阿加曲班合成实用工艺流程设计

实用标准合肥工业大学医学工程学院项目设计作业设计题目：20t/a阿加曲班的合成工艺流程设计文档大全目录、综述 2二、 工作流程说明 3（一） 、工艺流程框图4（二） 、物料衡算 5（三） 、设备类型与大小 15（四） 、带控制点的工艺流程图19（五） 、工艺优化说明20（六） 、工艺流程与安全操作说明 21（七） 、三废排放及防治 26（八） 、过程技术与 GMPE范响应性 30三、 小结 32一、综述阿加曲班为白色、无臭的结晶或结晶性粉末，易溶于冰醋酸，微溶 于乙醇，不溶于丙酮、醋酸乙酯和乙醚。阿加曲班由R和S构型混合物组成，其比例约为65： 35。从乙醇结晶，熔点188191 C。其一 水合物：C23H36N6O5SH2O 141396-28-3。从含水乙醇结晶，熔 点 176-180 C。 a D27+76.1 （C=1, 0.2mol/L 盐酸）。阿加曲班是一种合成的单价小分子直接凝血酶抑制剂，它可选择性 地与凝血酶的催化位点进行可逆性地结合，从而发挥竞争性的抑制作用。与肝素和其他直接凝血酶抑制剂不同的是阿加曲班可抑制血凝块 中的凝血酶。本组的课程设计题目是：20t/a阿加曲班的合成工艺流程设计。经过查阅相关的文献资料，本组确定的阿加曲班合成路线如下：该阿加曲班-水合物合成路线共涉及五步反应、各步反应收率较高, 操作简单，工艺稳定，纯度较好，适合工业化生产。Cl中何诽1/M陶iUliillftr水件韧图2阿加曲班的合威路线、工作流程说明细化单元操作带控制点的工艺流程图实用标准文档大全(-)工艺流程框图原料1二氯甲烷甲酹回收二氯甲烷:滤饼用二:I氯甲烷洗:二氯甲烷回收缩合1-一j过滤、洗涤酯缩合1洗涤=减压浓缩1T千燥rt L过滤1 丨I-1 F中间体1f中间体1:1:首先用呂酸乙郅萃取;:两次收隼水相，调FH ：；为5然后用二氨甲烷:萃取两次收隼有机相1熄料2 r留水解；初温-5VC混料完；:毕升温至2530*0 ；废水处理:初始温度10 5*0,:三乙胺滴加完毕升 :遍至姑c:IJ洗涤无水乙酹减压浓缩间休3回流萃取洗海三氯甲烷PH5-7过滤氧化还原:反应釜用氢气:養换 7080 :叵应血 :实用标准（二）物料衡算2.1生产周期：工序一二三四五六七八九十十-时间 3.5h4.5h 2h20h3h17h0.5h6.5h1h12.5h 1h总时间78h具体工序时间说明：工序一：N-硝基-L-精氨酸、25%K氧化钠水溶液、缚酸剂碳酸钠加入反应釜 并搅拌使其溶解，降温至-50C,需0.5h （包括开工前设备检查），将3-甲基喹 啉-8-磺酰氯的四氢呋喃溶液滴加至反应釜中，需 0.5h，升温至2530C，继续 搅拌两小时，将反应体系PH调为2.7，合计2.5h。总时间3.5h。工序二：浓缩，加甲醇，再次浓缩，总时间 4.5h。工序三：残余物过滤，滤饼用纯化水洗涤3次，计1h,干燥得中间体1,四氢 呋喃加入搅拌使其溶解，计1h。总时间2h。工序四：中间体1的四氢呋喃溶液加入反应釜中，三氯氧化磷溶于四氢呋喃 缓慢滴入反应釜中，然后将（2R,4R） -4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的四氢呋喃溶液 加入反应釜中，半个小时滴加完毕，合计 1.5h，滴加三乙胺，升温至05C，搅 拌反应两小时，合计3h，反应体系用饱和食盐水洗涤两次，收集合并有几层， 需时1h，反应体系用饱和食盐水洗涤两次，收集合并有几层，需时1h。滤液进行减压浓缩，计2h,无水乙醇加入反应釜，2530C下搅拌至全溶，调PH至910, 计时1h，室温下搅拌反应至原料点消失，计时10h，反应液减压浓缩，计时2h，加入水，调PH为9,计时0.5h,总时间20h。工序五：将上工序料液用乙酸乙酯萃取两次，计时1.5h，调PH为5,用四氢呋喃萃取两次，计时1.5h，总时间3h。工序六：将上工序料液用饱和氯化钠洗涤两次，合并有机相，减压浓缩，计 时3h,加入无水乙醇溶解，加入冰醋酸，钯碳，加入高温反应釜内，用氢气置 换，7080C反应十二小时，合计14h，总时间17h。工序七：将上工序反应液用硅藻土过滤，总时间0.5h。工序八：滤液减压浓缩，计2h,残余物中加三氯甲烷，调PH为57,计0.5h,静置分层，收集有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，计1.5h,滤液在4050C 下减压浓缩计时2h，总时间6.5h。工序九：回流，总时间1h。工序十：搅拌结晶，总时间12.5h。工序十一：过滤干燥，总时间1h。2.2生产过程中各物质的理化性质性N3三四无三乙三甲质-硝基-甲基乙2R,4氢水氯酸氯醇物-L-精喹啉胺R)咲乙甲乙氧质氨酸-8-磺-4-喃醇烷酯化酰氯甲基磷-2-哌啶甲酸乙酯熔点257158-1-114.8闪-108-114.-63.5-841.25-98(C)59占：八、.4190.5 C沸点371.589.5226.65-678.361.377105.864.5-(C)1664.7分子C6H13C10H8C6H15NC9H1C4H8C2H6OCHC13CH3COPOC13CH3O卜式N5O4C1NO27NO2OOC2H5S相对1.6591.4240.70.960.890.791.500.9021.6450.791密度98摩尔219.1241.6101.19171.72.146.06119.388.11153.332.04质量985923681893(g.m ol -1)备注室温闪点外观无闪点密储存在光无色无色密封下保178.5色油状90.5封于阴昭下八、1透明透明保存存C液体，C保凉、通遇空液体，的带有强烈存风的气逐易挥刺激氨臭库房渐被发，对性臭水氧化空气味的溶性微生成敏感，液体溶于剧毒能吸水，溶的光收水于乙气，故分醇、乙需保醚、丙存在酮等多密封数有机的棕溶剂色瓶中。2.3物料衡算年目标产量20t生产余量1.3t年工作日320d批产量35kg批投料时差12.5h每批次产量：35kg,则由实验放大5310倍，令最后阿加曲班原料药的纯度为99%其他各中间体及原料的纯度为 95%依据工业生产实际各个单元操作中产生的损失如表格所示:单元操作投料转移物料浓缩冷却结晶干燥抽滤总计损失0.2%0.1%0.2%0.3%0.4%0.2%1.4%一：中间体一的制备产率87.2%,投入精氨酸315.57/87.2=361.89mol,质量84kg，投入氢氧化 钠溶液723.78L( 922.81kg)，碳酸钠57.540kg，3-甲基喹啉-8-磺酰氯 434.268mol(105kg)，四氢呋喃 724L(644.36kg)，甲醇 977L( 773.588kg)，纯化 水 362*3L01、反应方程式2、物料平衡表输入输出名称质量组分名称质量组分N-硝基-L-精84kg2.287%中间体一140kg(315.53.812%氨酸(361.89mol)7mol)3-甲基喹啉105kg2.859%3-甲基喹啉17.5kg0.476%-8-磺酰氯(434.268mo-8-磺酰氯l)氢氧化钠溶723.78L25.124%液(922.81kg碳酸钠57.540kg1.567%碳酸钠54.663kg1.487%四氢呋喃724L(644.36kg)17.533%四氢呋喃641.1382kg17.45%甲醇977L(773.588kg)21.045%甲醇768.173kg20.909%纯化水三次投入量362*3L（1086kg）29.567%水1949.7kg53.0569%副产物及杂质31.5kg0.8576%损失70.4279kg1.906%总计3673.298kg100%总计3673.298kg100%由中间体一合成中间体二产率 82.2%,需中 间体一 259.4/82.2%=315.57mol,质量 315.57*422/ 0.95=140kg,需四氢呋喃 1959L （1743.51kg）,需三氯氧化磷 78kg,需（2R,4R） -4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯 315.57*0.1/0.08=394.46mol（67.452kg） ，需三乙胺 94.67kg，需饱和食盐水2367L（ 3148kg）分两次投入。1、反应方程式（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯2、物料平衡表输入输出名称质量组分名称质量组分中间体一140kg(315.52.656%中间体二178kg(259.43.377%7mol)mol)(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯67.452kg(394.46mol)1.2796%(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯13.49kg0.2559%四氢呋喃1959L(1743.51kg)33.068%四氢呋喃1728.67kg32.796%三氯氧化磷78kg1.48%三氯氧化磷29.529kg0.5597%饱和食盐水2367L(3148kg)59.734%饱和食盐水3138.556kg59.53%三乙胺94.67kg1.796%副产物及杂质110.632kg2.099%损失72.761kg1.38%总计5271.632kg100%总计5271.632kg100%三：由中间体二合成中间体三产率为75.4%,中间体二的物质的量195.6/75.4%=259.4mol ,质量 259.4*570/0.95=178kg.需无水乙醇 1297L(1024.63kg)，需水 217L(217kg)，乙 酸乙酯 434L(348.068kg)，四 氢呋喃 872L(776.08kg)，饱和 氯化钠 436L(579.88kg),假设加入氢氧化钠 600mol(2.4kg).1、反应方程式氢氧化钠O-S-02、物料平衡表输入输出名称质量组分名称质量组分中间体二178kg(259.4mol5.694%中间体三113kg(159.63.61%)mol)无水乙醇1024.63kg(129732.778%副产物及杂质65.646kg2.1%L)氢氧化钠2.4kg(600mol)0.076%无水乙醇1021.556kg32.68%乙酸乙酯348.068kg(434L)11.13%乙酸乙酯347.024kg11.1%水217kg(217L)6.94%四氢呋喃771.423kg24.664%四氢呋喃776.08kg(873L)24.82%水214.83kg6.87%饱和氯化579.88kg(436L)18.55%氯化钠溶液576.9806kg18.457%钠溶液氢氧化钠1.36kg0.0435%损失14.2384kg0.455%总计3126.058kg100%总计3126.05100%8kg四：由中间体三合成中间体四，产率49.8%。中间体三物质的量需无水乙醇400mol( 0.8kg)97.4/49.8%=195.6mol ， 质 量 195.6*553/95%=113.86kg ，1485L(1173kg),需三氯甲烷435L(652.5kg),假设反应釜中冲入氢气。1、反应方程式:2、物料平衡表输入输出名称重量组成名称重量组成中间体3113.86kg5.86%中间体453kg(97.4mol)2.73%(195.6mol)副产物及杂质61.26kg3.16%氢气0.8kg(400mol)0.04%氢气0.4kg ( 200mol)0.02%三氯甲烷435L(652.5kg)33.63%三氯甲烷647.9325kg33.40%无水乙醇1485L(1173kg)60.46%无水乙醇1164.789kg60%损失12.7785kg0.65%总计1940.16kg100%总计1940.16kg100%五：由中间体四精制得阿加曲班，实验室产率为71%实际工业产率为70% 则批产量35kg阿加曲班原料药中含纯阿加曲班 35*99%=34.65kg（68.2mol）。中 间体四物质的量为68.2/70%=97.4mol，质量97.4*508/95%=53kg。由计算得，需 纯化水2061L。1、反应方程式：idI屮卅M阿加曲劫水合掏2、物料平衡表:输入输出名称质量组分名称质量组分粗阿加曲班53kg(97.4mol)2.5%精制阿加曲班35kg1.656%纯化水2061kg (2061L)97.5%水2000kg94.61%杂质18kg2.89%损失61kg2.89%总计2114kg100%总计2114kg100%2.4物料平衡图文档大全楕議開kg就氧化钠進?23L(922 81kg)甲基囈咐占诡漏沁 鸥咲喃724L(W-I托炮)反应一甲莓 977L (773 588kg)纯化水362*3L中词仿一 lJQk卵巧刃dmjD四瓢喃 1959L (1743.51kg), 三巅氧化瞬兀壕2RJI0斗 甲基？哌陀甲醸乙酣 67牡、=ZW 饱 和豔水 2367L (3148kg)中间体二17$臨 无水空辛1297L(血斗血 水 2171x217kg) . ZZg 434L(n8 Q63kg).四氢咲喃 872L(7 76.08kg、氟化報 4JO(579.S8kg.氢氧化钠 flOOmciL (2Jkg)中间体三H3-86kg无水乙醇1485U1173k三臥甲烷4如为注俱h I气lOOmo (0 Sig)中I船四53kg纯化水则1L浓缩洗涤反应二反应三4.反应四反应四3甲基嘶4嗣腹1 略碳聯内54.663kg*四氯咲哺 典加畅、甲 768.1731.19.7kg.副产馭杂质九帖损72.761kg(2MR)斗甲基33.49kg 四埶摭12毗如* 041 29.529kg 饱和育盐| 3BL55Mcg.副产物及杂质 li沧2咯损失72.761k-赵邓曲乩预细Z.ZS 347.024; 四氢吱1771.423水21亠肥1号饱和氮化钠 濬漁5冋蚀氢氟化钠1沁损失 14.2384kg三氟甲647.9325kgh 无1164.789kg 氢弓触唧刘如叫、gJrW 61.26kg 描失堆砒迴水 2WMk5损失及杂质叫（三）确定设备类型及大小（1）工序一（缩合）加入物料:1400*危=1866L氢氧化钠723.78L四氢呋喃724Lvri =723.78 724 =1447L 有效容积VR =1400L填充系数二0.75选型：一台公称容积2000L的K系列K2000不锈钢反应釜,具体参数如下;部件名称罐内夹套填料密封机械密封设计压力（Mpa）0.20.40.6设计温度C）200200200工作温度C）0180高电压实验（KV）20瓷层厚度（mm）0.8 2.0耐温差急变性（C）冷冲击110 热冲击120本反应温度在-50 C ,厂家可以根据温度提供定制（2）工序二（减压浓缩）上一步反应液1400LVR2 =1450L有效容积VR2 =1400L填充系数二0.751400VT21866L0.75选型：1台实际容积V=2000L的ZN-2000减压浓缩罐.参数加热釜容积(L)夹套压力(Mpa)蒸发 能力(kg/ h加热 面积()冷凝 面积(rf)冷却 面积(rf)受液槽容积(L)耗能(kg/h)真空度(Mpa)ZN-2000200018000.4120工作温度与使用癒材有关1. 5.10T5 25.4050、65* 7530、100. 120注：1 Mm 2 10过滤芯O.D箭m2根据我们的工作需求(约2t)，我们选用面积为0.25 m2,筒体直径为巾300mm的过滤机。(8) 工序八(静置分层+减压浓缩)加入液体总体积520LV R6 =520LVr6 =500L填充系数二0.75Vt6 =667L由于反应釜中加入三氯甲烷，所以我们选用氟树脂静电图层的公称容积为1000L的反应釜。具体参数如下公称容 积（L）实际容积（L）内锅尺寸（mm）外锅尺寸（mm）减速机型号电机功率kw搅拌速度n/min1000L1215L12001400B35.560-80（9）工序九（回流）加入纯化水体积2061L选型：一台容量为2500L的回流釜，冷凝装置为列管式冷凝器。（10）工序十（结晶）选型：一台容积为2500L的结晶罐（倒锥型），其相关参数如下规格L内筒直径巾mm夹套直径巾mm保湿层巾mm电动机动率KW搅拌转速25001400150017007.590-120（11）工序十一（过滤干燥）选用和工序三一样的洗涤过滤干燥机说明：对于逐级逆流筛板塔的选择，主要有以下几个方面的原因：1.逐级 逆流筛板塔耗能较少，相比于离心萃取设备有较高的经济效益。2.逐级逆流筛板 塔虽然在一次处理量上少去离心萃取设备， 但是此工艺一次所需萃取量较少，能 够符合萃取要求。3.逐级逆流筛板塔运用于第三步的酯水解反应后的萃取分离， 对于分离效果有较高的要求，而逐级逆流筛板塔分析其内部结构可知： 重液在重 力以及筛板的作用下，会分散成小液滴，易于轻液萃取剂与之接触，大幅度的提 咼萃取效果。（四）带控制点的工艺流程图仃（五）工艺优化说明1、生产甘特图批第第由甘特图可以看出，我们在工序四和工序六会存在物料积存的情况，所以在这两步中我们都安排了两台反应釜。2、工艺优化 在实验室合成中，工序四和工序六中分别有8h和12h的无水硫酸钠干燥过程，据分析，实验室中进行干燥是为了提高产率， 但在后续的工序中又加入了水，所 以我们认为在工业生产上不必进行此步骤，这样我们就节省了20h的生产时间，大大缩短的生产周期。 我们每隔12.5h投一批料，为设备的清洗维修留足了时间 采用部分步骤双台设备的设计，使批产量减少，一方面我们可以选用较小的设 备，容易生产操作，降低能耗，另一方面也可以使每步反应条件更接近实验室条 件，提高产率和产品质量。另反应中中有温度的变化，较小的设备也可以更快的 调节温度。 我们生产的阿加曲班合成步骤较多，为了减少设备，缩小生产车间面积及降低能耗，我们把在多个步骤合并在一台反应釜里进行，如工序四进行缩合和水解两步反应，工序六进行浓缩和氢化还原，符合工业上尽量减少不必要的闲置设备的 要求。（六）工艺流程与安全操作说明1. 工艺流程说明：（1）中间体一的合成：将84kg N-硝基-L-精氨酸、723.78L25%氢氧化钠水 溶液在混料器中混合，然后加入反应釜中，再将储物罐中的和57.540kg缚酸剂碳酸钠加入反应釜中，搅拌使其溶解，冷冻水通过管道流经反应釜使反应温度维 持在-50C。反应釜上装有流量控制阀和温度显示装置，通过控制冷冻水的流 速可控制反应体系的温度。将 105kg3-甲基喹啉-8-磺酰氯加入混料器使其溶解 于724L四氢呋喃中，缓慢滴加入反应釜中，换热器保持体系温度-50C。混合 器下端装有流量控制装置以控制混合液的滴加速度。滴加完毕后，热的水蒸气通过管道流经反应釜使反应温度升温到2530 C,继续搅拌反应两小时，然后将反应物加入减压浓缩罐中。将储物罐中的 1mol/L稀盐酸加入减压浓缩罐中以调 节体系PH值为2.7，在减压浓缩罐中减压浓缩。残余物通入过滤干燥机，并将 储物罐中的977L甲醇加入过滤干燥机中，再次减压浓缩。将剩余的甲醇和四氢 呋喃残余物通过冷凝器冷凝，并通过回收罐回收。过滤，滤饼在洗涤、干燥、过 滤一体机362L纯化水洗涤3次，得到中间体一 140kg。(2) 中间体二的合成：将140kg中间体一和1243L四氢呋喃混合加入储物 罐中，因加料速度比反应速度快，故将混合物分成两份分别加入到两个反应釜中， 使两个反应釜同时进行反应，并使冷冻水通过管道流经反应釜以维持反应温度为 (-10 5)C。将78kg三氯氧化磷和369L四氢呋喃在混合器中混合后缓慢滴加 入两个反应釜中，冷冻水通过管道流经混合器以控制滴加温度为(-10 5)C，滴加完毕后，将67.452 kg (2R, 4R) -4甲基-2-哌啶甲酸乙酯和355L四氢呋 喃在混合器中混合，缓慢滴加入两个反应釜中，用冷冻水通过管道流经混合器以 控制滴加温度为(-10 5)C，30min滴加完毕后，将94.67kg三乙胺滴加入两 个反应釜中。滴加完毕后，冷水通过管道流经反应釜以保持体系温度为05C，继续搅拌反应2h后，反应体系在洗涤、干燥、过滤一体机用2367L饱和食盐水洗涤2次，再收集、合并有机层，得到中间体二178kg。残余的四氢呋喃通过回 收罐回收。(3) 中间体三的合成：将第一批生产出来的中间体2和1297L无水乙醇加 入反应釜。在2530C下搅拌至全溶，滴加氢氧化钠溶液调 PH至910,室温下 继续搅拌10h至反应原料点消失。然后通过调节热蒸汽的进入控制温度 4045C, 将反应液进行减压浓缩。加入 217L水，NaOH2.4Kg调PH为9。加入434L乙酸 乙酯萃取两次，弃去有机相，并将有机相通入废料存储罐，回收乙酸乙酯。在水 相中加入盐酸调节PH为5,再加入873L四氢呋喃萃取两次，用436L饱和氯化 钠洗涤两次，将水相导出反应釜到废料存储罐中。将釜中有机相进行减压浓缩。 得到中间体3,并将浓缩出来的四氢呋喃通入冷凝器，冷凝后进入废料存储罐进行回收。在第一批进入反应釜12.5h后，将下一批生产出的中间体2加入到另一 反应釜中，并进行和第一批相同的操作。从而提高生产效率。(4) 中间体三的合成：在混料槽中将上一步生产出的中间体三用1173Kg无水乙醇溶解，并加入冰醋酸，钯碳，倒入高温反应釜内。打开氢气阀门，通入 氢气，用氢气进行置换。通过调节热蒸汽的进入控制温度为7080C反应十四小时，然后将反应液通入硅藻土过滤机中过滤，滤液重新通入反应釜中减压浓缩。将浓缩出的无水乙醇等物质通入冷凝器中，冷凝后通入到废料存储罐中。在残余 物中加入435L三氯甲烷，并用碳酸氢钠调PH为57,静置分层，将水相导出反 应釜，处理回收。剩余的有机相用2367L饱和氯化钠溶液洗涤，过滤。通过调节 热蒸汽进入量控制温度为4050C，进行减压浓缩。得到中间体四，并将浓缩出 来的三氯甲烷通入冷凝器中，冷凝后通入到废料存储罐中，(5) 阿加曲班一水合物的制备：将中间体四加入回流罐中。打开纯化水控 制阀，加入2061kg纯化水。加热回流1h后，将反应液通入冷凝器缓慢冷却至 0C, 结晶12.5小时后，再通入过滤机中过滤，得到阿加曲班。2. 安全操作说明：阿加曲班的合成过程中会产生大量的中间产物和杂质，它们和原料、溶剂等或多或少都会对人体和生产安全造成不良影响。因此，我们必须首先了解它们的 安全性和防治措施。(1) 碳酸钠为反应过程中的缚酸剂，合成中间体一时用于促进反应的进行，消耗反应中产生的酸。它具有刺激性和腐蚀性。直接接触可引起皮肤和眼灼伤。 生产中吸入其粉尘和烟雾可引起呼吸道刺激和结膜炎，还可有鼻粘膜溃疡、萎缩 及鼻中隔穿孔。接触本品的作业工人呼吸器官疾病发病率升高。误服可造成消化道灼伤、粘膜糜烂、出血和休克。建议操作人员佩戴自吸过滤式防尘口罩，戴化 学安全防护眼镜，穿防毒物渗透工作服，戴橡胶手套。避免产生粉尘。避免与酸类接触。配备泄漏应急处理设备。倒空的容器可能残留有害物。稀释或制备溶液 时，应把碱加入水中，避免沸腾和飞溅。(2) 四氢呋喃为反应过程中的溶剂、萃取剂，便于物料的反应运输及分离。 该物质有毒、具刺激性且极度易燃。高浓度吸入后可出现头晕、头痛、胸闷、胸 痛、咳嗽、乏力、胃痛、口干、恶心、呕吐等症状。其蒸气与空气可形成爆炸性 混合物。遇高热、明火及强氧化剂易引起燃烧。接触空气或在光照条件下可生成 具有潜在爆炸危险性的过氧化物。其蒸气比空气重，能在较低处扩散到相当远的 地方，遇火源会着火回燃。建议操作人员佩戴过滤式防毒面具(半面罩)，戴安全 防护眼镜，穿防静电工作服，戴橡胶耐油手套。远离火种、热源。工作场所严禁 吸烟。使用防爆型的通风系统和设备。 防止蒸气泄漏到工作场所空气中。 避免与 氧化剂、酸类、碱类接触。灌装时应控制流速，且有接地装置，防止静电积聚。配备相应品种和数量的消防器材及泄漏应急处理设备。（3） 稀盐酸为调PH用，接触其蒸气或烟雾，可引起急性中毒，出现眼结膜 炎，鼻及口腔粘膜有烧灼感，鼻衄、齿龈出血，气管炎等。眼和皮肤接触可致灼伤。操作尽可能机械化、自动化。建议操作人员佩戴自吸过滤式防毒面具（全面罩），穿橡胶耐酸碱服，戴橡胶耐酸碱手套。远离易燃、可燃物。防止蒸气泄漏 到工作场所空气中。避免与碱类、胺类、碱金属接触。搬运时要轻装轻卸，防止 包装及容器损坏。配备泄漏应急处理设备。（4）甲醇在第一步被用来溶解残余物，以便过滤残余物，在第三步被用作展开剂。它对中枢神经系统有麻醉作用； 对视神经和视网膜有特殊选择作用，引 起病变；可致代谢性酸中毒。皮肤出现脱脂、皮炎等。生产时应远离火源，保持 容器紧密封闭，穿戴合适的防护服和手套。采用防爆型照明、通风设施。禁止使 用易产生火花的机械设备和工具。建议操作人员佩戴过滤式防毒面具（半面罩），戴化学安全防护眼镜，穿防静电工作服，戴橡胶手套。远离火种、热源。工作场 所严禁吸烟。使用防爆型的通风系统和设备。防止蒸气泄漏到工作场所空气中。 避免与氧化剂、酸类、碱金属接触。灌装时应控制流速，且有接地装置，防止静 电积聚。配备相应品种和数量的消防器材及泄漏应急处理设备。（5）三氯氧化磷为第一步反应的原料，非常易燃，具剧毒性、强腐蚀性、 强刺激性，可致人体灼伤。车间温度高及相对湿度低时，易发生吸入中毒。操作尽可能机械化、自动化。建议操作人员佩戴自吸过滤式防毒面具（全面罩），穿橡 胶耐酸碱服，戴橡胶耐酸碱手套。避免产生烟雾。防止烟雾和蒸气释放到工作场 所空气中。避免与还原剂、活性金属粉末、醇类接触。尤其要注意避免与水接触。 配备泄漏应急处理设备。（6）无水乙醇为第三步反应溶解中间体二的溶剂，易燃，具刺激性。建议操作人员佩戴过滤式防毒面具（半面罩），穿防静电工作服。远离火种、热源。工 作场所严禁吸烟。使用防爆型的通风系统和设备。防止蒸气泄漏到工作场所空气 中。避免与氧化剂、酸类、碱金属、胺类接触。灌装时应控制流速，且有接地装 置，防止静电积聚。配备相应品种和数量的消防器材及泄漏应急处理设备。（7）三乙胺为第三步反应的缚酸剂，易燃，对呼吸道有强烈的刺激性，吸入后可引起肺水肿甚至死亡。眼及皮肤接触可引起化学性灼伤。生产时应降低环 境温度，远离火源，万一接触眼睛，立即使用大量清水冲洗并送医诊治；出现意 外或者感到不适，立刻到医生那里寻求帮助；穿戴合适的防护服、手套并使用防 护眼镜或者面罩。、建议操作人员佩戴导管式防毒面具，穿防毒物渗透工作服， 戴橡胶耐油手套。远离火种、热源。工作场所严禁吸烟。使用防爆型的通风系统 和设备。防止蒸气泄漏到工作场所空气中。避免与氧化剂、酸类接触。充装要控 制流速，防止静电积聚。配备相应品种和数量的消防器材及泄漏应急处理设备。（8）氢氧化钠用来调节PH使反应溶液呈碱性，有强烈刺激性和腐蚀性。粉尘刺激眼和呼吸道，腐蚀鼻中隔；皮肤和眼直接接触可引起灼伤。建议操作人 员佩戴头罩型电动送风过滤式防尘呼吸器，穿橡胶耐酸碱服，戴橡胶耐酸碱手套。 远离易燃、可燃物。避免产生粉尘。避免与酸类接触。配备泄漏应急处理设备。 倒空的容器可能残留有害物。稀释或制备溶液时，应把碱加人水中，避免沸腾和 飞溅。（9）二氯甲烷为展开剂，有麻醉作用，主要损害中枢神经和呼吸系统。轻 者可有眩晕、头痛、呕吐以及眼和上呼吸道粘膜刺激症状； 较重者则出现易激动、 步态不稳、共济失调、嗜睡，可引起化学性支气管炎。重者昏迷，可有肺水肿。 密闭操作，局部排风。建议操作人员佩戴直接式防毒面具（半面罩），戴化学安全 防护眼镜，穿防毒物渗透工作服，戴防化学品手套。远离火种、热源。工作场所 严禁吸烟。使用防爆型的通风系统和设备。防止蒸气泄漏到工作场所空气中。避 免与碱金属接触。配备相应品种和数量的消防器材及泄漏应急处理设备。（10）乙酸乙酯为萃取剂，分离第三步反应中的水相和有机相，对眼、鼻、 咽喉有刺激作用。高浓度吸入可引进行性麻醉作用，急性肺水肿，肝、肾损害。 持续大量吸入，可致呼吸麻痹。有致敏作用，因血管神经障碍而致牙龈出血；可致湿疹样皮炎。操作时建议操作人员佩戴自吸过滤式防毒面具 （半面罩），戴化学 安全防护眼镜，穿防静电工作服，戴橡胶耐油手套。工作场所严禁吸烟。使用防 爆型的通风系统和设备。防止蒸气泄漏到工作场所空气中。避免与氧化剂、酸类、 碱类接触。灌装时应控制流速，且有接地装置，防止静电积聚。（11）冰醋酸为催化剂，促进中间体四的生成，吸入蒸气对鼻、喉和呼吸道 有刺激性。对眼有强烈刺激作用。皮肤接触，轻者出现红斑，重者引起化学灼伤。 操作环境应通风良好，远离火种、热源，避免与氧化剂、碱类接触。（12）氢气为反应还原剂，置换反应釜，与空气混合能形成爆炸性混合物，遇热或明火即爆炸建议操作人员穿防静电工作服。远离火种、热源，工作场所严禁吸烟。使用防爆型的通风系统和设备。防止气体泄漏到工作场所空气中。避免 与氧化剂、卤素接触。在传送过程中，钢瓶和容器必须接地和跨接，防止产生静 电。配备相应品种和数量的消防器材及泄漏应急处理设备。（13）三氯甲烷用于溶解第四步反应中的残余物， 有毒，为可疑致癌物，作用于中枢神经系统，具有麻醉作用，对心、肝、肾有损害。吸入或经皮肤吸收引起急性中毒。液态可致皮炎、湿疹，甚至皮肤灼伤。主要引起肝脏损害，并有消化不良、乏力、头痛、失眠等症状，少数有肾损害及嗜氯仿癖。密闭操作， 局部排风。建议操作人员佩戴直接式防毒面具 （半面罩），戴化学安全防护眼镜， 穿防毒物渗透工作服，戴防化学品手套。防止蒸气泄漏到工作场所空气中。 避免 与碱类、铝接触。配备泄漏应急处理设备。可见，部分物质具有刺激性、毒性、 易燃易爆性，操作人员必须经过专门培训，严格遵守操作规程。我们应做好生产 装置的密闭性，加强通风，避免人为或机器发出的明火和电火花， 随时做好突发 事故应急工作。（七）三废排放及防治按日产量35KG计算物质三氯甲烷甲醇乙醇乙酸乙酯四氢呋喃饱和氯化钠溶液三氯氧化磷质量（KG650770219035031503720301. 三乙胺的回收处理：为改进制药生产中敷酸剂三乙胺的回收方法，通过 用氨水洗涤处理含三乙胺盐酸盐、 苯混合物的方法，研究模拟了用氨回收三乙胺 的可行性，结果表明在油水两相共存的条件下，氨可以置换出三乙胺盐酸盐中的 三乙胺，三乙胺溶解在苯中，可与苯一起蒸出。三乙胺与氨在水溶液中的PKb值分别为3.25、4.76，表明三乙胺的碱性强于氨，氨不能置换出三乙胺盐酸盐 中的三乙胺。按此常识，水洗可除去残存于苯相中过量的氨， 随着水洗次数的增 加，残存的氨逐渐减少，废水 pH值应逐渐变小，但事实却是pH先逐渐变大， 然后逐渐变小，最后趋于稳定。对此异常现象的解释，我们认为，三乙胺易溶于 苯而微溶于水，在苯、水两相间存在相平衡，在用氨水洗涤发生了如下反应：EhN HCI + NH；NHCI + El3N析出的三乙胺绝大部分进入苯相，只有微量存在于水相中。在反应混合物中， 存在水溶性的氯化铵及过量的未反应的氨，由于氨易挥发存在于气相及苯相微量 的水中，氨比氯化铵更难洗去。在初始阶段即氨水洗涤（0次水洗）到第3次水洗, 洗涤废水中氯化铵的水解（强酸弱碱盐水解呈酸性）及氨与三乙胺在水中离解的 综合作用决定pH值的大小，随着水洗次数的增加，废水中氯化铵的含量越来越 少，其水解对pH的降低作用越来越弱，氨与三乙胺在水中的离解逐渐成为决定 pH的主要因素，废水pH值逐渐变大，直至第3次水洗，氯化铵被完全洗去， 废水pH达到最大值；在第2阶段即第3次水洗到第5次水洗，随着氨的逐渐洗 去，氨在水中离解对pH的增大作用逐渐变弱，pH值逐渐降低；在第3阶段即 第5次水洗以后，氨被完全洗去，三乙胺在水中离解是决定pH的唯一因素，由于三乙胺在水相中浓度基本不变，pH趋于稳定。第5次以后，pH稍有波动， 是由于酸度计测量误差所致。可见，洗涤废水 pH出现异常现象，是在相平衡存 在下，较弱的碱“氨”置换较强的碱“三乙胺”的结果。2. 四氢呋喃的回收处理：利用四氢呋喃-水体系的共沸物组成随着压力出现 较大变化的特性,建立了常压塔-高压塔双塔精馏系统。应用 Aspen Plus软件对 构建的双塔精馏系统进行系统的模拟研究，在此基础上进一步优化了相关的操作 获得了一套优化的操作参数数据。在最优操作参数下，四氢呋喃从制药废液中的回收率达到99.0%以上,四氢呋喃产品的纯度达到99.0%。四氢呋喃（THF）是一种 重要的有机化工及精细化工原料，又是优良的工业溶剂，在工业生产中，它作为溶 剂使用时经常会带入水等杂质1,使四氢呋喃因含有杂质而不能重复使用，直接 废弃,既浪费,又污染环境，不符合节能减排的发展要求。为建立四氢呋喃的回收 工艺系统，必须首先了解THF-H2O体系的物理性质。本文中采用 AspenPlus软件 得到THF-H2C二元物系在不同压力下气液组成关系图，如图1所示（图中压力单位 为标准大气压atm,1 atm=101133 kPa,下同）。从图1可以看出THF-H2元物 系中存在着共沸点，且共沸物组成随着压力的改变而出现较大变化。为此，可以建立常压、高压双塔差压串联精馏系统6,应该能达到提纯四氢呋喃的目的大气 JK/ atm: 1 1; 2 一3: 3 5; 4 7; 5 一 10图1四氢咲哺水体系气液(y-x)组成图(1) 根据THF-H2O体系的共沸组成随压力发生较大变化的特性,建立双塔差 压精馏系统回收四氢呋喃,采用Aspen Plus软件模拟该系统的回收工艺能够充分 回收四氢呋喃。采用Aspen Plus软件中RADFRA模型确定了差压精馏系统中双塔的操作 参数。运用AspenPlus中灵敏度分析工具，对双塔进料位置、回流比及高压塔操 作压力进行灵敏度分析，得到了操作参数的最优变量范围，同时作为THF回收精 馏操作的控制变量和调优变量，为THF回收精馏系统的优化提供依据。(3)运用Aspen Plus的优化工具对双塔操作参数进行优化，在保证四氢呋喃 纯度的前提下，得出了双塔精馏操作的最优操作参数分别为：常压塔进料位置为 第9块板，回流比119;高压塔进料位置为第9块板，回流比为319,操作压力为9 atm。运用最优操作参数，双塔差压精馏使回收的四氢呋喃纯度达到99.0%,通过差压精馏实验得到的结果与模拟结果基本吻合，达到了四氢呋喃的回收目的。3. 三氯甲烷的回收处理：三氯甲烷是无色透明易挥发液体，有特殊甜味。特点为：沸点61 . 6 r，微溶于水；不易燃烧，但长期暴露在空气中可以燃烧， 发出火焰或高温；有麻醉性，有毒，被认为是致癌物质。在水中的溶解度为0.8g/100 mL我们通过查阅资料发现，用蒸馏法对三氯甲烷废液进行回收，并用回收 试剂(以下简称试剂1)与市售分析纯三氯甲烷试剂(以下简称试剂2)做对比实验, 具有良好的效果，并取得一定经济效益。经大量实验证明，三氯甲烷的最佳回收实 验条件是：水浴锅温度为88 92e,冷凝水流量为150 ml/min,三氯甲烷沸点为 5915 6215e,平均回收率为78%试剂1与试剂2对比实验结果分别用试剂1 和试剂2做标准曲线、五日空白实验及测定样品实验，测定方法同5水和废水监 测分析方法6(第3版)。标准曲线对比实验结果标准曲线对比实验结果见表 1。表】柿准曲聂对比实脸関黑子洗涤剂含劇酣L 10.00h(XI20.0030.0050.0?a oo100.00f- Eq0.00a 043临UI2SC.tKH553Q.215f= 0.999 8U.3O50444腳20.400.050X (1005 43讪10.123k OiOM 520a anf= a999 80.307根据实验结果，对2条曲线的剩余标准偏差和曲线斜率(b值)作统计学检验，剩余标准偏差F=1101,小于F(6,6)=4128;斜率统计检验t=01028,小于t(0105,12)=21129。结果表明二者均无显著性差异。五日空白对比结果见表2。表2五日空白对比试剂五门空白吸光值最低检岀限/ing*IZ 1试剂10.0190.019仇0190.0180.0190.019心0090.0080.0160.019(h 020试剂2a 0190.0190.0190. 0200.0190.0190.0100. ()090.016). 0190.0 1由表2可看出，试剂1和试剂2最低检出限值均低于规定值(01050 mg/L)。4. 三氯氧化磷的排放处理：三氯氧磷是一种工业化工原料，为无色透明的发 烟液体。无色透明的带刺激性臭味的液体， 在潮湿空气中剧烈发烟，水解成磷酸 和氯化氢，进一步生成 HP2O4Cl3排放处理前应参阅国家和地方有关法规。倒 入碳酸氢钠溶液中，用氨水喷洒，同时加碎冰，反应停止后，用水冲入废水系统。5. 甲醇、乙醇的处理：对于这两种物质，它们都作为溶剂使用，而且沸点较 低，使用量较大，因此，我们可以再各步浓缩反应时，将其蒸馏回收，从而达到 物质的循环利用。6. 乙酸乙酯的回收处理：乙酸乙酯在此工艺中作为萃取剂使用，可以回收利 用。可以使用蒸馏法回收利用。7. 钯碳的回收：（1）浸出法是用酸（盐酸一氯酸钠、盐酸一双氧水或王水 ） 将钯从废催化剂中浸出，过滤后，用铁粉或锌粉置换滤液中的钯。 得到的粗钯再 次用昆酸或王水溶解后，采用氯钯酸铵沉淀法和二氯二胺络亚钯法提纯，得到 高纯度的