2022年BRAFV600突变型非小细胞肺癌的治疗进展(全文)

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2022 年 BRAF V600 突变型非小细胞肺癌的治疗进展(全文)摘要 肺癌是中国发病率和死亡率均排在第一位的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)约占肺癌的 85%。鼠类肉瘤病毒癌基因同源物 B1( V-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1 , BRAF)突变在 NSCLC中的发生率为 1.5%3.5%,而BRAF V600 约占所有 BRAF 突变的 50%,其中 V600E 突变最为常见。国内外研究显 示, NSCLC 中的 BRAF 突变在男女比例和吸烟状态等方面的差异并不一 致,而在病理学类型上, BRAF 突变(尤其是 BRAF V600E 突变)的 NSCLC 患者均以腺癌为主。 BRAF V600 突变 NSCLC 患者的预后差,总生存期(overall survival , OS)较短。在此类患者的药物治疗方面,目前化疗 和免疫治疗的临床获益并不理想,化疗的无进展生存期( progression- free survival,PFS)仅为1.54.2 个月;免疫检查点抑制剂治疗BRAF突变NSCLC患者的PFS也只有2.55.3个月。而近年来靶向治疗的应用, 为肺癌BRAF突变患者带来了新的希望。U期临床试验 VE-BASKET使用 了 BRAF抑制剂维莫非尼治疗 BRAF V600E突变型NSCLC,最终结果显 示,患者中位 PFS 和 OS 分别为 6.5 和 15.4 个月,初步证明了该药的有 效性;但安全性仍需关注,约77%的患者发生了 3/4级不良事件(adverse eve nt,AE)。另一种 BRAF抑制剂达拉非尼,对于 BRAF V600E 突变 NSCLC患者,在U期临床试验 BRF113928的三个队列中,分别证明了该药作为单药治疗经治患者(队列A )、联合丝裂原活化蛋白激酶mitogen-activated protein kinase, MAPK )激酶( MAPK kinasesMEK )抑制剂曲美替尼治疗经治患者(队列B)以及联合曲美替尼治疗初治患者(队列C)均具有显著疗效,客观缓解率(objective response rate , ORR)分别为 33.0%、63.2% 和 64.0%,PFS 分别为 5.5、9.7 和 14.6 个 月。近期, 该研究的 5 年长期生存随访数据还报告了队列 B 和 C 患者的 5 年OS率分别为19%和22%。BRF113928研究表明,无论作为一线治疗 还是后线治疗,达拉非尼联合曲美替尼治疗 BRAF V600 突变 NSCLC 患 者均具有良好的疗效,且优于 BRAF 单药靶向治疗。在安全性方面,常见 AE 为发热和消化道不良反应 等,且大多为 12 级,而 3/4 级 AE 或因 AE 而中断治疗的发生率相对较低,总体上安全可控。在现有治疗药物的 开发基础上, BRAF V600E 突变 NSCLC 仍有许多值得深入探索的方向, 如:将BRAF抑制剂用于辅助/新辅助治疗;靶向联合免疫治疗或抗血 管生成药物;双靶耐药后,探索耐药机制以幵发新靶向药物或新联合治 疗模式,或研发新型 BRAF 抑制剂,或尝试探索双靶耐药后“再挑战”等。 近年来的一些病例报告或探索性研究已经提供了这些方向的线索。目前, 达 拉 非尼 联 合 曲 美 替 尼 已 被 美 国 国 家 综 合 癌 症 网络 ( National Comprehensive Cancer Network , NCCN ) 和 欧洲肿 瘤内 科学会( European Society for Medical Oncology, ESMO )等多个指南优先推荐为 BRAF V600E/V600 突变 NSCLC 患者的优选治疗。 将聚焦于 BRAF V600 突变 NSCLC 患者,对其临床 /病理学特征及治疗进展进行系统阐述。关键词 非小细胞肺癌;鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌基因同源体 B1 ;突变;抑制剂;丝裂原活化蛋白激酶激酶抑制剂GLOBOCAN 癌症统计数据显示,肺癌目前仍是导致癌症相关死亡的主要 原因, 2020 年全球肺癌死亡人数约为 180 万 1 。非小细胞肺癌 ( non-small cell lung cancer, NSCLC )约占肺癌的 85% 2。鼠 类 肉 瘤 病 毒 癌 基 因 同 源 物 B1 ( V-Raf murine sarcoma viral oncogene homologB1 , BRAF )是丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase , MAPK )通路的关键分子。 BRAF 基因突变可 见于多种肿瘤, 最初发现于黑色素瘤, 且在黑色素瘤中的突变率超过 60% 3。在 NSCLC 中, BRAF 突变率为 1.5%3.5% ;BRAF V600 约占所 有 BRAF 突变的 50% ,其中最常见类型为 V600E 突变 4-5 。在肺腺癌 中,BRAF V600E 突变率为1%2% : 4。BRAF突变与肿瘤不良预后有 关,BRAF V600 突变 NSCLC 患者总生存期(overall survival , OS )明 显短于野生型患者 4, 6。在 BRAF V600 突变 NSCLC 患者的治疗中, 有研究 7-8 表明化疗或免疫治疗在客观缓解率( objective response rate, ORR)和无进展生存期(progression-free survival , PFS)等方 面的临床获益有限。 在靶向治疗方面, BRAF 抑制剂和 MAPK 激酶( MAPK kinase,MEK)抑制剂联合治疗对比 BRAF单靶治疗呈现出了更好的疗效, ORR为60%70%,中位PFS为1015 个月9 因此,美国国家综合 癌症网络( National Comprehensive Cancer Network, NCCN )指南和欧洲医学肿瘤内科学会( European Society of Medical Oncology ,ESMO )指南均推荐达拉非尼联合曲美替尼作为 BRAF V600E/V600 突变的晚期或转移性 NSCLC 患者的首选治疗 10-11 。目前,该方案在国内 的注册临床研究已入组结束,中国临床肿瘤学会(Chinese Society ofClinical Oncology ,CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南(2021 )12 已 将达拉非尼单药或达拉非尼联合曲美替尼方案作为BRAF V600E 突变的转移性NSCLC 线治疗的U级推荐。本文介绍了 BRAF V600 突变型 NSCLC 患者的临床特征及治疗进展,以 期加深临床医师对此类型 NSCLC 的了解。1 、 BRAF V600 突变型 NSCLC 临床特点和病理学特征BRAF 突变可导致 MAPK 下游细胞信号转导通路的持续激活, 促使细胞生 长、增殖,介导肿瘤发生 13。根据对 RAS 激酶的依赖性和 RAF 的二 聚化特征,BRAF突变可分为I、U、川类。其中,1类突变为RAS激酶非依赖性,具有高激酶活性单体,以BRAF V600突变为代表;U类突变为RAS激酶非依赖性,具有激酶活性的二聚体,如G464和G469突变;川类突变为RAS激酶依赖性,无激酶活性的异源二聚体,包括 D594和 G466 突变14。一项中国研究 14显示,在 BRAF 突变 NSCLC 患者 中,I、U和川类 BRAF突变比例分别为 32%、21%和13% 。概览目前的研究可知, NSCLC 中 BRAF 突变在男女比例和吸烟状态等差 异尚存争议。 Marchetti 等6的研究显示, 女性 NSCLC 患者中 的 BRAFV600E 突变率明显高于男性(8.6% vs 0.9% ,Pv 0.001 );而 Tissot 等15 和 Myall 等16报道的数据男女比例未见显著差异。 BRAF 突变的 NSCLC 患者大多具有吸烟史 17,也有研究显示, V600E 突变可能在轻度或无 吸烟史的患者中 更常见 16。有关 BRAF 突变肺癌的组织病理学特征, 国外研究显示, 肺腺癌中的 BRAF 突变发生率明显高于肺鳞癌(4.9% vs 0.3%,Pv 0.001 ) : 6 0 2021年 美国临床肿瘤学会( American Society of Clinical Oncology , ASCO) 年会报告的一项回顾性研究 18显示, BRAF 突变肺癌患者中腺癌和 V600E 突变患者均占大多数,比例分别为 89.5% ( 17/19 )和 68.4%( 13/19 )。在中国 NSCLC 患者人群中, BRAF 突变者腺癌比例达 89.3% , 显著高于非 BRAF 突变者( 70.6% , P=0.048 )8。在 V600E 突变的 NSCLC 中,约 80%的患者组织类型为肺腺癌,并具有侵袭性的微乳头状 特征6o上述国内外的数据均提示, BRAF突变,尤其是BRAF V600E 突变 NSCLC 患者,在病理学类型上以腺癌为主。此外,在年龄、种族、分期等其他方面, BRAF 突变型与 BRAF 野生型 NSCLC 患者间差异无统计学意义。在预后方面,与 BRAF 野生型 NSCLC 患者相 比, BRAF 突变患者的预后更差( HR=1.38 , P=0.048 )19。2、BRAF V600 突变型 NSCLC 患者的药物治疗2.1化学治疗化疗是 NSCLC 患者常用的治疗策略之一, 而 BRAF V600 突变 NSCLC 患 者化疗的效果并不理想。一项真实世界研究 20纳入 65 例中国 BRAF 突变型 NSCLC 患者,其中有 25 例晚期患者接受了一线治疗方案。 结果发 现,使用含培美曲塞方案化疗的 V600E 突变与非 V600E 突变患者的 PFS 均为5.4个月,而使用含紫杉醇方案化疗的V600E突变患者PFS更低,仅1.5个月,疾病控制率(disease control rate,DCR )为40%。有国 外研究也得出了类似的结论,如 Couraud 等 21 报道的 V600E 突变 NSCLC 患者使用紫杉烷类作为一线化疗方案的 PFS 为 4.2 个月。这些数 据提示化疗(尤其是紫杉烷类药物)对于 BRAF 基因突变的 NSCLC 患者 作用可能有限。2.2 靶向治疗2.2.1维莫非尼BRAF 丝氨酸 -苏氨酸激酶突变形式的抑制剂维莫非尼, 已在国内获批用于 BRAF V600 突变的不可切除 /转移性黑色素瘤患者。 VE-BASKET 研究22 是一项最早探索维莫非尼在 BRAF V600E 突变实体瘤中的疗效及安全性 的U期临床试验。初步疗效分析显示,在NSCLC队列中,未经标准治疗的 20 例 BRAF V600E 突变 NSCLC 患者,接受维莫非尼治疗后的 ORR 为42% (95% CI : 20%70%),中位 PFS 为 7.3 个月(95% CI : 3.510.8 ) 22。在 VE-BASKET 的最终分析结果中, 相同入选标准的 NSCLC 队列增至 62 例患者,总体 ORR 为 37.1% (95% CI: 25.2%50.3%),中位PFS 为 6.5 个月(95% CI : 5.29.0 ),中位 OS 为 15.4 个月(95% CI :9.622.8 )23。而安全性结果显示,约 77%的患者发生了 3/4 级不良 事件(adverse eve nt ,AE),需特别关注的AE包括关节痛、皮肤鳞状细 胞癌、疲劳、QT间期延长和肝损伤23 。近年来,一项基于法国 AcS e 维莫非尼试验的队列研究 24显示,在经过至少一线治疗后的 BRAF V600E突变NSCLC患者中,维莫非尼单药治疗的中位PFS和OS分别为5.2 个月(95% CI : 3.86.8 )和 10个月( 95% CI : 6.815.7 ), 且安 全性结果也与既往研究一致。2.2.2 达拉非尼达拉非尼是一种强效、选择性的 BRAF 突变激酶抑制剂。国际多中心、开放标签的U期试验 BRF113928:25 ,是首个针对 BRAF V600E 突变型NSCLC的前瞻性试验,纳入了 W期转移性NSCLC患者,以评估达拉非尼的疗效与安全性。该研究设计将所有患者分为A、 B、 C 三个队列,其中队列 A 纳入经治患者并接受达拉非尼单药治疗; 队列 B 纳入经治患者并接 受达拉非尼联合 MEK 抑制剂曲美替尼治疗;队列 C 则纳入初治患者接受 达拉非尼联合曲美替尼治疗。结果显示,达拉非尼单药治疗经治NSCLC患者,经研究者和独立评审委员会( Independent Review Committee IRC)评估得出的 ORR 分别为 33% (95% CI : 23%45% )和 33% (95% CI: 22%46% ), DCR 分别为 58% (95% CI : 46%67% )和 53% (95% CI: 40%66% )。研究者评估和IRC评估的中位PFS分别为5.5个月(95% CI : 3.47.3 ) 和 5.5 个月( 95% CI : 2.86.9 ),中位 OS 分别为 15.4(95% CI : 7.3 未定义)和 12.7 个月( 95% CI: 7.316.9 ) 25 。达拉非尼引起的 AE 多为12级(54% ),最常见的AE包括发热、虚弱、角化过度、食欲下 降、恶 心、咳嗽、疲劳等,通常可对症处理 25。该研究证明了达拉非 尼单药在晚期 BRAF V600E 突变型 NSCLC 患者中的良好抗肿瘤活性。2.2.3 达拉非尼联合曲美替尼基于上述研究,维莫非尼和达拉非尼单药在 BRAF V600E 突变 NSCLC 患 者中的疗效已被证实,单药 ORR为30%40%,中位PFS为56个月。 而细胞学研究早已发现 BRAF 和 MEK 双靶点抑制,可增强细胞凋亡并延 缓耐药的发生 26。同时,动物实验也表明, BRAF 和 MEK 抑制剂联用 的协同作用相比各自单药更加明显,且部分3/4级AE发生率更低27 o在临床试验中, BRF113928 研究的队列 B 研究28结果显示,对于既 往接受过化疗的患者,使用达拉非尼联合曲美替尼,研究者和IRC评估的主要终点 ORR 均为 63.2% (95% CI49.375.6), DCR 分别为 78.9% (95%CI: 66.188.6 )和 75.4% ( 95% CI 62.285.9 ),中位 PFS 分别为 9.7个月(95% CI : 6.919.6 )和 8.6 个月(95% CI : 5.219.1 );研究者评 估的 6 个月生存率为 82% 28。安全性研究结果显示,所有级别 AE 中 常见的是发热、恶心、呕吐、腹泻、虚 弱和食欲下降等,其中 12%的患 者由于 AE 而中断治疗 28。该研究队列C中,纳入了初治的BRAF V600E突变NSCLC患者,结果显 示,在达拉非尼联合曲美替尼治疗中位随访 15.9 个月后,研究者和 IRC 评估的患者 ORR均为64% (95% CI : 4679 ),DCR分别为75% (95% CI: 5888 )和 72% (95% CI : 5586 ),中位 PFS分别为 10.9 个月(95%CI: 7.016.6 )和 14.6 个月(95% CI : 7.022.1 );估算中位 OS 为 24.6 个月(95% CI : 12.3 无法估算),2 年 OS 率为 51% (95% CI : 3367 ) 29。常见 AE 是发热、恶心、食欲减退、疲劳、外周水肿等,大多为 12级AE,其中22%的患者由于AE而中断治疗29 。近期更新的生存分析结果显示, 在数据统计截止时队列 B( 57 例)和 C( 36 例)患者的中 位随访时间分别为 16.6 和 16.3 个月, ORR 分别为 68.4%(95% CI: 54.880.1 )和 63.9% (95% CI: 46.279.2 ),中位 OS 分 别为 18.2(95% CI: 14.328.6 )和 17.3 (12.340.2 )个月。经治患者 和初治患者的 5 年生存率分别 19% 和 22% 30。 BRF113928 作为首个 报道了 BRAF 突变非小细胞肺癌患者 5 年长期生存随访的研究, 其公布的 数据再次证明无论作为一线治疗还是后线治疗,达拉非尼联合曲美替尼对BRAF V600E 突变型 NSCLC 均具有强效的抗肿瘤活性和良好的安全性。真实世界研究 GFPC 01-201931 的结果显示,对于 BRAF V600E 突变的晚期 NSCLC 患者,达拉非尼联合曲美替尼治疗的中位 PFS 和 OS 分 别为 17.5(95% CI : 7.123.0) 和 25.5 个月( 95% CI : 16.6 未达到)。 其中因 AE 导致永久停药、中断治疗和降低剂量的患者比例分别为 18% 、 20% 和 30% ,整体安全性可管可控。 该研究在前瞻性临床试验基础上进一 步证实,对于 BRAF V600E 突变 NSCLC 患者,达拉非尼联合曲美替尼是 一种安全可控的有效治疗方式 31 。 Dawar 等18在 2021 年 ASCO 会议上报告的研究中, 9 例 BRAF V600E 突变 NSCLC 患者接受了 BRAF 抑制剂治疗,其中 1 例为一线治疗, 3 例为二线治疗, 5 例为三线以上治 疗,这些患者的中位 OS 为 4.89 年,而未接受 BRAF 靶向治疗的患者的中 位 OS 为 1.68 年。此外, 2021 年 ESMO 年会上还报道了一项真实世界研 究结果,发现在 BRAF V600 突变 NSCLC 的一线治疗中,达拉非尼联合 曲美替尼相比单用含铂双药化疗( platinum doublet chemotherapy , PDC),患者生存结局显著改善,OS分别为34.7和9.7个月(Pv 0.01 );同时,该方案相比免疫检查点抑制剂( immune checkpoint inhibitor ,ICI)单药(29.3个月vs 10.9个月,P=0.15 )或免疫联合化疗(29.3个 月 vs 17.7 个月, P=0.71 ), OS 也均有所改善 33。上述研究支持在 BRAF V600/V600E 突变 NSCLC 患者中使用双靶治疗方案作为一线或后 线治疗。综上所述,达拉非尼联合曲美替尼治疗 BRAF V600E 突变型 NSCLC 安全有效,同时该方案还能够延缓单用BRAF 抑制剂引起的获得性耐药32-34 。目前, NCCN 、 ESMO 及 CSCO 指南均建议对 NSCLC 患者进 行 BRAF 突变检测, 并推荐达拉非尼联合曲美替尼用于 BRAF V600E 突变 NSCLC 患者10-12 。2.3 免疫治疗目前有关 BRAF 突变 NSCLC 免疫疗法的研究较少,大部分为小样本回顾 性研究。一项来自以色列的多中心回顾性研究 7发现, ICI 治疗在 BRAFV600E 和 BRAF 非 V600E 突变型 NSCLC 患者中带来的 ORR 分别为 25% 和33%,中位PFS分别为3.7和4.1个月。另一项来自法国的回顾性研究 35GFPC 01-2018 还发现,经 ICI 治疗后, BRAF V600E 和非 V600E 突变型患者的缓解率分别为 26.1%和35.3%,中位PFS分别为5.3和4.9 个月。此外,大样本回顾性研究 IMMUNOTARGET 36 的结果显示, 在BRAF突变的NSCLC患者队列中,经ICI单药治疗的患者 ORR为24%, 中位PFS为2.5个月。汇总这些研究发现,ICI在BRAF突变NSCLC患者 中的获益并不理想。 ICI 在 BRAF 突变 NSCLC 患者中的疗效仍需大规模前 瞻性研究来证实。3、其他在研治疗的前景展望BRAF 抑制剂相关疗效与安全性仍在进一步探索中,很多临床研究正在进行中。 NCT03915951 试验旨在 BRAF V600E 突变 NSCLC 患者中评估 BRAF 抑制剂 encorafenib 联合 MEK 抑制剂 binimetinib 的疗效与安全 性。NCT04543188 试验旨在评估新型 BRAF抑制剂PF-07284890 单药 或联合 binimetinib ,治疗 BRAF V600 突变的晚期实体瘤的安全耐受性、 药代动力学和初步活性。 NCT04452877 试验旨在探索达拉非尼联合曲美 替尼在中国 BRAF V600E 突变的晚期 NSCLC 患者中的疗效和安全性。除此之外,我们发现 BRAF V600E 突变 NSCLC 还有很多可探索的方向, 如:BRAF抑制剂用于辅助/新辅助治疗;靶向联合免疫治疗或抗血管 生成药物;双靶耐药后的探索:可进行再活检基因检测,探索耐药机 制,以开发新靶向药物或新联合治疗模式(如联合 ERK 或 mTOR 抑制剂 等);研发新型BRAF抑制剂;探索双靶耐药后“再挑战”等。达拉非尼联合曲美替尼在黑色素瘤新辅助 / 辅助治疗中已展现出显著疗效 获益37 ;同时, 随着 ADAURA 研究的成功, 开启了靶向治疗在 NSCLC 患者辅助治疗中新的方向。因此,我们认为,将达拉非尼联合曲美替尼应 用于早期 NSCLC 患者的新辅助 /辅助治疗未来值得进一步探索。ESMO 指南和 NCCN 指南推荐达拉非尼联合曲美替尼治疗进展后可以使 用化疗或免疫治疗。 小样本病例报告研究提示, 靶向和免疫疗法序贯治疗、 达拉非尼联合曲美替尼“再挑战”,可能使 V600E 突变且程序性死亡 蛋白 前瞻性 MATCH-R 研究的 2 例患者中, 1 例患者在双靶耐药后,先换用化 疗再使用 双靶治疗;另 1 例患者在双靶耐药后, 先换用免 疫治疗后化疗, 再序贯双靶治疗, 均在双靶治疗的“再挑战”中获得疾病稳定 34。也有观 点认为,对于 NSCLC 寡转移的患者,双靶耐药后可继续采用双靶联合进 行局部治疗。这些探索提示在更好的治疗方案出现之前, 双靶治疗“再挑战” 仍可能是 BRAF V600E 突变 NSCLC 的一种潜在治疗策略。酉己体-1 (programmed death ligan d-1,PD-L1 )表达阳性患者获益 38Meng 等 39 的病例系列研究发现,表皮生长因子受体( epidermalgrowth factor receptor , EGFR)基因突变阳性的 NSCLC患者,奥希替 尼治疗进展后再活检发现获得性的 BRAF V600E 突变,在接受达拉非尼、 曲美替尼和奥希替尼三靶联合的治疗后, 5 例患者中有 4 例达到部分缓解 39。另一项最近报道的病例报告,也发现1 例奥希替尼经治患者因获得性 BRAF V600E 等基因突变而发生耐药, 随后接受达拉非尼、 曲美替尼 和奥希替尼三靶联合的治疗 8 周后, 患者具有显著的临床改善和放射学部 分缓解,肿瘤得以控制并持续了 7 个月 40。因此, BRAF 抑制剂联合 MEK 抑制剂以及 EGFR-TKI 的三靶方案也有望成为 EGFR 耐药后 BRAF V600 突变 NSCLC 的有效治疗方式。4 小结在 BRAF V600E 突变 NSCLC 患者中,小分子靶向药展现出了良好的治疗 前景。临床研究表明, BRAF 抑制剂达拉非尼联合 MEK 抑制剂曲美替尼的 治疗方案能够显著延长此类患者的生存期,且安全性可控。该方案已被NCCN 、 ESMO 和 CSCO 等国内外多个指南推荐作为 BRAF V600E/V600突变 NSCLC 的一线治疗选择。关于 BRAF 在术后辅助治疗、耐药机制、 药物治疗顺序选择和联合方案及 AE 的控制策略等方面的问题,值得更进 一步探索。
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