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从指南变迁看吸入型糖皮质激素在从指南变迁看吸入型糖皮质激素在慢性阻塞性肺疾病急性加重治疗中的地位慢性阻塞性肺疾病急性加重治疗中的地位318,105.0222015/01/06-2016/01/06仅供医疗专业人士参考 山东省千佛山医院山东省千佛山医院 张才擎教授张才擎教授 2015.7.18 沉沉思思。从指南变迁看吸入型糖皮质激素在从指南变迁看吸入型糖皮质激素在慢性阻塞性肺疾病急性加重治疗中的地位慢性阻塞性肺疾病急性加重治疗中的地位318,105.0222015/01/06-2016/01/06仅供医疗专业人士参考预计到预计到20202020年慢阻肺将位居年慢阻肺将位居世界疾病世界疾病经济负担经济负担的第的第5 5位，全球死亡原因的第位，全球死亡原因的第3 3位位中国数据：慢性阻塞性肺疾病患病率、急性加重比例高我国对7个地区20245名成年人进行调查,40岁以上人群中慢阻肺患病率高达8.2%11.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治专家组.国际呼吸杂志.2014.34(1):1-11.2. Zhong N,et al.Am J Respir Crit Care Med.2007;176:753-760慢阻肺患者每年约发生0.53.5次急性加重中国调查研究数据2 COPD COPD 是一种常见的以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，气流是一种常见的以持续气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，气流受限呈进行性发展，与气道和肺脏对有毒颗粒或气体的慢性炎性反应增强有关。受限呈进行性发展，与气道和肺脏对有毒颗粒或气体的慢性炎性反应增强有关。急性加重和并发症影响着疾病的严重程度急性加重和并发症影响着疾病的严重程度。 吸入香烟烟雾和其他有毒颗粒如生物燃料的烟雾导致的肺脏炎症是吸入香烟烟雾和其他有毒颗粒如生物燃料的烟雾导致的肺脏炎症是COPD COPD 发发生的重要原因。这种慢性炎性反应可以导致肺实质破坏生的重要原因。这种慢性炎性反应可以导致肺实质破坏( (导致导致肺气肿肺气肿) )，同时破，同时破坏正常的修复和防御机制坏正常的修复和防御机制( (导致小气道纤维化导致小气道纤维化) )。 COPDCOPD是当前全球第是当前全球第4 4位的死亡原因位的死亡原因COPDCOPD是唯一一种致死率持续上升的常见疾病是唯一一种致死率持续上升的常见疾病2 2GOLD2015GOLD2015对于对于COPDCOPD的定义的定义1 Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Updated 2013. 2 Gross NJ, et al. Novel Antiinflammatory Therapies for COPD. CHEST ,2012, 142(5):13001307.慢性阻塞性肺疾病全球倡议慢性阻塞性肺疾病全球倡议 GOLD Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease其目的是为了提高对其目的是为了提高对COPD COPD 的认知，引起对的认知，引起对COPD COPD 早期发现、管理及预防的重视。早期发现、管理及预防的重视。GOLD2015的主要内容的主要内容1 COPD 的定义的定义2 COPD的病因的病因3 COPD诊断、评估、治疗诊断、评估、治疗4 COPD稳定期的管理稳定期的管理5 急性加重期的管理急性加重期的管理6 COPD 并发症并发症 COPDCOPD未满足的需求未满足的需求 急性加重的治疗效果不佳 疾病进展无显著改善 对死亡率无影响 对并发症无影响无有效的抗炎治疗无有效的抗炎治疗中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组. 慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）.中华结核和呼吸杂志. 2013, 36(4): 255-264.COPD的危险因素环境因素环境因素个体易感因素个体易感因素遗传因素，如遗传因素，如a1-a1-抗胰蛋白酶缺乏抗胰蛋白酶缺乏哮喘和气道高反应哮喘和气道高反应性是性是COPDCOPD的危险因的危险因素素 职业性粉尘和化学物质职业性粉尘和化学物质吸烟吸烟空气污染空气污染生物燃料烟雾生物燃料烟雾感染感染社会经济地位社会经济地位急性加重症状呼气性气流受限动态性肺过度充气支气管狭窄；水肿；痰液全身性炎症心血管疾病细菌诱发因素COPD气道炎症越严重，病理生理改变越明显，导致症状加重，使患者寻求医疗帮助，通常被诊断为急性加重。病毒加剧的气道炎症反应污染COPD炎症性气道共同作用效果Wedzicha JA. Lancet 2007；370：786-796Antonio Anzueto. Proc Am Thorac Soc 2007；4：554564Barnes PJ. Chronic Obstructive Pulmonary Disease. N Engl J Med. 2000; 343(4):269-80. COPD的病理COPD气道受限的病理机制COPD正常正常肺泡接触肺泡接触保持气道保持气道张开张开黏液高分泌黏液高分泌（腔道堵塞）（腔道堵塞）肺泡接触破坏肺泡接触破坏 （肺气肿）（肺气肿）黏膜和支气管黏膜和支气管炎症和纤维化炎症和纤维化（闭塞性支气管炎）（闭塞性支气管炎）2015GOLD2015GOLD指南：慢阻肺的评估包括四个方面指南：慢阻肺的评估包括四个方面n症状症状n肺功能肺功能n急性加重风险急性加重风险n合并症合并症Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2013: 12-14. 慢阻肺的诊断慢阻肺的诊断n根据临床表现、危险因素接触史、体征根据临床表现、危险因素接触史、体征及实验室检查等综合分析及实验室检查等综合分析n诊断的金标准是诊断的金标准是肺功能检查肺功能检查n胸部胸部X X线检查线检查 有助于确定肺过度充气的程度及与其他肺部疾病相鉴别有助于确定肺过度充气的程度及与其他肺部疾病相鉴别中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组. 慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）.中华结核和呼吸杂志, 2013, 36(4): 255-264.要点：我们是否应该放弃要点：我们是否应该放弃FEV1/FVC0.70检查气道阻塞？检查气道阻塞？否否对应要点：我们是否应该放弃对应要点：我们是否应该放弃FEV1/FVC0.70检查气道阻塞？是检查气道阻塞？是是时候觉醒了！是时候觉醒了！是否由是否由GOLDen 睡眠药物引起？睡眠药物引起？GOLD和固定比率和固定比率修改轻度气道阻塞定义方法的需求修改轻度气道阻塞定义方法的需求正常或正常或FEV1/FVC0.70在诊断在诊断COPD中的下限：中的下限：基于证据的综述基于证据的综述Firdaus A.A. Mohamed Hoesin, Pieter Zanen*, Jan-Willem J. Lammers男男女女olak Y et al. CRJ 2013. Respiratory Medicine, Gentofte Hospital是时候改变了吗？ Respiratory Medicine, Gentofte HospitalRennard SI et al. AJRCCM 2013.是时候改变了吗?COPD的诊断 2016? COPD相关暴露风险 症状与COPD一致 临床体征与COPD一致 肺功能检查和/或一种影像检查与COPD一致28中国慢阻肺患者的特点陈亚红等. 中华结核和呼吸杂志 2010; 33(10):750-753注：FEV150%预计值的患者属于GOLD & 范畴，也属于C/D级范畴。慢阻肺严重程度分级（%）C/D级2007年9月至2008年12月，在全国11家医院进行多中心问卷调查，共收集有效问卷1698份。中国慢阻肺患者中，近2/3属于C/D级（高风险），过去1年平均急性加重发生次数为2次2829 COPD个体化治疗基础：综合评估Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2015C 高风险 少症状D 高风险 多症状A 低风险 少症状B 低风险 多症状（急性加重史）风险症状（气流受限的GOLD分级） 风险 4 3 2 1CAT 10CAT 102急性加重史或1因急性加重住院1急性加重史且未因急性加重住院mMRC 0-1mMRC 2呼吸困难29ICS/LABA：GOLD 2015推荐的稳定期C/D级患者的一线治疗选择1. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Updated 20152. 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组. 中华结核和呼吸杂志. 2013;36(4):255-264.GOLD 4GOLD 3GOLD 2GOLD 1风险（急性加重发作史）风险（GOLD气流受限分级）1次急性加重且未因急性加重住院02次急性加重或1次因急性加重住院CICS/LABA或LAMADICS/LABA和/或LAMAASAMA prn或SABA prnBLABA或LAMACAT 10CAT 10mMRC 0-1mMRC 2规律吸入ICS/LABA，能改善FEV1占预计值%0.05P0.05成人慢性气道疾病雾化吸入治疗专家共识.中国呼吸与危重监护杂志.2012;11(2)：105-110.各种药物在同一雾化器中配伍使用的相容性和稳定性数据布地奈德与SABA，SAMA混合雾化稳定性佳SABA:短效2受体激动剂SAMA:短效抗胆碱能药物疗效疗效不良反应不良反应全身激素治疗全身激素治疗AECOPDAECOPD雾化吸入激素是否可替代全身激素治疗AECOPD？如何权衡激素治疗如何权衡激素治疗AECOPD的利弊？的利弊？1陆再英, 钟南山. 内科学. 北京: 人民卫生出版社, 2011:76.抑制炎症细胞的迁移和活化抑制细胞因子的生成抑制炎症介质的释放增强平滑肌细胞2 2受体的反应性糖皮质激素的作用机制糖皮质激素的作用机制氧化应激 炎症Ito K et al: N Engl J Med 2005细胞外细胞质皮质类固醇延迟反应（基因/经典途径）快速反应（非基因/非经典途径）蛋白质合成ECmGRHsp90DcGRmRNADNAABLBDDBDLBDDBDRENF-BAP-1细胞核G. Horvath et al. Inhaled corticosteroids: effects on the airway vasculature in bronchial asthma.Eur Respir J 2006; 27: 172187两种糖皮质激素受体特性比较与胞内受体启动的经典途径比较，通过膜受体启动的非经典途径，能快速起效1膜受体的数量和结合力均小于胞内受体，高剂量激素才可能启动非经典途径2-31. 刘晓鸣，等刘晓鸣，等.糖皮质激素膜受体的研究进展糖皮质激素膜受体的研究进展.国外医学儿科学分册国外医学儿科学分册. 2004；31(4)：221-223.2. Buttgereit F, et al. Standardised nomenclature for glucocorticoid dosages and glucocorticoid treatment regimens: current questions and tentative answers in rheumatology. Ann Rheum Dis, 2002;61;718-722.3. Buttgereit F, et al. Rapid glucocorticoid effects on immune cells. Steroids, 2002;67: 529-534.卞如濂，唐法娣主编，呼吸管理学新论，北京；人民卫生出版社，2004：56Brattsand R, et al. The Role of Intracellular Esterification in Budesonide Once-Daily Dosing and Airway Selectivity. Clin Ther, 2003, 25: C28-C41.-糜蛋白酶无证据，无配伍相关数据，禁用超声雾化氨溴索我国广泛应用，需专用吸入剂，禁用超声雾化地塞米松水溶性大，肺沉积率低，局部抗炎差，HAP轴抑制明显茶碱对气道上皮刺激，禁用雾化中成药注射液无证据，无配伍相关数据，不推荐雾化成人慢性气道疾病雾化吸入治疗专家组.成人慢性气道疾病雾化吸入治疗专家共识.中国呼吸与危重监护杂志.2012;11(2):105-110.支修益等. 胸外科围手术期祈祷管理专家共识（2012年版）.中国胸心血管外科临床杂志.2013;20(3):251-255药物作用推荐级别糖皮质激素降低气道高反应性，抑制气道炎症，改善肺功能证据级别 I 类推荐级别 A 级支气管扩张剂降低患者插管后的气道压力和气道阻力，提高围手术期安全性证据级别 II 类推荐级别 B 级黏液溶解剂稀化痰液，易于排痰，减轻炎症反应，减少术后并发症的发生证据级别 II 类推荐级别 B 级抗菌药物降低气道感染的发生证据级别 II 类推荐级别 C 级糖皮质激素推荐级别最高（糖皮质激素推荐级别最高（ I I 类类 A A 级）级）Szefler SJ,et al. Safety profile of budesonide inhalation suspension in the pediatric population: worldwide experience. Ann Allergy Asthma Immunol, 2004;93:8390.布地奈德是布地奈德是FDAFDA批准的唯一孕期批准的唯一孕期B B类类* *吸入性糖皮质激素吸入性糖皮质激素1. Norjavaara E. et al., J Allergy Clin Immunol. 2003;111:736-7422. Norjavaara E. et al., J Allergy Clin Immunol. 2003;111:736-742基于人群的研究基于人群的研究1 1布地奈德 一项对瑞典一项对瑞典1995-19981995-1998年出生的年出生的293,948293,948名新生儿调查发现，其中名新生儿调查发现，其中2,9682,968名母名母亲在妊娠早期服用亲在妊娠早期服用BUDBUD； 结果显示：这些母亲相对于未使用结果显示：这些母亲相对于未使用BUDBUD的母亲，出生的新生儿具有正常的胎的母亲，出生的新生儿具有正常的胎龄、出生体重、身高，同时没有增加死胎及多胎的发生率。龄、出生体重、身高，同时没有增加死胎及多胎的发生率。随机对照研究随机对照研究2 2布地奈德 一项随机对照研究中包括一项随机对照研究中包括319319名轻中度哮喘的孕妇，名轻中度哮喘的孕妇，BUDBUD每日治疗剂量每日治疗剂量400g400g； 结果显示：这些孕妇出现流产、先天畸形的发生率与对照者相似。结果显示：这些孕妇出现流产、先天畸形的发生率与对照者相似。 雾化吸入糖皮质激素有助于控制雾化吸入糖皮质激素有助于控制COPDCOPD患者的临床症状，患者的临床症状，改善患者的生存质量。改善患者的生存质量。 吸入疗法吸入疗法较全身用药更直接、起效快、作用时间长及较全身用药更直接、起效快、作用时间长及安全副作用少的优势安全副作用少的优势总总 结结1 周洁白.慢性阻塞性肺疾病合并肺癌的发病机制研究进展. 中华结核和呼吸杂志, 2012, 35(4): 288-230.2 Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. Revised 2013. 3林辛锋, 等.肺癌合并慢性阻塞性肺疾病诊治概况调查. 中华医学杂志, 2011, 91(40): 2815-2818. 沉沉思思。 腾飞的山东省千佛山医院欢迎您腾飞的山东省千佛山医院欢迎您
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