第二章药物代动力学

第二章第二章 药物代动力学药物代动力学 组织器官组织器官游离型药游离型药结合型药结合型药吸收吸收排泄排泄生物转化生物转化药物的药物的体内过程体内过程药物的体内过程药物的体内过程跨膜转运跨膜转运吸收吸收分布分布生物转化生物转化排泄排泄转运的类型转运的类型主动转运主动转运简单扩散简单扩散易化扩散易化扩散滤过滤过需要载体需要载体饱和性饱和性竞争性竞争性主动转运主动转运消耗能量消耗能量逆浓度差转运逆浓度差转运需要载体需要载体饱和性饱和性竞争竞争性性易化扩散易化扩散顺浓度差转运顺浓度差转运不消耗能量不消耗能量不需要载体不需要载体无饱和性无饱和性无竞争性无竞争性简单扩散简单扩散顺浓度差转运顺浓度差转运不消耗能量不消耗能量 是分子量较小的水溶性、极性是分子量较小的水溶性、极性或非极性药物借助膜两侧的流体静或非极性药物借助膜两侧的流体静压和渗透压差通过膜孔，被水带到压和渗透压差通过膜孔，被水带到低压侧的过程。如药物从肾小球的低压侧的过程。如药物从肾小球的滤过。滤过。滤过滤过离子障离子障 ( ion trapping ) 大多数药物为大多数药物为弱酸性弱酸性或或弱碱性弱碱性电解电解质，在体内有不同程度地解离，质，在体内有不同程度地解离，非非解离型解离型药物亲脂性药物亲脂性高高，易易通过细胞通过细胞膜；膜；解离型解离型药物亲脂性药物亲脂性低低，不易不易通通过细胞膜。过细胞膜。体液体液pH对弱酸弱碱类药物被动转运的影响对弱酸弱碱类药物被动转运的影响pKapH10HAApKapHHAAlogHAAlogpHpKaHAAHKaAHHA 分分子子型型解解离离型型即即pH-pKa10分子型型解即BBHpHpKaBBHlogBBHlogpHpKaBHBlogpHpKaBHBHKaBHBH离膜两侧不同膜两侧不同pH状态，弱酸弱碱类药物状态，弱酸弱碱类药物 被动运转达平衡时，膜两侧浓度比较被动运转达平衡时，膜两侧浓度比较例：某弱酸性药物例：某弱酸性药物 pKa=5.4分子型分子型 离子型离子型 药物总量药物总量 （分子型（分子型+离子型）离子型）pH和pKa决定药物分子解离多少 一般的规律是弱酸性药物在酸性一般的规律是弱酸性药物在酸性体液中体液中(胃中胃中)解离少解离少,容易通过细胞膜容易通过细胞膜,即可被吸收。弱碱性药物在碱性体液即可被吸收。弱碱性药物在碱性体液中中(小肠小肠)解离少解离少,容易通过细胞膜容易通过细胞膜,主要主要在小肠吸收。在小肠吸收。吸收吸收定义：定义：药物自用药部位药物自用药部位进入血液循环的过程进入血液循环的过程意义：意义：药物作用的快慢药物作用的快慢与其吸收速度相关与其吸收速度相关常见的给药途径常见的给药途径胃肠道给药有：口服、舌下及直胃肠道给药有：口服、舌下及直肠给药等。肠给药等。胃肠道外给药：有静脉、皮下、胃肠道外给药：有静脉、皮下、肌肉注射，吸入、皮肤给药等肌肉注射，吸入、皮肤给药等 静脉注射无吸收过程。静脉注射无吸收过程。皮下或肌肉注射给药只通过毛皮下或肌肉注射给药只通过毛细血管壁即可被吸收。细血管壁即可被吸收。 吸收途径吸收途径口服给药先通过胃肠粘膜，大部分仍口服给药先通过胃肠粘膜，大部分仍在肠中吸收，经过毛细血管，首先进在肠中吸收，经过毛细血管，首先进入肝门静脉。有一些药物在通过肠粘入肝门静脉。有一些药物在通过肠粘膜及肝脏时经肝脏灭活代谢使其进入膜及肝脏时经肝脏灭活代谢使其进入体循环的药量减少，称体循环的药量减少，称为首过消除。为首过消除。首关消除首关消除舌下、直肠给药舌下、直肠给药由于接触面小，吸收少而不规则，由于接触面小，吸收少而不规则，但由于不经过肝门静脉，无首过但由于不经过肝门静脉，无首过消除作用。消除作用。吸入给药吸入给药经肺泡上皮吸收，其表面经肺泡上皮吸收，其表面积很大，吸收挥发性药物积很大，吸收挥发性药物或气体非常迅速。或气体非常迅速。完好的皮肤完好的皮肤除少数脂溶性极大的药物能吸收，除少数脂溶性极大的药物能吸收，多数药物不易从此吸收。近年来有多数药物不易从此吸收。近年来有许多促皮吸收剂出现（如氮酮）与许多促皮吸收剂出现（如氮酮）与药物制成贴皮剂，以达到较持久疗药物制成贴皮剂，以达到较持久疗效，如硝酸甘油贴皮剂。效，如硝酸甘油贴皮剂。分布分布定义：定义：药物通过血液循环到药物通过血液循环到达各组织器官的过程达各组织器官的过程影响因素：影响因素：血浆蛋白结合、血浆蛋白结合、与组织蛋白的亲和力、体液的与组织蛋白的亲和力、体液的pHpH、局部血流量、特殊细胞屏、局部血流量、特殊细胞屏障（血脑、胎盘）障（血脑、胎盘）血浆蛋白结合血浆蛋白结合 D D D+P DPD+P DP临时储库：可逆性、暂时失活、临时储库：可逆性、暂时失活、动态平衡（结合率）动态平衡（结合率） 血浆蛋白结合血浆蛋白结合DPPTKD +DDDP DPl可逆性可逆性: 结合量与结合量与D、PT和和KD有关有关 l可饱和性可饱和性lDP不能通过细胞膜不能通过细胞膜 l非特异性和竞争性非特异性和竞争性在吸收过程中在吸收过程中，游离型药物与，游离型药物与血浆蛋白结合，反应平衡向右血浆蛋白结合，反应平衡向右移，有利于进一步吸收移，有利于进一步吸收. .在消除过程中，在消除过程中，游离型药物被游离型药物被除去，反应平衡左移，有利于除去，反应平衡左移，有利于消除消除. .两种结合率高的药物可能竞争两种结合率高的药物可能竞争与同一蛋白结合而发生与同一蛋白结合而发生置换现置换现象象，增加血中游离型药物浓度，增加血中游离型药物浓度，毒性可增加，例如：毒性可增加，例如： 保泰松保泰松 + + 双香豆素双香豆素 出血不止出血不止 磺胺类置换体内胆红素磺胺类置换体内胆红素使新生儿产生核黄疸使新生儿产生核黄疸血浆蛋白血浆蛋白过少或变质过少或变质，蛋白，蛋白结合率结合率，易中毒，易中毒局部器官血流量与再分布局部器官血流量与再分布以肝、肾、脑，心血流量多以肝、肾、脑，心血流量多IV IV 硫贲妥钠：（硫贲妥钠：（再分布再分布） 先到血量多、类脂质高的先到血量多、类脂质高的 脑，迅速麻醉（起效快）脑，迅速麻醉（起效快） 后到血量少的脂肪组织，后到血量少的脂肪组织， 迅速清醒（维持时间短迅速清醒（维持时间短）组织细胞结合组织细胞结合 药物与某些组织具有特殊的亲和药物与某些组织具有特殊的亲和力，使这些组织中的药物浓度高力，使这些组织中的药物浓度高于血浆游离药物浓度，如于血浆游离药物浓度，如碘碘主要主要集中在集中在甲状腺甲状腺，钙钙沉积在沉积在骨骼骨骼。 体液体液pHpH与药物与药物pKapKa 胞内胞内pH7.0,pH7.0,胞外胞外pH7.4pH7.4 弱酸性药弱酸性药在胞外稍高，在胞外稍高， 弱碱性药弱碱性药胞内稍多胞内稍多中毒时，中毒时，碱化碱化血液，血液，弱酸性药弱酸性药从脑从脑血，再肾排出血，再肾排出 血脑屏障血脑屏障(blood-brain barrier) 由血由血-脑、血脑、血-脑脊液、脑脊液脑脊液、脑脊液-脑三种屏障。药物较难穿透。故脑三种屏障。药物较难穿透。故脑脊液中药物浓度总是低于血浆脑脊液中药物浓度总是低于血浆浓度，这是大脑自我保护机制。浓度，这是大脑自我保护机制。胎盘屏障胎盘屏障(placenta barrier) 通透性与一般毛细管无显著差别，通透性与一般毛细管无显著差别，几乎所有药物都能穿透胎盘屏障进几乎所有药物都能穿透胎盘屏障进入胚胎循环，在妊娠期间应入胚胎循环，在妊娠期间应禁用禁用对对胎儿发育有影响的药物。胎儿发育有影响的药物。血眼屏障血眼屏障(blood-eye barrier) 房水、晶状体、玻璃体的药物浓房水、晶状体、玻璃体的药物浓度低于血液。滴眼液最适于眼部度低于血液。滴眼液最适于眼部用药。用药。代谢代谢 药物作为一种异物进入体内后，药物作为一种异物进入体内后，机体要动员各种机制使药物发生机体要动员各种机制使药物发生化学结构的改变，利于从体内排化学结构的改变，利于从体内排出体外，这个过程称为出体外，这个过程称为代谢代谢，也，也称称生物转化生物转化。 药物经过代谢作用后作用一药物经过代谢作用后作用一般均降低或完全消失，但也有经般均降低或完全消失，但也有经代谢后药理作用或毒性反而增高代谢后药理作用或毒性反而增高者，所以者，所以不能不能说代谢过程就是说代谢过程就是解解毒过程。毒过程。相反应相反应：氧化、还原、水解：氧化、还原、水解 使多数药物灭活使多数药物灭活相反应相反应：结合：结合使药物极性增加使药物极性增加生物转化分两步生物转化分两步肝药酶肝药酶（微粒体细胞色素（微粒体细胞色素P-450P-450酶系）酶系）是生物转化的是生物转化的主要酶主要酶选择性低、活性有限、个选择性低、活性有限、个体差异大体差异大易受药物易受药物诱导诱导或或抑制（诱抑制（诱导剂、抑制剂）导剂、抑制剂）排泄排泄 药物的原形或其代谢产物通过排药物的原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官排除体外的转运泄器官或分泌器官排除体外的转运过程。过程。 肾肾，胆汁，乳汁，肺，唾液，胆汁，乳汁，肺，唾液 肾脏肾脏是主要排泄器官。只有那些是主要排泄器官。只有那些经过生物转化的极性高、水溶性经过生物转化的极性高、水溶性代谢物不被再吸收而顺利排出。代谢物不被再吸收而顺利排出。 碱化碱化尿液使尿液使酸性酸性药物在尿中离子药物在尿中离子化，酸化尿液使碱性药物在尿中化，酸化尿液使碱性药物在尿中离子化，利用离子障原理阻止药离子化，利用离子障原理阻止药物再吸收，加速其排泄。物再吸收，加速其排泄。 被分泌到胆汁内的药物及其被分泌到胆汁内的药物及其代谢产物经由胆道及胆总管代谢产物经由胆道及胆总管进入肠腔，然后随粪便排泄进入肠腔，然后随粪便排泄出去。出去。 消化道排泄消化道排泄肝肠循环肝肠循环 经胆汁排入肠腔的药物部分可经经胆汁排入肠腔的药物部分可经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环，这种肝脏、胆汁、小肠液循环，这种肝脏、胆汁、小肠间的循环，称为间的循环，称为肝肠循环。肝肠循环。 乳汁排泄：乳汁排泄：哺乳婴儿可能受累。哺乳婴儿可能受累。 唾液、汗液、泪液排泄：唾液、汗液、泪液排泄：很少。很少。 头发和皮肤排泄：头发和皮肤排泄：有毒金属的检有毒金属的检测。测。 肺脏肺脏是某些挥发性药物的主要排泄途是某些挥发性药物的主要排泄途径，径，检测呼出气中的乙醇量是诊检测呼出气中的乙醇量是诊断酒后驾车的快速简便的方法。断酒后驾车的快速简便的方法。 药物消除动力学药物消除动力学 一级消除动力学一级消除动力学 n = 1 dC/dt = - kC零级消除动力学零级消除动力学 n = 0 dC/dt = - kdC/dt = - kCn消除速率常数消除速率常数 时间时间时间时间零级零级一级一级零级零级对数浓度对数浓度一级一级浓度浓度 dC dt = -k1C0 积积 分分 得得 ： Ct = C0e-kt 取取 自自 然然 对对 数数 ： InCt = lnC0 kt 换换 成成 常常 用用 对对 数数 ： logCt = logC0 k/2.303 t = log C0 /Ct 2.303/k 若若 Ct = 1/2 C0， t 即即 T1/2： T1/2 = 2 2.log303/k = 0.301 2.303/k = 0.693/k 一、一级消除动力学一、一级消除动力学 转运（消除）速度与浓度差转运（消除）速度与浓度差成正比成正比特点特点半对数半对数坐标上的时量曲线坐标上的时量曲线为直线为直线, , 斜率斜率为为KeKe消除速度与消除速度与C C相关，相关，恒恒比比消除消除t t1/21/2恒定恒定 大多数药物按此消除大多数药物按此消除 当机体消除功能正常，用药当机体消除功能正常，用药量又未超过机体的最大清除能量又未超过机体的最大清除能力时，绝大多数药物都按力时，绝大多数药物都按一级一级动力学消除动力学消除。线性动力学过程线性动力学过程常规坐标图常规坐标图半对数坐标图半对数坐标图零级动力学零级动力学当当n=0时，时，dC/dt=-KC0= - K 将上式积分得将上式积分得: Ct=C0 Kt, C0为初始血药浓度，为初始血药浓度，Ct为为t时的血药浓度，以时的血药浓度，以C为纵座标、为纵座标、t为横座标作图呈直线为横座标作图呈直线, ,斜率为斜率为-K. 当当Ct/C0 = 1/2时，时，即体内血浆浓即体内血浆浓度下降一半（或体内药量减少一度下降一半（或体内药量减少一半）时，半）时，t为药物消除半衰期为药物消除半衰期(half-life time, t1/2)。 按公式按公式1/2C0=C0 K t1/2， t1/2 = 0.5 C0/K 当机体消除功能低下或用当机体消除功能低下或用药量超过机体的最大清除能量药量超过机体的最大清除能量时，药物按时，药物按零级动力学消除零级动力学消除.非线性动力学过程非线性动力学过程 零级动力学消除的特点：零级动力学消除的特点： （1）药物血浆半衰期不是固药物血浆半衰期不是固定数值定数值, ,随着血药浓度随着血药浓度C C0 0而缩而缩短。短。 （2）消除速度与消除速度与C C无关无关， 恒恒量量消除消除 Km为米氏常数，为米氏常数，是在是在50%最大消除最大消除速率时的药物浓度；速率时的药物浓度；C为药物浓度为药物浓度。当当KmC时，消除能力远大于药物量时，时，消除能力远大于药物量时， 即即 mKCVdtdC.maxemkKVmax成为一级动力学消除。成为一级动力学消除。当当C Km时，药物量超过消除能力时，时，药物量超过消除能力时， 按零级动力按零级动力学消除。学消除。maxVdcdCCKCVdtdCmmax（1）稳态血药浓度）稳态血药浓度 目的：多次给药使血药浓度达有效范围目的：多次给药使血药浓度达有效范围Css-max MEC稳态稳态约经约经4-5个半衰期个半衰期 达到时间与剂量无关达到时间与剂量无关时间（半衰期）时间（半衰期）血血药药浓浓度度稳态浓度稳态浓度与给药间隔和剂量相关与给药间隔和剂量相关 半衰期半衰期, t, t1/21/2 是血浆药物浓度下降是血浆药物浓度下降一半所需要的时间。一半所需要的时间。一级动力学消除时一级动力学消除时 t t1/2 1/2 = 0.693 / Ke= 0.693 / Ke一次给药后，一次给药后，经经5 5个个t t1/21/2后后体体内药物基本消除内药物基本消除连续恒速给药连续恒速给药 每隔一个每隔一个t t1/21/2 给一次给一次药药A A t t1/21/2数数 累积量累积量 消除量消除量 剩余量剩余量 1 100% 1 100%A 50% A 50% AA 50% A 50% A 2 150%A 75% A 75% A 2 150%A 75% A 75% A 3 175%A 87.5% A 87.5% A 3 175%A 87.5% A 87.5% A 4 187.5%A 93.8% A 93.8% A 4 187.5%A 93.8% A 93.8% A 5 193.8%A 96.9% A 96.9% A 5 193.8%A 96.9% A 96.9% A 6 196.9%A 98.4% A 98.4% A 6 196.9%A 98.4% A 98.4% A 7 198.4%A 99.2% A 99.2% A 7 198.4%A 99.2% A 99.2% A生物利用度生物利用度(F)(F)定义：定义：经肝脏首关消除经肝脏首关消除后药物被吸收进入体循后药物被吸收进入体循环的相对量和速度环的相对量和速度（A/DA/D100%100%）二、清除率二、清除率 (Clearance)来自生理学肌酐清除率的概念来自生理学肌酐清除率的概念 单位时间内多少容积血浆中的药物单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能被清除，反映肝肾功能 单位：单位：L/h或或ml/min CL=CL肾脏肾脏CL肝脏肝脏CL其它其它 计算公式：计算公式： CL = A/AUC表观分布容积表观分布容积, Vd, Vd一次静注并分布平衡后，按一次静注并分布平衡后，按C C计算的计算的该药应占的血浆容积该药应占的血浆容积 Vd=A/CVdVd 不是不是药物在体内的实际分布药物在体内的实际分布容积容积 负荷量负荷量, D, DL L: :可立即达到可立即达到有效有效C C的药量的药量 维持维持量量, D, Dm m: : 用于维持用于维持有效有效CssCss的药量的药量 当当= t= t1/21/2时，时， D DL L= 2D= 2Dm mTimeTimeLog Concentration三、负荷量三、负荷量 （Loading dose）掌握药物在体内跨膜转运的掌握药物在体内跨膜转运的规律和影响因素，首过消除、规律和影响因素，首过消除、血浆蛋白结合、肝药酶及肾血浆蛋白结合、肝药酶及肾脏排泄的意义和影响因素，脏排泄的意义和影响因素，零级零级一级动力学的特点和基一级动力学的特点和基本参数的概念本参数的概念