阿加曲班与低分子肝素在连续性血液净化治疗抗凝中的对比研究

阿加曲班与低分子肝素在连续性血液净化治疗抗凝中的对比研究2006阿加曲班与低分子肝素在连续抗凝中的对比研实用医学杂志2010年第26卷簦I1期性血液净化治疗究赵志权磨红蒙洁英何联义赵奇胜徐瑾宁燕虹唐喜宁摘要目的:探讨阿加曲班在连续性血液净化(CBP)治疗抗凝中的疗效及安全性.方法:将30例多器官功能障碍综合征(MODS)患者分成实验组和对照组,每组各15例,在行CBP治疗时,实验组采用阿加曲班注射液抗凝,对照组采用低分子肝素钙抗凝.CBP治疗中监测患者活化部分凝血活酶时间(APrr),血管路动脉压,静脉压变化;观察管路,滤器凝血情况;观察患者有无组织器官出血等不良反应.结果:阿加曲班组治疗后4h及8h静脉端AP11r明显增高.动脉端Ap1也增高,但不如静脉端明显,而且治疗后恢复接近治疗前水平低分子肝素组滤器及或管路凝血发生率26.7%;阿加曲班组滤器及或管路凝血发生率6.7%.阿加曲班组滤器及或管路凝血或器官出血发生率有下降趋势,但无统计学差异(P>0.05).结论:本研究已观察到阿加曲班的体外抗凝效果有优于低分子肝素的趋势,而很少并发出血,可应用于伴有出血倾向的MODS患者行CBP治疗时的抗凝.关键词肾透析:阿加曲班;低分子肝素钙;连续性血液净化;抗凝ComparativeresearchonanticoagulativeefficacyofargatrobanandlowmolecularweighthepaHnincontinuousbloodpurificationtherapyZHA0Zhiquan,MOHong,MENGeying,HELianyi,ZHA0Qisheng,XUJin,NINGYahhong,TANGXining.DepartmentofNephrology,theThirdAffiliedHospitalofGuangxiMedicalUniversity,Nanning530031,China【Abstract】objectiveToinvestigatetheanticoagulativeefficacyandsaltyofargatrobanincontinuousbloodpurification(CBP)therapy.MethodsThirtypatientswithmultipleorgandysfunctionsyndrome(MODS)wererandomlydividedintotheexperimentalgroup(argatrobangroup)andthecontrolgroup(LMWHgroup),15patientsineachgroup.DuringtheCBPtherapy,patientsintheargatrobangroupwereassignedtoreceiveargatrobaninjectionforanticoagulation,andthoseintheLMWHgroupwereassignedtoreceivelowmolecularweighthepafin(LMWH)calciumforanticoagulation.Changesofactivatedpartialthromboplastintime(AP1Tr)andpressurewithinthepipelinesofthearterialandvenousendsweremonitoredduringtheCBPtherapy.Besides,thestatesofcoagulationwithinthepipelineandfilterwereobserved;andadverseeffectssuchashemorrhagesoftissuesororgansofthepatientswerealsoobserved.ResultsAPTIsoftheblooddrawnfromthepipelineofthevenousendweremarkedlyprolongedintheexperimentalgroupfourandeighthoursafterthetreatment,italsoprolongedasofarterialend,butnotmarkedly.Theywerenearlyrestoredtolevelsbeforethetreatment.Theincidenceofcoagulationwithinthefilterand/orthepipelineintheLMWHgroupwas26.7%.whilethatintheargatrohangroupwas6.7%.Theincidenceofcoagulationwithinthefilterand/orthepipelineorthatoforganichemorrhagesshoweddownwardtendencyintheargatrobangroup,butwithoutstatisticaldifference(P>0.05).ConclusionThisstudyhasrevealedthattheextracorporealantieoagulativeefficacyofargatrobantendstobebetterthanthatofLMWH,andargatrobanisverylittlecomplicatedwithhemorrhages.SoargatrobancouldbeusedforanticoagulationinCBPtherapyforthosepatientswhohaveahemorrhagictendencywithMODS.【Keywords】Renaldialysis;Argatroban;Lowmolecularweightheparincalcium;Continuousbloodpurification;Anticoagulation连续性血液净化(CBP)治疗现已逐渐成为多器官功能障碍综合征(MODS)的一种主要治疗方doi:10.39696.issn.10065725.2010.11.057基金项目:南宁市科学研究与技术开发计划课题(编号2008021t3c)作者单位:530031南宁市,广西医科大学第三附属医院肾内科法,但作为一种体外循环技术.实施CBP时绝大多数情况下需要应用抗凝剂.一方面应充分抗凝,避免体外循环血液凝固和凝血激活的炎症反应:另一方面要避免过度抗凝诱发或加重出血事件的发生1-33.而MODS患者大部分存在出血倾向.CBP治疗的时间较长,因此如何合理选择抗凝剂.成为CBP治疗中的一个研究热点.阿加曲班是一种化学实用医学杂志2010年第26卷第11期合成药物,为直接凝血酶抑制剂.与通常所用的肝素和低分子肝素不同,其发挥作用不依赖于抗凝血酶.本研究采用随机对照方法观察阿加曲班在CBP治疗抗凝中的疗效及安全性.现报告如下.1资料与方法1.1病例纳人标准(1)MODS的诊断符合1995年全国危重病急救医学学术会议制定的MODS病情分期诊断标准及严重程度评分标准;(2)伴有出血倾向,即符合下列条件之一者:患者存在组织器官出血;手术,严重创伤后少于3d;血小板少于8010/L;凝血活酶时间(AgVF)延长(我院正常参考范围为2843S);(3)获得医院伦理委员会同意,患者在人组前签署知情同意书.排除标准:(1)脑干出血;(2)休克;(3)APTT大于70S;(4)对低分子肝素钙或阿加曲班过敏者;(5)孕妇及哺乳期妇女.符合上述标准的患者30例,分成两组:实验组和对照组,每组各15例.实验组男10例,女5例,平均(49.516.2)岁;对照组男9例,女6例,平均(49.815.9)岁.1.2CBP方法全部病例均使用B.BRAUNDiapactCRRT机,血滤器为FrseniudAN600S.血管通路采用颈内或股静脉留置管,行CVVH治疗.血流量120200mL/min,置换液使用改良的Port配方.采用前稀释法,置换液流量4200mL/h,超滤量0600mL/h.1.3抗凝方法(1)实验组:在行CBP治疗时,采用阿加曲班注射液(日本三菱制药株式会社生产,商品名:诺保思泰)动脉壶注射抗凝.初始剂量60120g/kg,追加剂量2060g/(kg?h),依据AP,丌即时监测以及血管路动静脉压变化,管路,滤器凝血情况调整剂量,治疗结束前20min停用;(2)对照组:在行CBP治疗时,采用低:分子肝素钙注射液(海南通用同盟药业有限公司生产,商品名:尤尼舒)动脉壶注射抗凝,初始剂量1520U/kg,追加剂量7.510U/(kg?h),依据AT即时监测以及血管路动静脉压变化,管路,滤器凝血情况调整剂量,治疗结束前12h停用.1.4临床观察评估指标(1)CBP治疗前后监测血常规,肝肾功能,电解质,治疗中每隔4h复查1次;(2)APTT监测:治疗前在血液净化管路动脉端,治疗中每隔2h在动脉端,静脉端各抽血送检Am:(3)CBP治疗中监测血管路动脉压,静脉压变化,观察管路,滤器凝血情况(分为三级:0级:管路,滤器无凝血;I级:滤器凝血;级:管路凝血);(4)观察患者组织器官出血情况:原有出血是否加重,有无并发新的出血病灶;(5)观察患者临床症状2007改善情况;(6)观察患者有无应用上述药物的其他不良反应.1.5统计学方法结果以均数标准差表示,采用SPSS13.0统计软件包对计量资料作t检验,组间比较分别采用方差分析或x检验.2结果低分子肝素组CBP治疗前后以及动静脉端AfyITr变化差异无显着性:阿加曲班组治疗后4h及8h静脉端Am1明显增高,动脉端AP1Tr也增高,但不如静脉端明显,而且治疗后恢复接近治疗前水平.详见表1.低分子肝素组出现滤器凝血3例.滤器和管路凝血1例:凝血发生率26.7%;阿加曲班出现滤器凝血1例,无管路凝血,凝血发生率6.7%.低分子肝素组有1例并发上消化道出血,有1例血尿加重,发生率13.3%,阿加曲班组无并发组织器官出血或原有出血加重,发生率0%.阿加曲班组滤器凝血或器官出血发生率有下降趋势,但无统计学差异(P>0.05).表1两组APTI变化比较(n=15)5,S注:与治疗前比较.AP<0.001:与静脉端比较,P<0.001;与低分子肝素组比较.#P<0.0013讨论CBP治疗现已逐渐成为MODS的一种主要治疗方法.但作为一种体外循环技术,实施CBP时也像普通血透一样需要抗凝治疗,但CBP循环血流量,血路压力,抗凝药物药代动力学,治疗时间等与常规血液透析有较大不同,因此抗凝要求也不同.抗凝有两个主要目标:一是尽量减轻血滤器的膜和血路对凝血系统的激活作用,长时间维持血滤器和血路的有效性:二是尽量减少全身出血的发生率.但是由于CBP对凝血系统的激活时间较常规间歇性血透更长,同时不少CBP患者存在外伤,毒血症,凝血因子缺乏,血小板减少等基础疾病,有明显的出血倾向,因此抗凝方法成为CBP治疗中的一个研究热点和难点.普通肝素抗凝,出血发生率文献报道为10%50%,出血造成的病死率为15%,管路,滤器凝血发生率也较高,目前主要应用低分子肝素抗凝,上述并发症发生率下降,但随着患者CBP治疗时间的延长,上述并发症发生率上升,而如果低分子肝素应用过量并发出血后.硫酸鱼精蛋白不能充分中和.因此,低分子肝素仍然不是理想的抗凝剂,对于伴有出血倾向的MODS患者仍需寻求更理想的抗凝药物.阿加曲班是日本菱制药株式会社等首先合成的精氨酸衍生物.可直接与凝血酶催化活性位点可逆性结合,灭活凝血酶,有效抑制纤维蛋白的形成,血小板聚集,凝血因子V,和和蛋白C的活性5.阿加曲班还有调节内皮细胞功能.抑制血管收缩,下调各种导致炎症因子的作用l6_.长期使用阿加曲班不会导致抗血小板抗体或其他与阿加曲班结合的抗体生成.阿加曲班对凝血酶具有高度的亲和性,静脉持续给药后13h可达到稳定的抗凝水平,半衰期4050min,停药后13h,AP1Tr即可恢复正常水平,且不受年龄,性别和肾功能的影响.阿加曲班具有良好的剂量耐受性.在相当宽的剂量或浓度范围内无出血等不良反应,无明显的副作用l8.这些独特的作用机制和良好的药代动力学特点决定了阿加曲班可以克服肝素和低分子肝素的许多不足,为急性或慢性肾功能不全需血液透析患者治疗提供安全,充分的抗凝_9l阿加曲班由血液净化管路动脉端输入,可达到滤器充分抗凝,回输人体内后可快速代谢,对体内的凝血过程没有影响,透析器对其清除有限,不需频繁调整剂量1.其疗效和安全性在常规血透中得到了证实川,可以作为HIT患者和AT缺乏患者抗凝治疗的又一种选择12-13,但是在CBP治疗中还缺乏足够的临床资料对其进行评估.Tang等对5名发生或可疑HIT的患者(4名IHD和1名CVVH)采用阿加曲班抗凝治疗,结果没有发生出血和透析器凝血的并发症,同时Tang等认为在IHD和CVVH中高通透性膜对于阿加曲班的清除率无明显增加,因此不需要调整抗凝剂量.但目前在CBP中采用阿加曲班抗凝的报道还很少,对于其有效性和安全性,以及CBP过程中剂量控制和凝血指标的监测等还需要大量的f临床实践来证实.本研究提示持续的阿加曲班动脉壶给药,在动脉端和静脉端的AP1Tr值存在统计学差异,有类似体外局部抗凝效果,虽然低分子肝素对AP1Tr影响少,但在体内的抗凝活性大于体外,容易导致组织器官出血,本研实用医学杂志2010年第26卷第1l期究已观察到阿加曲班的体外抗凝效果有优于低分子肝素的趋势,而很少并发出血,可应用于伴有出血倾向的MODS患者行CBP治疗时的抗凝.但本研究例数较少,还有待于大样本,多中心研究进一步证实其疗效.4参考文献1王质刚.血液净化学M.2版.北京:北京科学技术出版社,2003:8898.2ReddyBV.ArgatrobanuesindialysispatientsJj.SeminDial,2004,17(1):73.3黄少华,粱慧屏.连续性血液净化治疗的安全防范J.现代医院,2009,9(5):109一l10.4陈国纯.连续肾脏替代治疗中抗凝治疗的研究进展J.医学临床研究,2005,22(10):14691472.5SwanSK,HurstingMJ.Thepharmaeokineticsandpharmacody-namicsofargatroban:effectsofage,gender,andhepaticorrenaldysfunctionJ.Pharmacotherapy,2000,20(3):318-329.6Fareed,JeskeWP.Smallmoleculedirectantithrombins:argatrobanJ.BestPractResClinHaemato|,2004,17(1):l27-1387WalengaJM,AhmadS,HoppentstedtD,eta1.ArgatrobantherapydoesnotgenerateantibodiesthatalteritsanticoagulantactivityinpatientswithheparininducedthrombocytopeniaJ.ThrombRes,2002,105(5):401405.8SwanSK,StPeterJV,LambrechtLJ,eta1.ComparisonofanticoagulanteffectsandsafetyofargatrobanandheparininhealthysubjectsJ.Pharmacotherapy,2000,20(7):756-770.9MurrayPT,ReddyBV,GrossmanEJ,eta1.AprospectivecomparisonofthreeargatrobantreatmentregimensduringhemodialysisinendstagerenaldiseaseJ.KidneyInt,2004,66(6):24462453.10TangIY,CoxDS,PatelK.Argatrobanandrenalreplacementtherapyinpatientswithheparin?inducedthrombocytopeniaJj.AnnPharmacother,2005,39(2):231236.11袁莉娟,刘爱民,刘蕾.新型凝血酶抑制剂阿加曲班J.中国新药杂志,2005,14(2):230234.12LewisBE,GrassmanED,WronaL,eta1.NovastananticoagulationduringRenalStentimplantinapatientwithheparininduedthrombocy-topeniaJlBloodCoagulFibrinolysis,1997,8(1):5458.13MatsuoT,YamadaT,YamanashiT,eta1.AnticoagulanttherapywithMD805ofahemodialysispatientwithheparininducedthrombocytopeniaJ.ThromdRes,1990,58(6):663666.14DagerwE,WhiteRH.ArgatrobanforheparininducedthrombocytopeniainhepatorenalfailureandCVVHDJ.AnnPharmacother,2003,37(9):12321236.(收稿:2010-0402编辑:吴淑金)