制药用水系统-张功臣

原水（自来水、井水、湖泊水等）、制药用水（非药典水与药典水）、非药典水（饮用水、软化水、去离子水、反渗透水、超滤水等）、药典水（纯化水、注射用水、灭菌注射用水），其中纯化水与注射用水为原料水，灭菌注射用水为产品水。在GMP里面，能找出来的需要用制药用水的话语不多，其中进入制药车间的必须是制药用水，最低标准的制药用水为饮用水，所以，饮用水是可以被引入的最低档次的制药用水.有些同事说用自来水洗手，肯定不合适，因为它不符合制药用水范畴，为什么我国大量存在纯化水洗手，是因为我们没有饮用水，所以，企业只能拔高要求，用纯化水当可以洗手用的水。GMP规定，非无菌药品生产的最终清洗用水及配液用水需要用纯化水，无菌药品生产的最终清洗用水及配液用水需要用注射用水，但没有法规规定注射剂车间必须有纯化水，这一点大家务必理解！与法规不同，中国药典给了我们一个门槛，制备注射用水必须是“蒸馏法+纯化水，所以，中国几乎所有的本土企业和95%的外企都是纯化水+注射用水的标配，且两个系统都严格参考三阶段法进行验证。问题来了，很多企业规模很大，如果这样严格执行，质量部基本上都累趴下了。我们先分析下纯化水的指标。由于化肥的过渡施用、污水灌溉农田、垃圾粪便的四处堆放、工业中的含氮的固体废弃物以及燃烧排放的含氮废气等等，在经过降水淋溶分解后，最终形成亚硝酸盐与硝酸盐硝酸盐亚硝酸盐美国不测；饮用水中硝酸盐和亚硝酸盐浓度过高对人体会造成危害，易致癌（主要对消化器官）和诱发高铁血红蛋白症（尤其是婴儿青紫症）。水中的亚硝酸盐不稳定，易在微生物或氧化剂的作用下转化为硝酸盐和氨氮。中国的原水因为农药化肥污染，的确对于硝酸盐等需要严格监控，所以，我认为参考中国或者欧盟的规定，测定该指标是有意义的，未来我们发展到一定阶段，再考虑取消来得及。这四个指标，害了不少企业，谁能告诉我不挥发物能测定吗？【这一个括号，不是张老师讲述的，是群友发的一个，可以看看：“不挥发物：取本品100ml，置105恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在105干燥至恒重，遗留残渣不得过1mg。”】当然，测定肯定是可以测定的，但是否有必要去测定？其实，这四个指标是产品水的范围，我们制备的纯化水、注射用水又不去对外销售，为啥需要测定？这四个指标在欧盟药典中，明确属于产品纯化水范畴，package water，所以，如果中国药典纯化水制备修订，这四个指标可以修订到产品纯化水范畴，（所谓的产品纯化水，就是说A企业制备了且按质量测定包装好后，可以买到B企业用于使用，我国药典只收录了一种产品水-灭菌注射用水，而美国药典收录的很多，大家可以看PPT或美国药典，其中就有灭菌纯化水），所以，今天，我们仅讨论原料制药用水的药典该如何去发展，也就是纯化水与注射用水。这张图USP23转变成USP24的时候发生的，现在是USP38，【这个括号内容，自己添加的：2016年底，应该是执行USP39了】美国药典只关心四个指标：电导、TOC、微生物与内毒素。【过程中有群友问到：“删除大肠杆菌不是很理解”，老师回答：“看看饮用水标准吧，大肠杆菌不允许出现在饮用水中，饮用水是最低制药用水标准”】关于重金属，大家普遍有个误区，Fe铁是不是重金属。Fe在广义上属于重金属，但在医学领域，不属于，如果我们把铁纳入重金属，那基本上国内很多企业的制药用水都无法用了，因为大量存在红锈，但我觉得，重金属检测我们是跟踪欧盟走的，所以，是继续参考欧盟，还是参考美国，我们需要有清晰认识。易氧化物过渡到TOC是一个基本规律，美国不采用易氧化物很多年了，我国在不久前的药典也将注射用水易氧化物取消了，但纯化水保留了，这是一个过程，说明药典部门考虑到了企业的过渡，这也是遵从的欧盟药典的做法。纠正一个观点哈，国内的饮用水污染还是很严重的，应该说是国内的原水（如自来水）污染还是很严重的。我国的药典基本是copy欧盟的，但没有去区分原料水与产品水，所以，现在是时候做一些改变了，美国药典比中国、欧盟都提前很多就取消了无关指标的检测，只关注电导，TOC微生物和内毒素。有没有企业碰到这样的问题：按中国GMP先通过，同时考虑未来的美国cGMP。结果纯化水检测时电导率取样值有时候会超标，不知道如何处理。例如：中国欧盟纯化水电导5.1us/cm 25度，美国纯化水电导1.3us/cm 25度。有群友提到“我们要求是1.3，一般不超”，张老师回答：“没有超是因为你没有用二级子loop系统”， 如果是一个Loop主系统的用点进入到一个FDA车间的纯化水罐，然后测子系统loop的回水电导，离线检测时有时候会超标，有时候不超，我在10套类似子系统中会碰到1-2个企业会发生，在线肯定都合格的，主要是离线取样的值个别会超过。那么，为什么美国纯化水电导1.3us/cm 25度，难道是它就比中国高大上？因为美国药典觉得，如果硝酸盐，亚硝酸盐等指标如果高的话，电导率也不会好，毕竟都是可电离，所有，美国药典就采用了较低的电导率取代了很多离子浓度的检测，但因为离线取样时有空气进入，哪怕质检员跑的再快，个别用点也可能超标，所以，美国药典规定，纯化水，注射用水的电导率都采用三步法，不能一棍子打死，而中国欧盟都是5.1us/cm，所以，采用的是一步法。这个是个分水岭，如果中国药典继续参考欧盟，那么大家基本变动不大，如果中国药典亲美，可大量节省人力物力，但未来可能电导率就需要采用三步法。需要说明一下，中，欧，美的注射用水电导率要求一模一样，都是三步法，大家可以看药典。我08年去新加坡培训ISPE水系统课程时，怎么也没有想明白为什么要三步法，现在，理解的非常彻底了，PPT上都有，大家慢慢体会。电导 TOC的在线检测大家都非常清晰了，说一个未来的明星PAT产品，不算植入广告。2011年，FDA发表了“推动FDA的监管科学”文件，表明支持“开发灵敏、快速、高处理量的方法来检测、识别和计算微生物污染，并且验证他们在评估产品无菌性能方面的有效性。作为对上述内容和制药行业在线微生物测量仪器要求的认可，7家领先的制药公司与2013年成立了在线水中微生物分析仪（QWBA）工作组，旨在向仪器制造商提供关于新的微生物测量系统发展指南，以便该设备满足行业和监管机构的需求。平板计数法，大家都见过，在线微生物检测法，现在美国有一家企业也有，另外一家是梅特勒，我08年在新加坡时，记得特别清楚，当时，GE在全球推广在线TOC检测仪器，我们都没见过，老外在这方便的确高人一等，现在，历史十年一轮回，估计2017-2018，这个玩意会大量被接受。其实道理很简单，以前没有TOC仪器，大家都担心水质，现在我估计上了TOC仪器的企业一点都不担心它，因为能报警提醒。唯一没有被听说的，就是内毒素在线监测仪，如果哪位同事知道，请告诉我一下，这也是一个很大的商机。洗手，本身作用可能是去除大量颗粒污染和大部分的微生物，严格来讲，采用饮用水或非药典水就够了，用纯化水肯定浪费，所以，如果中国企业能参考美国企业一样，在注射用水上多下文章，大量引入非药典水+注射用水的组合，或许对环保节能会是巨大贡献。问题1：你们家的多效蒸馏水机或热压蒸馏水机，如果给你饮用水，你是否有把握让出WFI且质量稳定？大家想一个道理，如果是饮用水，内毒素指标一般在100EU/ml以内，例如17-50，蒸馏水机，无论多效还是热压，如果对内毒素没有至少3个log值的去除能力，那它肯定是失败的，也就是说，再差的蒸馏水机（无论进口的，国产的，热压的，多效的），有3个log去除能力是基本要求，那么，50的3个对数下降，就是0.05EU/ml；判断蒸馏水机，例如奥星与Steris合资的Finn Aqua，为啥奥星选择Finn Aqua合资生产而放弃当时代理的Stimas，主要就是因为当时Finn Aqua在内毒素去除上为4个log的把握。技术最牛，Finn Aqua是重力+折转+外螺旋，这个外螺旋技术当时真的是厉害，直接100EU/ML内毒素，被处理到0.01eu/ml以下，而以前国内的设备都是3个log。综合以上得出：没把握，因为国内的饮用水的水质太差！国内做WFI（注射用水），也都是用纯化水为原料的，没有用饮用水为原料，问题2：为啥大家用的设备都没问题？都符合规定？答：中国药典上规定的注射用水的原料水都是“纯化水”，所以都符合规定。其实，我们不需要纯化水给蒸馏水机作为原水，因为3log值的保证，饮用水或去离子水等就够了，这也是一个药典未来需要关注的地方，大家想，如果把软化水多做一点，一部分用于洗手，CIP，一部分用于制备注射用水，不够ok了吗？可能中国现在没有企业敢尝试，但在国外，例如Stimas Finn Aqua，研究WFI蒸馏法的原水都是饮用水，所以，例如国外蒸馏水机企业的原水都是用饮用水，也就根本不存在蒸馏水机上的补水罐需不需要巴氏消毒的问题。我想，我们不用饮用水，用一级RO水总可以了吧。说一下多效与热压，这个话题本身可能会引起争议。热压水机如何保障热源？热压水机也是蒸馏水机，所以，它有会少3log去除内毒素的能力。按50EU/ml饮用水计算，可以制备0.05EU/ml注射用水，按10EU/ml纯化水计算，可以制备0.01EU/ml注射用水热压的特点：多效的特点：世界上，热压先面世，多效后面世。目前，欧美热压：多效大概是1:9，为什么国内一直是多效，而近期感觉热压来了列？因为，热压的大产能（最大22-30m3/h）迎合和国内释放需求，且大量用电来制备。多效，全球被大量认可，主要还是维护保养方便，基本不需要去做啥保养，但随着热压的成熟，维保也不是说差距很大了。问题3：问题：如果饮用水+热压，按50EU/ml饮用水计算，水质内毒素能达到多少？答：0.05热压水机也是蒸馏水机，所以，它有会少3log去除内毒素的能力。按50EU/ml饮用水计算，可以制备0.05EU/ml注射用水，按10EU/ml纯化水计算，可以制备0.01EU/ml注射用水下一个话题，所说注射用水机的新技术，可能5年内我们不会允许日本，美国等国家很多年前都有纯化法制备注射用水工艺了，药典认可，欧盟今年认可了。说纯化法制备注射用水，注射用水最关心的是两个指标，微生物与内毒素这两张表解答了内毒素与微生物的疑问，因为这个离我们还很遥远，所有仅是一个普及和期望，药典如果只允许蒸馏法，则大家只能在热压与多效间选择。不过，因为我国制药企业整体的质量管理体系还需要进一步巩固，过早推纯化法制备注射用水，的确很像很大，因为这是常温全膜法，微生物控制会是个挑战。但我说一下它的好处：如果允许了，基本上和蒸馏水机没啥关系了，纯化水制备商就把WFI解决了。下一个发明性的创新，我和我的同事吃的螃蟹，但我觉得真的能为中国生物制药企业提供帮助的一个创新发明，常温循环的WFI设计。这个是单点降温的图例，化药、中药、生物药基本都受用但生物药25度常温点太多了，如果用常规方法，我相信大家都知道冷却水需要很多，换热器需要很多。这个不是我发明的原理，ISPE2001年就有了，但从图纸变为现实，我觉得非常有意义这个不需要罐体夹套是的，国外很早就有，国内被推广的不多，主要是因为国内有一个“70度高温循环”的情结，法规上的“可”，看到了吗？法规的重点是微生物控制，高温循环只是一种最简单最安全的方法，但它和生物制品的大量常温水使用相矛盾，这有点像“蒸馏法”与“纯化法”的关系，好就好在，蒸馏法是强制，高温循环非强制。我们看一下欧盟GMP例如，被中国GMP变成了 可。这个图，4度循环，一度也让血制品企业抓狂，因为98版的明确4度储存不见了其实，大家只要抓住核心，一切迎刃而解。这张图，我借用了奥星的Mission，推动行业进步，追求完美卓越，实现个人价值，我把它改成了水系统的一个核心温度，我想，这个心结，GMP不是抓严了，而是放宽了，这个，我觉得需要对GMP2010的变化点赞，有了它，真的国内雾霾、排放或许在生物制品上可以得到缓解这些是我保守估计的，其实，知识在于分享，这就是推动行业进步，它不是啥发明型专利的概念（20年不能别人用），它是ISPE 15年前就认可的方法，所以，如果国内越来越多的企业认可使用它，我越觉得欣慰工程上的绝对湍流，雷诺数是多少？10000如果我们不按10000，而按4000的话，则只能在非常光滑的管道上实现微生物或颗粒物的快速冲走，但因为有红锈.同时，从清洗学角度，如果只用雷诺数来进行量化，是不太合适的，因为算法太麻烦，因此，在清洗学上，流速3ft/s被提出来了，这也进一步证明，采用雷诺数10000时才是安全的清洗学方法，所以，我们说，流速1m/s也是因为要让微生物颗粒物不会过早聚集，形成生物膜【不低于1m/s，按1.1-1.2m/s都可以，经验值，工程经验值，0.9 0.91都是因为3ft/s ISPE推荐值】1 分配系统通常控制流量或流速，或雷诺数，应该以哪个为好？参数如何设置？解答（Philip张功臣）：一般都是用流速，因为ISPE有一个推荐“不低于3ft/s”的概念，我们说的不低于1m/s是从3ft/s=0.91m/s约等于1m/s演化而来。这个在HMI上能直接显示，需要注意的是，流速需要以泵出水口管径来折算，很多企业或供应商在水系统分配管网末端变径，因最细的地方做1m/s,这个不太合适，因为最细的地方是满足了湍流，但前面粗的管道流速特别低。通常，法规说大于1m/s，一般可以按泵变频流速1.1-1.2m/s考虑，系统回水报警流速0.5-0.6m/s，系统设计流速（泵流量与管径的关系）一般按2-3.5m/s考虑。这里也有一个误区，很多人将1m/s推演到所有系统，其实，高温循环的WFI分配和连续臭氧消毒的纯化水分配，流速对其微生物染菌的影响要小得多，只不过从设计和工程上，1m/s也能实现罢了，也就不去较真了。未来，等中国制药企业的质量管理体系推广并稳定了，适当降低高温注射用水循环流速和连续臭氧消毒纯化水循环流速，是一个节能上的突破口。具体可参见制药用水系统（第二版）第6章储存与分配系统的相关内容