糖尿病的口服药物ppt课件

19211921发现胰岛素发现胰岛素19291929双胍类双胍类19551955磺脲类磺脲类19661966格列本脲格列本脲19791979DNADNA技术生物合成人胰岛素技术生物合成人胰岛素19801980- - 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂19951995格列美脲格列美脲19961996胰岛素类似物胰岛素类似物19971997餐时血糖调节剂：格列奈类餐时血糖调节剂：格列奈类19981998噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类20042004GLP-1GLP-1受体激动剂、受体激动剂、DPPIVDPPIV抑制剂抑制剂20102010SGLT - 2SGLT - 2抑制剂抑制剂 磺脲类（磺脲类（5 5种）种） 非磺脲类（格列奈类非磺脲类（格列奈类2 2种）种）种类种类 作用在胰岛作用在胰岛 细胞上的位点不同，胰岛素分泌高峰和持续细胞上的位点不同，胰岛素分泌高峰和持续的时间不同联合应用的时间不同联合应用区别区别 2 2型糖尿病患者，仍有一定的胰岛素分泌功能，型糖尿病患者，仍有一定的胰岛素分泌功能，在用非促胰岛素分泌剂餐后血糖尚未控制的病在用非促胰岛素分泌剂餐后血糖尚未控制的病人。人。 用中、长效胰岛素或超长效胰岛素类似物基础用中、长效胰岛素或超长效胰岛素类似物基础血糖基本达标后，餐后血糖尚未达标者血糖基本达标后，餐后血糖尚未达标者联合联合用药用药刺激胰岛刺激胰岛 细胞分细胞分泌胰岛素泌胰岛素与与 细胞膜上的细胞膜上的SUSU受体特异性结合受体特异性结合抑制抑制ATPATP依赖性钾离子通道。钾离依赖性钾离子通道。钾离子外流，子外流， 细胞去极化，改变膜电细胞去极化，改变膜电位。位。钙离子通道开启。钙离子内流增加，钙离子通道开启。钙离子内流增加， 细胞内结合钙分解为游离钙，刺细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。激胰岛素分泌。抑制磷酸二脂酶活性。抑制磷酸二脂酶活性。 cAMPcAMP水平水平增加，促进增加，促进 细胞内细胞内 结合钙分解为游结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。离钙，刺激胰岛素分泌。l1954年人工合成第一个磺脲类年人工合成第一个磺脲类-甲苯磺丁脲，甲苯磺丁脲，并第一次用于治疗并第一次用于治疗T2DMl第一代磺脲类还有：醋磺己脲，氯磺丙脲、第一代磺脲类还有：醋磺己脲，氯磺丙脲、甲磺丁脲等甲磺丁脲等19541954年年问世问世Current Diabetes Reports 2005,5:329-332;Current Science Inc. ISSN 1534-4827Current Diabetes Reports 2005,5:329-332;Current Science Inc. ISSN 1534-4827l第一类口服的降糖药第一类口服的降糖药l降糖效果显著降糖效果显著l作用时间过长作用时间过长l受体亲和力小受体亲和力小, ,通透性差通透性差l服用剂量大服用剂量大(200-3000mg/d)(200-3000mg/d)l严重持久低血糖反应多严重持久低血糖反应多l药物相互作用多药物相互作用多优点优点缺点缺点19661966年年改进改进JoslinJoslin糖尿病学糖尿病学第第1414版版醋磺己脲醋磺己脲氯磺丙脲氯磺丙脲甲苯磺丁甲苯磺丁脲脲格列齐特格列齐特格列吡嗪格列吡嗪格列喹酮格列喹酮格列美格列美脲脲19661966年年格列苯格列苯脲脲n低低n较高较高脂溶性脂溶性细胞膜通透性细胞膜通透性n差差n较好较好药物互相作用药物互相作用n多多n少少服用剂量服用剂量n数百数百- -千千mg/dmg/dn几十几十mg/dmg/d受体亲和力受体亲和力一代一代二代二代改改 良良1 1、国外医学内分泌学分册、国外医学内分泌学分册20042004年年7 7月第月第2424卷第卷第4 4期期2 2、JoslinJoslin糖尿病学糖尿病学第第1414版版缺陷缺陷 NANA9 92424# #6-126-121-21-21010半衰期半衰期(h)(h)1 1肾脏肾脏60%60%肾脏肾脏80%80%主要经肾脏主要经肾脏肝脏肝脏肾脏、胆道各肾脏、胆道各50%50%排泄途径排泄途径1 11.5-2%1.5-2%4423231313* *NANA1.5-4.51.5-4.51.4%1.4%1.5-1.84%1.5-1.84%格列喹酮格列喹酮格列齐特格列齐特格列吡嗪格列吡嗪格列苯脲格列苯脲达峰时间达峰时间(h)(h)1 11.2-1.9%1.2-1.9%疗效疗效(HbA(HbA1c1c) )2 2格列美脲格列美脲不能纠正不能纠正早相早相胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷主要作用是增加主要作用是增加后期后期的胰岛素分泌的胰岛素分泌低血糖低血糖的发生率高的发生率高体重增加体重增加指糖尿病病人开始使用磺脲类药物，指糖尿病病人开始使用磺脲类药物，1 1个月内未能控制病情，空腹个月内未能控制病情，空腹血糖仍血糖仍14mmol/L14mmol/L，这种情况往往在合并使用双胍类降糖药后有，这种情况往往在合并使用双胍类降糖药后有所改善。所改善。原发性失效原发性失效指糖尿病指糖尿病 患者接受磺脲类药物治疗后有明显的降血糖效果，但经患者接受磺脲类药物治疗后有明显的降血糖效果，但经过过1 1段时间（段时间（1 1个月以上，多数个月以上，多数1 1年以上）后疗效逐渐减弱，需要加年以上）后疗效逐渐减弱，需要加大剂量。服用足量的磺脲类药物空腹血糖仍高于大剂量。服用足量的磺脲类药物空腹血糖仍高于11.1mmol/L11.1mmol/L，餐，餐后后2 2小时血糖高于小时血糖高于14mmol/L14mmol/L持续数月，应视为继发性失效。宜加持续数月，应视为继发性失效。宜加用或改用胰岛素治疗。用或改用胰岛素治疗。继发性失效继发性失效协和内分泌和代谢学协和内分泌和代谢学. .科学出版社科学出版社.1999.1999.l治疗应从小剂量开始治疗应从小剂量开始 l第二代药物常餐前服用，一般餐前半小时服用第二代药物常餐前服用，一般餐前半小时服用l用药频率：用药频率： 第二代一般第二代一般qd-tid 格列美脲格列美脲 qdl最大量最大量 第二代除达美康外均为第二代除达美康外均为 6片片/日日 格列美脲不超过格列美脲不超过 8mg /日日 l肾功能较差者使用格列喹酮较安全肾功能较差者使用格列喹酮较安全 l对年老、体弱慎用格列苯脲，以免发生低血糖对年老、体弱慎用格列苯脲，以免发生低血糖l消渴丸的主要成分是格列苯脲消渴丸的主要成分是格列苯脲l主要不良反应为低血糖主要不良反应为低血糖 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害。神经损害。 老年人慎用，个体差异较大。老年人慎用，个体差异较大。l体重增加（高胰岛素血症）体重增加（高胰岛素血症）l5%的胃肠道反应的胃肠道反应l皮肤瘙痒、斑丘疹、光敏皮肤瘙痒、斑丘疹、光敏l少数血液学反应，血小板减少、粒细胞少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等缺乏等现代糖尿病学现代糖尿病学. .上海医科大学出版社上海医科大学出版社.2000.2000.1 1型糖尿病型糖尿病 2 2型糖尿病合并严重感染，酮症酸中毒、高渗性高血糖状态型糖尿病合并严重感染，酮症酸中毒、高渗性高血糖状态2 2型糖尿病合并严重慢性并发症或伴肝肾功能不全时型糖尿病合并严重慢性并发症或伴肝肾功能不全时哺乳期糖尿病患者哺乳期糖尿病患者l与与SUR1的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更的结合和解离速度更快、作用时间更短、亲和力更强；强；l与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，与磺脲类药物不同，该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌；不影响胰岛素直接分泌；l快速刺激胰岛素分泌，尤早期相胰岛素分泌，更好的模拟生快速刺激胰岛素分泌，尤早期相胰岛素分泌，更好的模拟生理性胰岛素分泌，有利于控制餐后高血糖，在就餐时服用即理性胰岛素分泌，有利于控制餐后高血糖，在就餐时服用即可，不必在餐前半小时服用，发生空腹和餐后低血糖的可能可，不必在餐前半小时服用，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小；性减小；l口服后迅速吸收，口服后迅速吸收，15min起效，起效，4550分钟达峰值，半衰期分钟达峰值，半衰期1小时左右，小时左右，34小时后作用基本消失。小时后作用基本消失。l不影响心脏缺血预适应；不影响心脏缺血预适应；l对功能受损的胰岛对功能受损的胰岛细胞可能起到保护作用；细胞可能起到保护作用；Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718-719Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718-719给药方式给药方式服用服用肾功能不全肾功能不全剂量剂量餐后血糖波动餐后血糖波动低血糖低血糖血糖控制血糖控制体重增加体重增加符合生理性促泌符合生理性促泌Inzucchi SE. Inzucchi SE. JAMA 2002;287:36072.JAMA 2002;287:36072.有禁忌有禁忌2-320mg/d2-320mg/d较多较多发生率较高发生率较高不能改善早相不能改善早相部分降部分降FPGFPG为主，部分降为主，部分降PPGPPG为主为主25kg25kg第二代磺脲类药物第二代磺脲类药物每日每日1-21-2次次去除此禁忌症去除此禁忌症0.5-4mg ac0.5-4mg ac小小严重低血糖罕见严重低血糖罕见/ /比比磺脲类低，且程度轻磺脲类低，且程度轻餐时服用餐时服用，方便灵活方便灵活改善早相改善早相全面全面不影响不影响瑞格列奈瑞格列奈有禁忌有禁忌60-120mg ac60-120mg ac小小极少发生极少发生严重低血糖严重低血糖，低于低于磺脲类磺脲类餐时服用餐时服用，方便灵活方便灵活改善早相改善早相全面全面不影响不影响那格列奈那格列奈正常体重尤其以餐后血糖升高为主的正常体重尤其以餐后血糖升高为主的2 2型糖尿病患者型糖尿病患者无严重肝、肾损害且有一定胰岛素分泌功能的无严重肝、肾损害且有一定胰岛素分泌功能的2 2型糖尿病患型糖尿病患者，在用非促胰岛素分泌剂而血糖仍未控制时，可联合应用者，在用非促胰岛素分泌剂而血糖仍未控制时，可联合应用老年患者或有轻度肾功能损害的患者不需调整剂量老年患者或有轻度肾功能损害的患者不需调整剂量American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3 Diabetes.3rdrd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994. et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994.胰岛素分泌减胰岛素分泌减少少减少肝糖输减少肝糖输出出控制血控制血糖糖增加肌肉葡萄糖增加肌肉葡萄糖摄取摄取肌肌 肉肉胰胰 腺腺肝脏肝脏l降糖作用明显，存在剂量降糖作用明显，存在剂量效应关系；效应关系；l最小有效剂量最小有效剂量0.5g，最佳剂量，最佳剂量2.0g，国外有最大剂量每日，国外有最大剂量每日3g的的报道；报道；l即降低空腹血糖，也降低餐后高血糖，但对正常人空腹血糖无即降低空腹血糖，也降低餐后高血糖，但对正常人空腹血糖无影响。疗效呈剂量依赖性；影响。疗效呈剂量依赖性；l治疗剂量内二甲双胍诱发乳酸性酸较少，为其它双胍类的治疗剂量内二甲双胍诱发乳酸性酸较少，为其它双胍类的1/50；l不增加体重；不增加体重；l具有调脂、抗凝作用；具有调脂、抗凝作用；l可全面干预心血管危险因素（降低血糖、改善血脂、控制体重、可全面干预心血管危险因素（降低血糖、改善血脂、控制体重、降低血压、改善内皮功能及预防或延缓动脉粥样硬化进展）；降低血压、改善内皮功能及预防或延缓动脉粥样硬化进展）；l在使用胰岛素的同时就服用二甲双胍，有可能降低大血管事件在使用胰岛素的同时就服用二甲双胍，有可能降低大血管事件危险；联合用药的基础药物之一。危险；联合用药的基础药物之一。现代糖尿病学现代糖尿病学. .上海医科大学出版社上海医科大学出版社.2000.2000.l肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物肥胖或超重糖尿病患者的一线治疗药物l磺脲类药物治疗未达到良好血糖控制者磺脲类药物治疗未达到良好血糖控制者l二甲双胍有助于血糖控制，减少糖尿病（二甲双胍有助于血糖控制，减少糖尿病（1型型或或2型）患者的胰岛素用量型）患者的胰岛素用量l防止防止IGT发展为糖尿病发展为糖尿病l二甲双胍不适用于线粒体糖尿病二甲双胍不适用于线粒体糖尿病l消化道反应消化道反应 金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸性酸中毒（罕见）乳酸性酸中毒（罕见） -可发于老年人可发于老年人 -缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意 -服用苯乙双胍的患者相对多见服用苯乙双胍的患者相对多见l长期使用二甲双胍的糖尿病患者长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素存在维生素 B12吸收不良，出现营养不良性贫血吸收不良，出现营养不良性贫血。Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:722l肾功能下降：肌酐清除率肾功能下降：肌酐清除率50%)，对于蛋，对于蛋白质为主的饮食，效果欠佳白质为主的饮食，效果欠佳l进餐开始时与饭嚼碎同服，不进食不服药进餐开始时与饭嚼碎同服，不进食不服药l从小剂量开始，逐步增加，以减少胃肠道反应从小剂量开始，逐步增加，以减少胃肠道反应l单用不引起低血糖，与磺脲类、胰岛素合用时单用不引起低血糖，与磺脲类、胰岛素合用时发生低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，发生低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。口服其它糖类或淀粉无效。Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.肠道肠道GLP-1GLP-1释放释放无活性无活性GGLP-1 (9-36)LP-1 (9-36)进餐进餐活性活性GLP-1 (7-36)GLP-1 (7-36)DPP-DPP-4 4酶酶抑制剂抑制剂DPP-DPP-4 4 酶酶 GLPGLP- -1 1 类似物类似物DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVDPP-IV=dipeptidyl peptidase IV 作用机制作用机制抑制内源性肠促胰岛激素降抑制内源性肠促胰岛激素降解以增加其水平解以增加其水平合成肽，合成肽， 有类似肠促胰有类似肠促胰岛激素的作用岛激素的作用促进胰岛素分泌促进胰岛素分泌+降低胰高血糖素降低胰高血糖素+恶心恶心/ / 呕吐呕吐- -+体重减轻体重减轻- -+给药途径给药途径口服口服注射注射l肥胖、副作用、过敏反应、年龄及其他的健肥胖、副作用、过敏反应、年龄及其他的健康状况如肾病、肝病可影响药物选择康状况如肾病、肝病可影响药物选择l联合用药宜采用不同作用机制的降糖药物联合用药宜采用不同作用机制的降糖药物l口服降糖药物联合治疗后仍不能有效地控制口服降糖药物联合治疗后仍不能有效地控制高血糖，应采用胰岛素与降糖药的联合治疗高血糖，应采用胰岛素与降糖药的联合治疗或单独胰岛素治疗或单独胰岛素治疗l三种降糖药物之间的联合应用的安全性和花三种降糖药物之间的联合应用的安全性和花费费-效益比尚有待评估效益比尚有待评估l严重高血糖的患者应首先采用胰岛素降低血严重高血糖的患者应首先采用胰岛素降低血糖，减少发生糖尿病急性并发症的危险性。糖，减少发生糖尿病急性并发症的危险性。待血糖得到控制后，可根据病情重新制定治待血糖得到控制后，可根据病情重新制定治疗方案疗方案中华医学会糖尿病学分会中国糖尿病防治指南中华医学会糖尿病学分会中国糖尿病防治指南. .北京：北京大学医学出版社，北京：北京大学医学出版社，2004.2004.双胍类双胍类噻唑噻唑烷二酮类烷二酮类 胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂（磺酰脲类、非磺酰脲类）（磺酰脲类、非磺酰脲类） - -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂l2型糖尿病患者发生低血糖与使用胰岛素和磺酰脲型糖尿病患者发生低血糖与使用胰岛素和磺酰脲类药物有关类药物有关1l严重低血糖容易引起临床重视，但轻到中度低血严重低血糖容易引起临床重视，但轻到中度低血糖可能是无症状的并且可能会被漏报糖可能是无症状的并且可能会被漏报2,3 l低血糖可增加低血糖可增加T2DM患者胸痛和患者胸痛和ECG异常的发生异常的发生率率4l即使是无症状的低血糖也对患者有危害即使是无症状的低血糖也对患者有危害5l老年患者比年轻患者发生低血糖相关事件的几率老年患者比年轻患者发生低血糖相关事件的几率更高更高61. Asian-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group. 4th Edition. 2005;158. 1. Asian-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group. 4th Edition. 2005;158. 2. Chico A et al. 2. Chico A et al. Diabetes Care.Diabetes Care. 2003;26(4):11531157. 2003;26(4):11531157. 3. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. 3. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Can Can J DiabetesJ Diabetes. 2008;32(suppl 1):S62S64. . 2008;32(suppl 1):S62S64. 4.Desouza C et al. Diabetes Care. 2003;26 (5):14851489. 4.Desouza C et al. Diabetes Care. 2003;26 (5):14851489. 5. California Healthcare Foundation. 5. California Healthcare Foundation. J Am Ger Soc.J Am Ger Soc. 2003;51(5, suppl):S265S280. 2003;51(5, suppl):S265S280.6. Matyka K et al. 6. Matyka K et al. Diabetes Care.Diabetes Care. 1997;20(2):135141. 1997;20(2):135141.不良反应及不良反应及注意事项注意事项心功心功能不能不全全心血心血管疾管疾病慎病慎用用肝功肝功能不能不全慎全慎用用肾功肾功能不能不全慎全慎用用老年老年患者患者慎用慎用单独应单独应用可导用可导致低血致低血糖糖乳酸乳酸酸中酸中毒毒水水肿肿体重体重增加增加胃肠道胃肠道反应反应不能不能与造与造影剂影剂合用合用TZDTZD双呱类双呱类磺脲类磺脲类格列奈类格列奈类胰岛素胰岛素糖苷酶抑制糖苷酶抑制剂剂DPP-4DPP-4抑制抑制剂剂各类降糖药物的安全性比较各类降糖药物的安全性比较药物药物优势优势劣势劣势二甲双胍二甲双胍1 1 不影响体重不影响体重 可能改善脂质谱可能改善脂质谱 胃肠道副反应胃肠道副反应 乳酸酸中毒乳酸酸中毒 ( (罕见罕见) )磺脲类磺脲类1 1 广泛使用疗效明确广泛使用疗效明确 体重增加体重增加 低血糖低血糖噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类1 1 持久持久 血糖控制血糖控制 体液潴留体液潴留, , 充血性心衰充血性心衰 体重增加体重增加氯茴苯酸类氯茴苯酸类 1 1 作用时间短作用时间短 体重增加体重增加 需频繁给药需频繁给药胰岛素胰岛素2 2 无剂量限制无剂量限制改善脂质谱改善脂质谱 注射注射 体重增加体重增加 低血糖低血糖 - -葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶抑制抑制剂剂1 1 不影响体重不影响体重 不引起不引起 低血糖低血糖 常见胃肠道副反应常见胃肠道副反应 剂量剂量 3 3 次次/ /天天糊精类似物糊精类似物3 3 体重减轻体重减轻 注射注射, , 常见胃肠道副反应常见胃肠道副反应 使用经验有限使用经验有限DPP-4 DPP-4 抑制剂抑制剂4 4 不影响体重不影响体重使用经验有限使用经验有限GLP-1 GLP-1 拮抗剂拮抗剂4 4 体重减轻体重减轻 注射注射, , 常见胃肠道副反应常见胃肠道副反应 使用经验有限使用经验有限1 1Krentz A and Bailey C. Krentz A and Bailey C. Drugs Drugs 2005;65:385411. 2005;65:385411. 2 2Carver C. Carver C. Diabetes EducDiabetes Educ 2006;32:910917. 2006;32:910917.3 3Krentz A, Krentz A, et al. Drugset al. Drugs 2008;68:21312162. 2008;68:21312162. 4 4Bosi E, Bosi E, et al. Diabetes Res Clin Pract et al. Diabetes Res Clin Pract 2 2008;82:S102S107008;82:S102S107. .