三阴乳腺癌治疗

1三阴乳腺癌的研究现状三阴乳腺癌的研究现状中山大学肿瘤防治中心中山大学肿瘤防治中心袁中玉袁中玉2内内 容容 概况概况 影响预后因素影响预后因素 治疗现况治疗现况 SYSUCC-001试验简介试验简介3内内 容容 概况概况 影响预后因素影响预后因素 治疗现况治疗现况 SYSUCC-001试验简介试验简介4流行病学特点流行病学特点 种族差异明显种族差异明显： 占占15%左右，非洲裔美国黑人达左右，非洲裔美国黑人达39%，这，这在非在非TNBC并并不明显不明显。 发病年龄呈发病年龄呈“两极两极”分化分化： 40岁以下患者岁以下患者TNBC发病危险高发病危险高4.5倍。倍。 65岁以上患者岁以上患者TNBC发病危险高发病危险高1.9倍倍5临床特点临床特点早期复发率高早期复发率高 + 内脏转移率高内脏转移率高93.1%68.3%82.2%HR+ / Her2 - -HR- - / Her2+HR- - / Her2 - -5y-DFS相差相差20%6分子特征分子特征TNBC, n (%)Non- TNBC, n (%)PBRCA15/21 (24)5/665 (0.8)0.001CK5/613/21 (62)105/761 (14)0.001c-KIT6/21 (29)67/605 (11)0.001EGFR12/21 (57)41/521 (8)0.001P539/11 (82)NA (13)0.001Cyclin E41/51 (80)22/128 (17)50% p53 mutated4. highly proliferative5. BRCA1-associated Oncologist 2010;15(suppl 5):4956165个个TNBC亚型亚型 根据根据microRNA表达谱将表达谱将TNBC分为分为5个亚型个亚型 Group N = 158OS, mosp value 112460.02821050351664486753782ASCO 2012, Abs 1007 17高表达细胞周期和高表达细胞周期和DNA损伤反应基因，高损伤反应基因，高KI-67对铂类药物敏感对铂类药物敏感BL1BL2IMMMSLLAR7个个TNBC亚型亚型富含富含EMT和生长因子途径基因，和生长因子途径基因，对对mTOR和和abl/src抑制剂敏感抑制剂敏感高表达高表达AR，对，对bicalutamide敏感敏感高表达免疫因子、细胞因子等信号途径基因高表达免疫因子、细胞因子等信号途径基因大量与侵袭有关的免疫细胞浸润大量与侵袭有关的免疫细胞浸润BL1, basal-like 1; BL2, basal-like 2; IM, Immunomodulatory; M, Mesenchymal; MSL, mesenchymal stemlike; LAR, luminal androgen receptorJ Clin Invest-2011-121N7-2750-6718TNBC trials seeking to target BLBC tumor biology should use the ASCO/CAP guidelines of 0% as the cutoffs for ER and PgR negativity Basal-like subtypeHR (11100%)0.7%HR (0%)73%HR (110%)17%19内内 容容 影响预后因素影响预后因素 治疗现况治疗现况 SYSUCC-001试验简介试验简介 传统的预后因素不能很好预测传统的预后因素不能很好预测TNBC的预后的预后 新的预测指标在不断涌现新的预测指标在不断涌现 TNBC是包含不同亚型的一组疾病是包含不同亚型的一组疾病20内内 容容 概况概况 影响预后因素影响预后因素 治疗现况治疗现况 SYSUCC-001试验简介试验简介21TNBC的治疗的治疗 无针对性的治疗指南无针对性的治疗指南 无前瞻性的临床试验无前瞻性的临床试验 无特异性的靶点治疗无特异性的靶点治疗集中于化疗的选择和优化集中于化疗的选择和优化？哪些药物更有效哪些药物更有效？哪些方案更有效哪些方案更有效22一、蒽环、紫杉类药物一、蒽环、紫杉类药物 23蒽环类有效率高蒽环类有效率高但未能转化为生存受益但未能转化为生存受益RegimensNo.RR (%)TNBC vs LATNBCNon-TNBCT-AC82457 (LA)4y-DFS:68% vs 79%, p0.01AC10785473y-DFS :71% vs 82%, p=0.04FAC30820 (pCR)5 (pCR)4y-DDFS:63% vs 76%, p3cm） PET方案（30/50/120 mg/m2, qw8） 总有效率98%，pCR 46例例（62%） 中位随访41个月时？ PET对对Non-TNBC如何？如何？35DDP治疗治疗TNBC的有效性的有效性 PatientsPhaseRegimenNpCR (n)TNBC (BRCA1)II75 mg/m2q3w 42872% (18)TNBCII75 mg/m2 q3w 42522% (6)TNBCII75 mg/m2 q3w 45116% (8)Nat Rev Cancer 2009;9(7):463; J Clin Invest 2007;117(5):1370提示提示：BRCA1突变突变的的TNBC对对DDP具有高敏感性！具有高敏感性！36铂类药物对铂类药物对TNBC更有效？更有效？ DDP对对TNBC有一定疗效，但我们不知道有一定疗效，但我们不知道是否对是否对TNBC比其他亚型比其他亚型BC更有效？更有效？是否比常用的紫杉、蒽环类更有效？是否比常用的紫杉、蒽环类更有效？ 另外，另外，DNA损伤的药物还有烷化剂、损伤的药物还有烷化剂、TOPO酶酶抑制剂等抑制剂等37三、抗代谢药物三、抗代谢药物38CMF方案对方案对TNBC有效率最高有效率最高J Cancer Res Clin Oncol 2007; 133:423-9TNN =57LAN =156HER2+N = 71 305例可手术乳腺例可手术乳腺癌癌 T2-3N0-1M0 CMF：600/40/600 mg/m2, IV, D1, 8, Q28d33910y-DFS %HR(95% CI)CMFControlER-/PR-/HER2-303 (13%)7357 0.46 (0.290.73) *ER-/PR-/HER2+119 (5%)74710.73 (0.291.17)ER+ and/or PR+1835 (81%)69570.90 (0.741.11)* P = 0.007 回顾分析回顾分析IBCSG VIII 和和IX研究中随机至研究中随机至CMF化疗组化疗组1255例例（56%），），中位随访中位随访 11 年年 TNBC增殖比率高，对增殖比率高，对CMF类似的含类似的含抗代谢药物的方案较抗代谢药物的方案较敏感敏感。Colleoni M et al. J Clin Oncol. 2010 ; 28: 2966TNBC从从CMF方案中受益最大方案中受益最大40TNBC: Role of classical CMF regimen 回顾分析：回顾分析：20032008年，年，156例例TNBC，142例例接受了化疗，中位随访接受了化疗，中位随访86月月 化疗方案比例：化疗方案比例：CMF 47.9%，蒽环为基础方案，蒽环为基础方案 25.4%，紫杉为基础方案，紫杉为基础方案26.8% CMF vs 蒽环类蒽环类 vs 紫杉类紫杉类 5年年OS：100% vs 96.9% vs 89.2%, p=0.001 ASCO 2012, Abs. 1053进一步验证了进一步验证了CMF方案对方案对TNBC疗效并不差疗效并不差41卡培他滨卡培他滨两项早期乳腺癌研究两项早期乳腺癌研究 对比对比蒽环蒽环/紫杉紫杉基础上加入基础上加入卡培他滨卡培他滨治治疗中高危疗中高危EBC的疗效及安全性的疗效及安全性FinXX: XT-CEXUSO: AC-XT42多西他赛多西他赛+卡培他滨卡培他滨 (3 周) X X: 900mg/m2 bid d115 T: 60mg/m2 d1 3 tdny五年复发风险25%或十年复发风险35%n = 1,500FinXX试验设计试验设计多西他赛多西他赛 (3 周) T: 80 mg/m2 d1 每3周FEC (3 周) F: 500mg/m2 d1 E: 75mg/m2 d1 C: 600mg/m2 d1 每3周CEX X (3 周) C: 600mg/m2 d1 E: 75mg/m2 d1 X X: 900mg/m2 bid d115 每3周随机化Joensuu H et al. ASCO 2010 Abst 531.主要研究终点：无复发生存主要研究终点：无复发生存激素受体阳性的患者可以接受他莫昔芬（绝经前）、阿纳曲唑（绝经后）治疗5年43USO（NO17629）试验设计）试验设计年龄18-70岁可手术淋巴结阳性；如果淋巴结阴性：肿瘤大小2cm或者1cm但ER/PR阴性N=2661AC(4个疗程）A: 60mg/m2 C: 600mg/m2 T(4个疗程）T: 100mg/m2 d1 ，q3wAC(4个疗程）个疗程）A: 60mg/m2 C: 600mg/m2 X XT(4个疗程）个疗程）T: 75mg/m2 d1 X X: 825mg/m2 bid d1-14, q3w, p.o.l 主要研究终点：无疾病生存（DFS）l 次要研究终点：OS，安全性注：ASCO2005年会议之后，HER2阳性患者接受曲妥珠单抗治疗44FinXX疗效：延长疗效：延长RFS趋势趋势HR=0.79 (95% CI: 0.60-1.04)P=0.087所有患者所有患者1.000.750.500.250.00DFS, %年0 1 2 3 4 5HR = 0.48 (95% CI 0.21 0.90)p = 0.018TNBC患者患者年TCEF XTCEX1.000.750.500.250.000 1 2 3 4 587.7%76.6%TCEF XTCEX86.6%84.1%TNBCTNBC患者复发风险下降达患者复发风险下降达50%50%以上以上45USO（NO17629）疗效：）疗效：DFS1.00.80.60.40.200612182430 364248546066727884AC XTAC T生存率46USO探索性分析：探索性分析：DDFS主要分析主要分析DFS*探索性分析探索性分析远处远处DFS#发生事件的受试者，发生事件的受试者，n(%)ACT (n=1304)164(12.6)151(11.6)ACXT (n=1307)140(10.7)123(9.4)P值值0.1250.0067HR 95% CI0.84 0.671.050.80 0.631.02* DFS：乳腺癌首次复发或任何原因导致的死亡# 远处DFS：仅包括全身复发/死亡，不包括局部复发本分析不将新发乳腺癌视为事件（新发乳腺癌划分为同侧vs对侧，侵袭性vs非侵袭性，DCIS）47: TNBC显著改善显著改善OS01-34所有所有亚群亚群白人白人黑人黑人西班牙人西班牙人阴性阴性阳性阳性阳性阳性阴性阴性是是否否偏偏AC XT偏偏AC T所有所有范围范围阳性淋巴结阳性淋巴结种族种族ER/PR状态状态HER2状态状态三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌0.2 0.4 0.6 1 2 3 4 5 6 10风险比风险比NHR95% CI26110.680.51-0.9279212585610.690.600.770.38-1.260.37-0.990.49-1.2321272302080.621.810.560.44-0.870.69-4.750.21-1.5394316680.640.710.44-0.950.45-1.1133422611.000.660.42-2.350.48-0.9078018310.620.720.41-0.940.48-1.10OShauhnessy et al SABCS 201048FinXX 和和 结果结果 卡培他滨在卡培他滨在TNBC中表现出显著疗效中表现出显著疗效 卡培他滨的不良反应是已知并可控的卡培他滨的不良反应是已知并可控的49CIBOMA: Adjuvant Capecitabine Maintenance Therapy for Triple-Negative Early Breast Cancer 多中心、III期、随机试验，至2011年9月，8个国家（西班牙、巴西、墨西哥、智利、秘鲁、厄瓜多尔、哥伦比亚和委内瑞拉）入组876例TNBC患者TNBCN = 876完成标准的局部、完成标准的局部、系统治疗系统治疗R对照组对照组：观察随访：观察随访实验组实验组：卡培他滨卡培他滨 1250 mg/m2， bid，服，服2周停周停1周，周，8程程u主要研究终点：无疾病生存期（主要研究终点：无疾病生存期（DFS）EBCC 2012 abs422504 个患者发生的个患者发生的3/4级不良事件级不良事件不良事件不良事件n (%)卡培他滨组卡培他滨组（n = 431）观察组观察组（n = 423）手足综合征*80 (18.6) 0腹泻15 (3.5) 0疲惫13 (3.0)0月经不规则11 (2.6)45 (10.6)中性粒细胞减少8 (1.9)0恶心4 (0.9)0* 按NCI-CTCAE标准只有3级EBCC 2012 abs42251CIBOMA试验结论试验结论 CIBOMA是第一项针对是第一项针对TNBC患者的前瞻性患者的前瞻性辅助治疗研究。辅助治疗研究。 2011年年9月完成了招募工作。月完成了招募工作。 将在将在255件件DFS事件后迚行疗效分析。事件后迚行疗效分析。 卡培他滨作为辅助性维持疗法的安全性资卡培他滨作为辅助性维持疗法的安全性资料与已知的毒性资料相一致：料与已知的毒性资料相一致： 75.6%的患者能够按计划完成其治疗的患者能够按计划完成其治疗 15.3% 的患者因毒性而停药者的患者因毒性而停药者 最常见的不良事件是手足综合征和腹泻最常见的不良事件是手足综合征和腹泻EBCC 2012 abs42252四、其他药物四、其他药物53研究研究Phase入组患者入组患者方案方案TNBC治疗结果治疗结果Pivot（2009）187例蒽环或紫杉耐药MBCIxabepilone +Xvs X单药ORR（27 vs 9）PFS（4.1vs 2.1 月）Baselga（2009）161例新辅助IxabepilonepCR = 26依沙匹隆对依沙匹隆对TNBC的疗效的疗效Clifford A., et al. The Oncologist 2011;16(suppl 1):111.X, Xeloda; 54Abraxane对对TNBC的疗效的疗效 ABI-007主要由受体主要由受体caveolin-1介导进入细胞介导进入细胞 caveolin-1在在TNBC细胞上高表达（细胞上高表达（52% vs 9% Non-TNBC） 期研究显示：期研究显示：Abraxane 260mg/m2 q3w疗效疗效（RR和和TTP）优于）优于paclitaxel 175 mg/m2，骨髓，骨髓毒性低，神经毒性高。毒性低，神经毒性高。Breast Cancer Res Treat 2006;99:8590; JCO 2005;23:779480355Targeting the androgen receptor (AR) in women with AR+ ER-/PR- MBC HR-与与HR+的基因表达谱最大差异是表达的基因表达谱最大差异是表达AR（Oncogene 2006; 25: 3994 ） 47/400（12%）乳腺癌）乳腺癌AR+， 24例患者接受例患者接受Bicalutamide 150mg qd 21例可评价疗效：例可评价疗效：CBR 19%， SD6mos 4例例, CR/PR 0, SD6mos 3例例, PD 14例例 ASCO 2012, Abs. 100656ANZ1001: ER and efficacy of tamoxifen, a phase II study in TNBC ER在在TNBC的表达率的表达率20% ER和和ER与与TAM亲和力相似亲和力相似 回顾性分析显示：在回顾性分析显示：在ER阴性阴性乳腺癌中，乳腺癌中， ER阳性患者接受阳性患者接受TAM治疗可改善患者生存治疗可改善患者生存 转移性转移性MBC，ER阳性，已入组阳性，已入组12例，如果将有例，如果将有2例有效，则再入组例有效，则再入组38例。例。ASCO 2012, Abs. 113657剂量密集方案可能更有效剂量密集方案可能更有效58剂量密集方案显著提高剂量密集方案显著提高pCRJ Clin Oncol 2005; 23:5983-5992T1-3N0-1M0N=258P, q3w4RandomizationP, qw12FAC, q3w4Local therapyEvery-3-Weeks Pac. (n=127)Weekly Pac. (n=131)pDose intensity (mg/m2/w)7583-pCR (all), %21.330.50.2pCR (HR-), %23480.00759剂量密集方案可降低剂量密集方案可降低40%复发危险复发危险NEJM 2008; 358:1663Study 1199T1-3N1-2M0A60C600, q3w4P175 mg/m2 q3w4P80 mg/m2qw12Randomization0204060800.50.60.70.80.91.0Months from randomizationDFS Probability5y-DFS: 81.5% vs 76.9%HR=1.40 (1.05-1.86), p= 0.02qwq3w60节拍化疗显著改善节拍化疗显著改善TNBC预后预后TNBCT23 N0-3M0n = 30ECF:E: 25mg/2 d1,2C: 60mg/2 d1F: 200mg/m2 civ d1-21 q3w4Cancer Chemother Pharmacol. 2008;62:667T T: 90mg/2 d1, 8, 15 q4w3SurgeryCTX: 60mg/2 po qdMTX: 2.5mg po bid biw 4- 6 mos2年年DFS达达87.5%pCR 40%6162TNBC临床试验临床试验 至至2012年年6月，月，155个个TNBC相关临床研究正在进行中相关临床研究正在进行中63内内 容容 概况概况 影响预后因素影响预后因素 治疗现况治疗现况 SYSUCC-001试验简介试验简介64SYSUCC-001试验试验 可手术可手术TNBC标准治疗后标准治疗后卡培他滨卡培他滨节拍化疗节拍化疗的多中心、的多中心、III期、随机对照临床研究期、随机对照临床研究（ NCT01112826 ）65SYSUCC-001研究背景研究背景问题问题：TNBC预后差预后差原因原因：早期复发率高：早期复发率高 缺乏治疗手段缺乏治疗手段血管生成和免疫逃避血管生成和免疫逃避节拍化疗节拍化疗证据证据：卡培他滨降低：卡培他滨降低TNBC复发复发 低毒、方便等适合节拍化疗低毒、方便等适合节拍化疗发起该临床研究发起该临床研究66SYSUCC-001研究计划研究计划TNBCTNBCIbIIIb期期按按LN状况分层状况分层R对照组对照组：观察随访：观察随访实验组实验组：卡培他滨卡培他滨 650 mg/m2， bid，连，连 服服1年年完成标准的局部、完成标准的局部、系统治疗系统治疗筛选、登记、筛选、登记、签署知情同意书签署知情同意书u分期：按第七版分期：按第七版AJCC分期分期u标准治疗：按标准治疗：按NCCN及中国乳腺癌及中国乳腺癌 指南推荐指南推荐u主要研究终点：无病生存率（主要研究终点：无病生存率（DFS）67SYSUCC-001研究入组标准研究入组标准 年龄 18岁 EOCG评分 1 可手术切除的IbIIIb期原发性浸润性导管癌浸润性导管癌； 手术切缘必须无残留（小叶原位癌除外），同侧腋窝切取淋巴结数目必须在6个以上； 有ER、PR和HER2的免疫组织化学检测结果均为阴性，HER2+者需经FISH证实； 完成了推荐的化疗方案化疗及放射治疗（符合条件者）； 具有正常的组织器官功能；骨髓功能：ANC必须 1.5109 /L；血小板计数必须 100109 /L；血红蛋白必须 10g/dL。肾功能：血清肌酐必须 当地实验室检查的1.5ULN。肝功能：总胆红素 1.5ULN；AST 1.5ULN，ALT 1.5ULN。 随机前必须有3个月内进行的对侧乳腺钼靶、胸片、腹部B超、全身骨扫描（如需要，推荐IIB以上患者）影像学检查结果； 签署书面知情同意书； 具有良好的依从性。 68伦理批件及伦理批件及15家研究单位家研究单位69SYSUCC-001研究进展情况研究进展情况 2010年年4月月10日入组第一例，至日入组第一例，至2011年年12月月17日，入组日，入组126例例TNBC患者，试验组患者，试验组63例，对照组例，对照组63例，均符合入例，均符合入组标准。组标准。至至20112011年年1212月月3131日，日，已有已有6 6例复发，其中试验组例复发，其中试验组1 1例，观察组例，观察组5 5例例。 不良事件不良事件： 1414例患者已完成例患者已完成1 1年卡培他滨节拍化疗进入随年卡培他滨节拍化疗进入随访。访。治疗组治疗组有有3 3例出现例出现IIII度度手足综合症手足综合症，减量后症状缓解，减量后症状缓解继续服药；继续服药；1 1例出现例出现IIII度度中性粒细胞降低中性粒细胞降低，停药，停药6 6天后正常；天后正常；1 1例出现例出现胆红素升高胆红素升高，停药恢复，服药又升，停服随访；，停药恢复，服药又升，停服随访；3 3例轻度例轻度疲乏疲乏。对照组对照组有有4 4例出现轻度疲乏。例出现轻度疲乏。卡培他滨节拍化疗耐受性良好卡培他滨节拍化疗耐受性良好是否可降低患者的复发风险，计划是否可降低患者的复发风险，计划2013年初进年初进行中期分析行中期分析70第八届欧洲乳腺癌大会（第八届欧洲乳腺癌大会（EBCC）于）于3月月2124日日在维也纳举行在维也纳举行 20122012年获得中山大学临床医学研究年获得中山大学临床医学研究50105010计划项目资助计划项目资助71谢谢 谢谢 ！个人观点供参考，欢迎讨论