疾病的治疗以及介入治疗。 阿加曲班在心脑血管疾病、外科治疗、血液透析方面的应用也有许多相关的临床报道。 虽然阿加曲班的抗凝效果好，出血事件发生少，安全性高，但是关于如何有效监测阿加曲班的抗凝效果，预防出血事件的发生方面；或者如何在安全监测的情况下加大其用量，使其抗凝效果更强，目前还没有系统的研究报告发表。 除此之外，阿加曲班的作用机制及其非抗凝作用是否能应用于临床尚需进一步研究。 对于阿加曲班在动脉系统和静脉系统血栓性疾病的治疗上，是否存在差异，疗效是否迥异，都缺少相关的报道。 这些问题将是以后的研究方向。 参考文献 ， ， ， ， ， 唱 ，（） ： ， ， ， ，（） ： ， ， ， 唱 唱 ，（） ： ， ， ， ， （） ： ， ， ， 唱 ，（） ： ，唱 ，唱 ， ，（） ： ， ， ， ： 唱 ，（） ： 许俊堂阿加曲班临床应用的进展血栓与止血学，（） ： 王嘉桔，赵文光，王丽霞诺保思泰在心血管系统疾病中的应用血栓与止血学，（） ： ， ， ， .