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Chapter 12 Cellular aging and programmed cell death YONGOLD早老症儿童与正常儿童的比较早老症儿童与正常儿童的比较细胞衰老的分子机理（一）差错学派 1、代谢废物积累：如：脂褐质 2、自由基攻击：导致DNA、蛋白质变异，正常细胞内存在清除自由基的防御系统： 酶系统：超氧化物歧化酶(SOD)，过氧化氢酶(CAT)，谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)； 非酶系统：维生素E，醌类等电子受体。遗传论学派1、细胞有限分裂学说 “Hayflick”极限，即细胞最大分裂次数。 L.Hayflick (1961)报道，人的成纤维细胞在体外培养时增殖次数是有限的（6070代）。 细胞增殖次数与端粒DNA长度有关。 2、重复基因失活学说：如哺乳动物rRNA基因数随年龄而减少。3、衰老基因学说 子女的寿命与双亲的寿命有关； 各种动物都有相当恒定的平均寿命和最高寿命； 成人早衰症：平均39岁时出现衰老，47岁生命结束； 婴幼儿早衰症：1岁时出现明显的衰老，1218岁生命结束， 早衰症患者体内解旋酶发生突变。 Caenrhabditis elegans的平均寿命仅3.5天，该虫age-1 单基因突变，可提高平均寿命65%，提高最大寿命110%。自由基攻击细胞的证据自由基攻击细胞的证据12.2 PCD (program cell death)Death 12.2.1 Introduction 细胞坏死 是细胞受到急性强力伤害时立即出现的反应。 早期表现为细胞膜破坏，线粒体肿胀 继而溶酶体破裂,细胞内容物流出, 引起炎症。 Kerr（ 1972）最先提出，与细胞坏死的区别是： 细胞通过出芽的方式形成许多凋亡小体； 凋亡小体内有结构完整的细胞器； 不引起炎症； 线粒体无明显形态变化，溶酶体活性不增加； 内切酶活化，DNA有控降解，凝胶电泳图谱呈梯状； 凋亡通常是生理性变化，而细胞坏死是病理性变化。 12. 2.2 Necrosis and apoptosis PCD PCDPCD NecrosisapoptosisDNA LADDER DNA LADDER Biology and chemical character 细胞凋亡和细胞坏死的区别PCD regulate nerve cell number PCD regulate nerve cell number 2:电泳方法电泳方法彗星电泳Caspasesn Caspases2，8，9，10；take part in start PCDn Caspases3，6，7；take part in perform PCDn Caspases1，4，12； indirect function Caspases regulate in mammalPCD gene in C.elegans C.elegans : Ced3 Ced4 Ced9Human ：ICE,apopain(死亡酶）, Apaf1 Bcl2A 受体介导的程序性细胞死亡途径受体介导的程序性细胞死亡途径NATURE REVIEWS | CANCER VOLUME 2 | APRIL 2002 | 277Death inducing signaling complex Fas与配体（如TNF）结合发生三聚化， 使胞内的DD 区（ Death domain）与接头蛋白FADD的DD区结合。FADD N 端通过DED 区（ death effector domain）与Caspase-8前体结合，Caspase-8通过自剪接激活。Caspase-8引起caspase级联反应，激活Caspase-3、6、7。Caspase可降解结构蛋白、信号蛋白、转录调控蛋白、周期蛋白等等。胞外信号分子诱导的细胞凋亡途径小结nApoptosis protease activating factorsB B 细胞内源信号细胞内源信号激发细胞程序性激发细胞程序性死亡死亡Apoptosis protease activating factors Apaf2 C. elegans Bcl-2家族与细胞凋亡Cell, Vol. 108, 153164, January 25, 2002, Copyright . .2002 by Cell PressSummary
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