胶原及胶原蛋白在保健中的作用

水解胶原蛋白和二型胶原在健康保健中的应用及机制李杰 朱大开中图分类号： 文献标识码 A 文章编号：摘要：胶原蛋白是人体分布最广、含量最多的蛋白质。所以开发与胶原蛋白相关的保健品有特殊重要的意义。纵观近年来保健品市场，有关胶原、胶原蛋白的保健品广受追捧。在众多的胶原相关产品中，仔细分析下来，其有效成分可概括为两种：水解胶原蛋白和二型胶原。其中水解胶原蛋白涉及诸多不同的来源，有牛骨来源，猪皮来源，鱼皮鱼鳞来源。二型胶原多是鸡软骨来源。那么它们是通过什么样的机制达到健康保健的目的，又可以应用到那些更广泛的领域。本文就水解胶原蛋白和二型胶原在健康保健中的用途和作用机制进行综述。关键词：二型胶原；水解胶原蛋白；保健Hydrolyzedcollagenandtype IIcollageninhealthcare,and mechanismsAbstract:Collagen isthe bodys most widely distributedmost abundantprotein.Therefore,thedevelopmentofcollagen-related health care productshavespecial significance.Throughoutthe healthcare marketinrecentyears,thecollagen,thecollagenof health care productswidely sought after.Careful analysisina large number ofcollagen-related products,down,its active ingredientscan be summarizedinto two:thehydrolyzed collagen type IIcollagen.Whichinvolves manydifferent sourcesof collagen hydrolyzed,bovine bonesource,thepigskinsource, skinfish-scalesources.Type IIcollagenismore thanchicken cartilagesource.They areto achievethepurposeofhealth care throughwhatmechanismscan be applied tothewider areas. This articlesummarizedthepurpose andmechanismof hydrolysisofcollagenandtype IIcollageninthehealthcare.Key words:Type IIcollagen;hydrolyzedcollagen;health1. 概念1.1胶原的概念胶原（ collagen）是一种白色、不透明、无支链的纤维蛋白质，是动物体内含量最多、分布最广的蛋白质。从低等脊椎动物线虫、蚯蚓等体表的角质层到哺乳动物机体的组织中都有丰富的胶原，即使一些简单的多细胞有机体（如水母和海绵）也有胶原的存在。胶原的科学定义为: “细胞外基质(ECM) 的结构蛋白质，分子中至少应该有一个结构域具有链组成的三股螺旋构象”。通俗的概念：有三螺旋结构，还保留生物活性的。不溶于冷水、热水1。1.2 二型胶原的概念是胶原的一种类型，主要存在于软骨中。软骨除去水分之外55-65%是二型胶原。二型胶原除参与软骨的新陈代谢外，还与某些疾病的发生发展有关，如骨关节炎(OA) 类风湿关节炎（RA）。作者单位：李杰，华润北药华达杰瑞公司与北京化工大学联合胶原实验室地址：北京化工大学化新楼 , Email: 通讯作者：朱大开，Email:1.3水解胶原蛋白的概念水解胶原蛋白俗称胶原蛋白，是胶原的水解产物，即有三螺旋结构的大分子胶原通过酶的降解，成多分散的肽段，无生物活性。溶于冷水和热水1。胶原蛋白多肽、寡肽是人体吸收利用的主要方式。也是补充外源性胶原蛋白的主要渠道。 许多人容易混淆“胶原”与“胶原蛋白”的概念。2. 胶原的分布及分类胶原主要存在于动物的皮、骨、软骨、牙齿、肌腱、韧带、血管及肌腔韧带等部位，角膜几乎完全是由胶原组成的。胶原占哺乳动物体内蛋白质总量的 2530%，相当于体重的 62。胶原也是结缔组织极其重要的结构蛋白，结缔组织除了含 6070的水分外，胶原占了约 20%30，也因为高含量的胶原，因此结缔组织具有一定的结构与力学性质，如张力强度、拉力、粘弹力等具有支持、保护的功能3。确认胶原的标准是：(1)至少有一个由重复序列组成的多肽链构成的三股螺旋结构域；（2）必须是细胞外基质的结构性组分。表IIV型胶原主要分布表IIV型胶原主要分布 人体主要组织的胶原类型分布I型：骨骼 皮肤 骨骼：I型胶原II型：软骨 软骨：II型胶原III型：皮肤 等 皮肤：I、III型胶原IV：基膜 等 基膜：IV型胶原3. 胶原应用原则 一致性原则。随着对胶原生化性质研究的不断深入，胶原作为一类具有多种优良特性的生物医学材料和保健材料，在医学领域和保健、美容领域中已得到广泛应用。但目前市场上产品很多很杂，存在着随便使用、乱用、无原则使用的情况。在医学、功能保健领域中的应用，多是大分子的“胶原”。主要原理是胶原特有的三螺旋结构所产生的生物学特性。在普通保健品、化妆品、食品领域多是小分子的“胶原蛋白”。主要原理是水解胶原蛋白的氨基酸特性。但在此类的应用中要坚持材料来源与使用目标相一致的原则。即应用于皮肤的化妆品，其原材料应来源于动物皮肤组织。应用于骨骼保健的产品，其原材料应来源于动物骨骼组织。应用于软骨保健的产品，其原材料应来源于动物软骨组织。这是有其理论依据的： 骨骼主要是一型胶原，一型胶原分子组成是 1()22() 。软骨主要是二型胶原， 二型胶原分子组成是1()3 。皮肤主要是一型、三型胶原， 三型胶原分子组成是1()3 。 原材料来源不一样，其分子组成和结构也不一样，生物学性质也不一样。同一类型胶原，不同种系来源，组成和结构基本一致；不同类型胶原无论同种还是异种，其组成和结构不一致。4-5所以，使用保健品、化妆品、食品时要坚持材料来源与使用目标相一致的原则。这样才能达到更好的健康保健效果。4. 胶原在医学领域的应用及机理随着对胶原生化性质研究的不断深入，胶原作为一类具有多种优良特性的生物医学材料，在医学领域中已得到广泛应用。在医学、保健领域中的应用，多是大分子的“胶原”。主要原理是胶原特有的三螺旋结构所产生的生物学特性。在化妆品、食品领域多是小分子的“胶原蛋白”。主要原理是水解胶原蛋白的氨基酸特性。4.1 胶原在组织工程化软骨组织构建中的作用1995 年，Crane 提出了组织工程的概念，今天软骨组织工程已是当前组织工程研究的热点。利用组织工程学方法，制造了许多种类的临床移植替代物。胶原无疑是最被广泛使用的生物材料，是因为胶原有以下特性：4.1.1 低免疫原性 ：胶原作为医用移植材料最重要的特点在于其低免疫原性（immunogenicity）。胶原虽然是大分子物质，但其结构重复性大。去掉两端具有抗原性的C端和N端，其三螺旋部分种系的差别性很小。即牛、猪、鸡与人同型胶原的三螺旋部分结构基本相同。所以同其它蛋白质相比，胶原的免疫原性非常低。64.1.2 良好的生物相容性： 胶原材料另一优势在于它与宿主细胞及组织之间良好的生物相容性。胶原基质材料能与周围细胞及组织有良好的相互影响的协调作用，成为细胞与组织正常生理功能整体的一部分。4.1.3 生物可降解性 ：胶原是一种特殊的生物可降解的材料，胃蛋白酶等许多酶只能切断胶原的端肽，胶原的三股螺旋结构还保持完好。从这一点来说，胶原是不可降解的。然而胶原酶能轻而易举的定点剪切大分子胶原。被剪切的胶原片段有些成为具有特殊生物活性的胶原多肽，从而进一步发挥生物学作用；6有些通过剪切而被降解成为更容易消化吸收的营养性多肽和氨基酸。4.1.4 物理力学性能： 胶原的三股螺旋结构及自身的交联结构，使其具有很高的强度，是为结缔组织提供强度的主要蛋白成分，能在广泛范围内满足机体对力学强度的要求。另一方面，对于提取的胶原还可进一步用交联剂进行交联提高其强度，采用不同的交联剂和交联条件可获得不同的强度和韧性。74.2 胶原在其它医疗领域中的作用及机制4.2.1 作为药物输送系统 ：微囊包封是在细小药物颗粒外包裹上一层保护性的胶原，胶原可起到对药物分离、贮存和运输的作用，以便将被包裹物在预定的条件下释放出来，从而起到缓释的效果。药物大多通过氢键结合、共价键结合或被包裹的形式，被胶原膜承载，其被释放的条件取决于胶原保护层的构造，如膜的过滤性、腐蚀、破裂等。4.2.2 作为基因传送载体： 胶原与重组的人骨形态基因蛋白-2（rhBMP-2）形成的复合物可激化骨的形成。在骨形成过程中，胶原为细胞的分化提供了场所，并可作为骨形成过程的人工基质。胶原材料作为基因传送体系有广泛的应用前景。342.3 作为角膜保护膜： 角膜胶原保护膜是以表面覆盖接触镜（contact lenses）的形式用作角膜敷料的。角膜胶原保护膜可帮助角膜移植后的表皮愈合，可在眼睛表层分解形成一薄层胶原溶液，润滑眼睛，使眼睑对角膜的磨擦最小化，并增加药物与角膜的接触时间，促进角膜上皮细胞的愈合。4.2.4 作为皮肤替代物 ：皮肤替代物是在人体遭受烧伤或创伤导致皮肤损伤或缺失时，能够覆盖和保护创面，诱导和吸附细胞生长，并促进创面尽快痊愈的医用生物材料。以胶原为主要成分的各种不同形式的皮肤替代物被研制，如胶原凝胶、胶原海绵等皮肤替代物。目前，胶原海绵对皮肤创伤后的修复作用比较明显，因此不同类型的人工皮肤多以胶原海绵的形式制备，由海绵生长、分化进而取代病理皮肤。4.2.5 止血海绵 ：研究表明，胶原不仅能够诱导血小板附着，而且能够激活血液的凝固因子，对已经损伤的血管起填塞作用，从而达到止血的目的。临床应用表明：与藻酸钙、藻酸海绵、增凝明胶海绵及氧化纤维素等常用的止血剂相比，胶原海绵具有更好的止血性能，其亲水性强，吸水率大，止血时间短，粘附创面能力优异。创面干燥，不易发生感染，愈合迅速，副作用小，是一种理想的止血材料。5 胶原在皮肤美容业中的应用及机制胶原及其水解物与人皮肤胶原的结构相似，其分子中氨基和羧基使其具有很高的表面活性和良好的生物相容性，对皮肤无刺激作用。水解胶原蛋白与其他蛋白质相比较有其特殊的组成和功效。水解胶原蛋白中富含甘氨酸，甘氨酸是分子量最小的氨基酸（75D），又富含水分，所以它的通过性、保湿性非常突出。水解胶原蛋白中富含羟脯氨酸，这是绝大多数蛋白质所不具备的。羟脯氨酸的结构是环状的。富含羟脯氨酸的年轻皮肤在电子显微镜下是像波浪一样有起伏的，揭示了皮肤弹性的生理基础；胶原断裂的衰老皮肤在电子显微镜下平滑如缎，衰老皮肤的羟脯氨酸丢失很多。所以羟脯氨酸的环状结构是维持皮肤弹性的重要支撑。5.1 营养性 ：可以给予含有胶原的皮肤层所必需的养分，补充 17 种对人体有益的氨基酸，使皮肤中的胶原活性加强，保持角质层水分以及纤维结构的完整性，改善皮肤细胞生存环境和促进皮肤组织的新陈代谢，增强循环，达到滋润皮肤、延缓衰老、美容、消皱的功效。5.2 修复性：胶原和周围组织的亲和性很好，从而具有修复组织的作用。之所以胶原的亲和性好，是因为胶原蛋白是人体分布最广、含量最多的蛋白质。对细胞的吸附性和相容性是其他蛋白质无法具备的。5.3 保湿性：胶原中富含羟基等亲水性基团，因而具有良好的保湿能力，在相对湿度 70%时，仍可保持其自身重量 45%的水分。化妆品中添加的胶原浓度达到 0.01%时，即能供给皮肤所需的全部水分，并增加肌肤的含水量，是皮肤结缔组织中保湿的重要条件。5.4 配伍性：胶原具有调节和稳定 pH 值、稳定泡沫、乳化胶体的作用。同时，作为一种功能性成分，在化妆品中可以减轻各种表面活性剂、酸、碱等刺激性物质对皮肤、毛发的损害。5.5 亲和性： 胶原对皮肤和头发表面的蛋白质分子有较大的亲和力。胶原主要通过物理吸附与皮肤和头发结合，能耐漂洗处理，亲和作用随其分子量的增大而增强，分子量小时可以渗入皮肤和头发的表皮，有时还可以透过皮质层，达到营养皮肤的作用。6 二型胶原的应用及作用机理骨关节炎(OA)类风湿性关节炎(RA)病患率很高,是长期病因刺激导致的疾病.骨关节炎(OA) 是指关节与关节软骨的完整性受损,软骨下骨板及关节边缘骨病变有关的一组异质性疾病。即关节软骨的退变和继发性骨质增生的一种慢性关节病。表现为关节的疼痛、无力、红肿、积液、活动受限、嘎嘎作响等炎症特点。病因主要是损伤，感染，免疫三个方面。其炎症反应与类风湿性关节炎的机理相近，即在原有损伤部位型胶原明显减少,出现自身免疫倾向，T细胞攻击关节组织所致。类风湿性关节炎(RA) 是一种常见的以关节组织慢性炎症病变为主要表现的全身性疾病。RA 的发生很可能是由于机体内的 T 细胞因子引起关节组织内部对特异性隐蔽抗原进行的自身免疫反应，在此过程中，软骨基质被降解，软骨及骨下组织遭到破坏，产生多关节滑膜炎症和一些其它并发症。8-9国外对 RA 发病机制及防治的研究已经深入到分子和基因水平，认为其主要的免疫原就是型胶原，型胶原诱导类风湿性关节炎(CIA, Collagen Induced Arthritis)的关键是 T 细胞对型胶原分子中256-270 肽段的识别作用10-12。因此，口服一定剂量型胶原能使机体产生口服免疫耐受（OT）*，从而控制类风湿性关节炎的症状13。（*注：口服免疫耐受 (OT)：是一种外周免疫耐受形式，是指口服某种可溶性蛋白质抗原，导致局部GALT(肠相关淋巴组织)特异免疫，从而抑制全身免疫应答。）具体吸收利用路径是：型胶原（NC-2）口服进入胃中胶囊或片剂崩解，释放有效成分，但NC-2不被胃酸降解。NC-2进入小肠在胶原酶作用下，于甘-异亮位点定点剪切，形成多个具有抗原性的多肽。6该多肽首先启动肠粘膜的B细胞，T细胞。建立免疫应答机制。然后，经肠粘膜的payer斑拱形区M细胞吸收进入循环系统，再次激活免疫系统，产生免疫因子。 免疫因子对病患部位逐步进行免疫耐受刺激，使病患部位停止对软骨组织的破坏，进而修复被损伤的软骨。7 牛骨来源胶原蛋白的应用及作用机理骨质疏松症是在遗传因素和环境因素的共同作用下，影响高峰骨量以及骨量丢失并最终发展至骨质疏松。这些因素包括药物、饮食、种族、性别以及生活方式。骨质疏松症可分为三大类：第一类为原发性骨质疏松症，它是随着年龄的增长发生的一种生理性退行性病变。该型又分2型，型为绝经后骨质疏松，见于绝经不久的妇女。型为老年性骨质疏松，多在65岁后发生。第二类为继发性骨质疏松症，它是由其他疾病或药物等一些因素所诱发的骨质疏松症。第三类为特发性骨质疏松症。骨质疏松症给患者生活带来极大不便和痛苦，治疗收效很慢，一旦骨折又可危及生命，因此，要特别强调落实三级预防。一级预防：应从儿童、青少年做起营养早期防治。二级预防：人到中年，尤其妇女绝经后，骨丢失量加速进行。此时期应每年进行一次骨密度检查，对快速骨量减少的人群，应及早采取防治对策。坚持长期预防性补钙或用骨胶原口服制剂以安全、有效地预防骨质疏松。三级预防：对退行性骨质疏松症患者应积极进行抑制骨吸收，促进骨形成（活性VD），骨胶原口服制剂的药物治疗，促进骨生长、遏制骨丢失，提高免疫功能及整体素质。 除了合理膳食外，对于骨质疏松的病人经常服用骨组织来源的“一型胶原蛋白粉”特别重要。因为组织来源相同，成分和结构也相同，所以补充的有效性会大大提高，其生物利用度会更高，保健效果更好。8 展望 随着分子生物学的不断深入发展，相信会有更多有关胶原和胶原蛋白的新技术新产品问世。国内的胶原蛋白市场正方兴未艾，但现在并没有真正的名牌出现。这正是机会所在。【 参考文献】1 蒋挺大. 胶原与胶原蛋白M. 北京，化学工业出版社，2006，145.2 陈静涛, 徐政, 顾其胜. 胶原蛋白研发的最新进展J.上海生物医学工程, 2004,25(2):52-563 李国英.胶原的类型及其结构特征J.中国皮革, 2002,31(17):20-21.4 Aligner T, St vet J. 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